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Moreira JR Editora

Aspectos patognomônicos da doença de Günther
Pathognomonic aspects of Günther's disease


Sandra Mara Caetano Moraes
Universidade Federal de Pelotas (UFPel), RS.
Maitê Peres de Carvalho
Doutoranda e mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal do Rio Grande (FURG), RS. Especialista em Fisioterapia em Geriatria e Gerontologia pelo Colégio Brasileiro de Estudos Sistêmicos, RS.
Renato de Freitas Teixeira
Universidade Federal de Pelotas (UFPel), RS.
William Peres
Doutor em Ciências Biológicas pela Universidad de León / Espanha. Professor adjunto da Universidade Federal de Pelotas (UFPel), RS.
Gilberto de Lima Garcias
Doutor em Genética e Biologia Molecular pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), RS. Professor associado da Universidade Federal de Pelotas (UFPel), RS.
Trabalho realizado na Universidade Federal de Pelotas (UFPel). Centro de Ciências Químicas, Farmacêuticas e de Alimentos. Campus Universitário do Capão do Leão s/n. CEP 96900-010 - Pelotas - RS.

Recebido para publicação em 05/2012.
Aceito em 08/2012.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

RBM Mar 14 V 71 N 3
págs.: 72-75

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642014015300005

Unitermos: porfiria eritropoiética, porfirias, porfiria cutânea tardia, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética, erros inatos do metabolismo.
Unterms: porphyria, erythropoietic, porphyrias, porphyria cutanea tarda, porphyria, variegate, porphyria, hepatoerythropoietic, metabolism, inborn errors.


Sumário
A doença de Günther ou porfiria eritropoiética congênita é uma desordem autossômica recessiva. Causada por um defeito na enzima uroporfirinogênio III sintase, leva a um acúmulo de isômeros não fisiológicos e patogênicos da porfirina. As manifestações clínicas da doença incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema. Apesar da escassa literatura científica atualizada sobre a doença de Günther, realizou-se esta revisão bibliográfica com a finalidade de descrever pontos importantes da etiologia, diagnóstico, prognóstico, tratamento e prevenção dessa patologia. Foram consultadas as bases de dados Pubmed, Lilacs e SciELO determinando as buscas pelas palavras-chaves: porfiria eritropoiética, porfirias, porfiria cutânea tardia, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética e erros inatos do metabolismo. Pacientes com a doença de Günther podem apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias, isso se dá devido ao aumento de porfirinas lipossolúveis que se depositam na pele. Na idade adulta os pacientes podem desenvolver osteólise severa, ressorção de falanges terminais, contraturas e outras deformidades. A deficiência de vitamina D, decorrente da não exposição ao sol, pode contribuir para tais anormalidades na estrutura do osso. Manifestações oculares incluem conjuntivite, blefarite, fotofobia, cataratas, perda de cílios e sobrancelhas e cicatriz na córnea, o que pode levar à cegueira. A doença de Günther apresenta uma variabilidade clínica considerável. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, o prognóstico nem sempre é desfavorável.

Sumary
Günther's disease or congenital erythropoietic porphyria is an inherited recessive autosomal disorder. It is caused by a defect in the enzyme uroporphyrinogen III synthase, which leads to the accumulation of non-physiologic isomers of porphyrin. The clinical manifestations include erythrodontia, hypertrichosis, bone loss, eye damage, hemolytic anemia and extreme photosensitivity. Despite the lack of up-to-date scientific publications regarding Günther's Disease, this literature review aims to describe the key features of the etiology, diagnosis, prognosis, treatment and prevention of this disorder. The Pubmed, Lilacs and SciELO databases were consulted, determining the searches by the following keywords: erythropoietic porphyria, porphyrias, porphyria cutanea tarda, variegate porphyria, hepatoerythropoietic porphyria and inborn errors of metabolism. As a result of the liposoluble porphyrin deposition on the skin, patients with Günther's Disease may present the most severe cutaneous manifestations of all porphyrias; at adult age, they may also develop severe osteolysis, resorption of distal phalanges, muscle contractures and other deformities. Vitamin D deficiency, which occurs from underexposure to sunlight, may contribute to these bone structure anomalies. Ocular manifestations include conjunctivitis, photophobia, cataract, loss of eyelashes, eyebrows and corneal scarring - which may lead to blindness. Günther's Disease is presented with a considerable clinical heterogeneity; even though the available treatments are limited, the prognosis is not always unfavorable.

Resumo

A doença de Günther ou porfiria eritropoiética congênita é uma desordem autossômica recessiva. Causada por um defeito na enzima uroporfirinogênio III sintase, leva a um acúmulo de isômeros não fisiológicos e patogênicos da porfirina. As manifestações clínicas da doença incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema. Apesar da escassa literatura científica atualizada sobre a doença de Günther, realizou-se esta revisão bibliográfica com a finalidade de descrever pontos importantes da etiologia, diagnóstico, prognóstico, tratamento e prevenção dessa patologia. Foram consultadas as bases de dados Pubmed, Lilacs e SciELO determinando as buscas pelas palavras-chaves: porfiria eritropoiética, porfirias, porfiria cutânea tardia, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética e erros inatos do metabolismo. Pacientes com a doença de Günther podem apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias, isso se dá devido ao aumento de porfirinas lipossolúveis que se depositam na pele. Na idade adulta os pacientes podem desenvolver osteólise severa, ressorção de falanges terminais, contraturas e outras deformidades. A deficiência de vitamina D, decorrente da não exposição ao sol, pode contribuir para tais anormalidades na estrutura do osso. Manifestações oculares incluem conjuntivite, blefarite, fotofobia, cataratas, perda de cílios e sobrancelhas e cicatriz na córnea, o que pode levar à cegueira. A doença de Günther apresenta uma variabilidade clínica considerável. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, o prognóstico nem sempre é desfavorável.

Introdução

De maneira geral, porfirias são um grupo de doenças causadas por defeitos em alguma das enzimas que participam da biossíntese do grupo heme. Assim, protoporfirinas ou porfirinas (precursoras do heme) são impedidas de atuarem nas reações seguintes, acumulando-se no estágio em que há o defeito enzimático e causando uma série de sintomas físicos no indivíduo afetado. Sintomas específicos dependem do ponto no qual a biossíntese do heme foi bloqueada e de quais precursores se acumularam(1).

A porfiria eritropoiética congênita (PEC) ou doença de Günther é uma desordem autossômica recessiva. Causada por um defeito na enzima uroporfirinogênio III sintase, leva a um acúmulo, nos tecidos, de isômeros não fisiológicos e patogênicos da porfirina - o uroporfirinogênio I e o coproporfirinogênio I(2). Tais moléculas são responsáveis pelas manifestações clínicas da doença, que incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema(3).

A PEC é a mais rara das porfirias. O número total de casos registrados em todo o mundo não ultrapassa 200, tendo sido cerca de 130 deles registrados entre 1874 e 1997(2). Trata-se de uma patologia pan-étnica que atinge ambos os sexos com proporções semelhantes; estima-se que a incidência seja inferior a 1 afetado em 1.000.000(4).

Histórico

A porfiria eritropoiética congênita foi descrita minuciosamente por Günther, em 1911, sendo ele o primeiro a reconhecê-la como um erro inato do metabolismo; a partir desse momento a doença passou a ser conhecida como doença de Günther. Contudo, anteriormente a esse fato, Schultz descreveu a história de um fiandeiro de 33 anos, o qual havia apresentado fotossensibilidade cutânea desde os três meses de idade, bem como esplenomegalia, anemia e urina cor-de-vinho, sendo esse considerado o primeiro registro escrito da PEC(5).

O termo "porfiria" vem do antigo vocábulo grego "Porphura", que significa "púrpura". Anos depois, no Império Bizantino, o termo "porfirogênito" ou "nascido para o púrpura", literalmente, significava que o herdeiro imperial tinha nascido depois da ascensão do pai ao trono, em uma sala do palácio, decorada com vermelho. No entanto, aqueles com a infelicidade de "nascerem para o púrpura" ou "envolvidos na porfiria" (uma alusão ao acúmulo de pigmentos vermelhos) recebem algo bem longe do tratamento real(6).

Etiologia

A PEC é causada por uma herança autossômica recessiva de genes que levam à deleção da enzima uroporfirinogênio III sintase (URO-sintase), a quarta enzima na via de síntese do grupo heme. A mutação relacionada com a manifestação clínica mais severa da doença ocorre no cromossomo 10 da enzima em questão, no códon 73, e é conhecida como C73R; nessa mutação, o aminoácido arginina substitui a cisteína, danificando as pontes dissulfeto, o que influencia na estrutura secundária da enzima(7,8).

Já foram descritas 18 mutações no gene da URO-sintase, incluindo substituições de bases, inserções, deleções e defeitos de "splicing"; as mutações mais comuns são as chamadas C73R, L4F e T228M, presentes em, respectivamente, cerca de 33%, 8% e 7% dos alelos mutantes já estudados(9).

Existe uma correlação entre o genótipo e o fenótipo na identificação de mutações consideradas severas ou moderadas. A despeito dessas correlações, pacientes com a doença são classificados de acordo com a idade em que a doença se manifesta, grau de anemia hemolítica, esplenomegalia, osteopenia e comprometimento cutâneo(10).

A quantidade de atividade residual expressa em cada alelo fornece uma base para correlacionar o genótipo com a severidade da doença, viabilizando, dessa forma, um prognóstico de como a PEC, que apresenta manifestações clínicas tão heterogêneas, irá manifestar-se (10).

A homozigose para o alelo mais comum, o C73R, foi correlacionada com o fenótipo mais severo, levando à hidropisia não imune em fetos e/ou dependência de transfusão desde o nascimento. Pacientes heterozigóticos para mutações nas quais a enzima ainda expresse alguma atividade residual são acometidos por formas mais brandas da PEC, mesmo que o outro alelo seja o C73Rl; nesse caso o paciente poderá apresentar, por exemplo, apenas comprometimento cutâneo moderado(10,11).

Características

O acúmulo de porfirinas, os baixos níveis de heme e de algumas enzimas importantes desencadeiam uma série de sintomas físicos. A interação entre os fatores ambientais e a deficiência enzimática determina a expressão clínica da doença(12).

Pacientes com PEC podem apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias. Isso se dá devido ao aumento de porfirinas lipossolúveis que se depositam na pele. A fotossensibilidade leva a reações fototóxicas e ao aumento da produção de colagenase, resultando em queimaduras de segundo e terceiro graus, com formação de bolhas e vesículas. Depois disso, o local pode sofrer ulcerações e infecções, as quais, a longo prazo, podem levar a mutilações de extremidades e da face. As unhas e os dedos podem ser perdidos. Hipopigmentação e hiperpigmentação também são evidentes em áreas expostas e, às vezes, a hipertricose pode estar presente. A interação entre o peróxido de hidrogênio (H2O2) e as porfirinas, na presença de metais de transição, pode contribuir para os efeitos tóxicos das porfirinas observados na ausência dos raios ultravioletas ("efeito escuro")(12).

A deposição de metabólitos no esqueleto leva à fragilidade óssea. Na idade adulta os pacientes podem desenvolver osteólise severa, ressorção de falanges terminais, contraturas e outras deformidades. A deficiência de vitamina D, decorrente da não exposição ao sol, pode contribuir para tais anormalidades na estrutura do osso(2).

Manifestações oculares incluem conjuntivite, blefarite, fotofobia, cataratas, perda de cílios e sobrancelhas e cicatriz na córnea, o que pode levar à cegueira(4).

A natureza fotoativa das moléculas de porfirina resulta em uma fluorescência rósea desses pigmentos na urina, dentes e ossos, sob a lâmpada de Wood. Sob a luz natural, os dentes são azulados ou marrom-avermelhados (eritrodontia)(4).

Os altos níveis de porfirinas nos eritrócitos resultam em fragilidade e hemólise osmótica, a qual leva à anemia hemolítica crônica e consequente esplenomegalia. A esplenomegalia, desenvolvida em resposta ao aumento da remoção de eritrócitos danificados da circulação, pode contribuir para a anemia; em alguns casos a esplenectomia pode ser benéfica. A anemia devido à hemólise pode ser severa, principalmente se a medula óssea não for capaz de compensar; assim, muitos pacientes severamente afetados são dependentes de transfusão(13).

Além das manifestações clínicas patognomônicas da doença, há também achados laboratoriais. A atividade da enzima URO-sintase estará consideravelmente diminuída ou ausente. Níveis elevados de protoporfirina podem estar presentes nos eritrócitos e os níveis de uroporfirina I e de coproporfirina I são detectáveis nos eritrócitos, no plasma, na urina e nas fezes. O lactato desidrogenase (LDH) estará elevado, como um indicador de hemólise. A esplenomegalia resultante da anemia hemolítica pode levar ao sequestro de plaquetas e consequente trombocitopenia(14).

Adultos, nos quais a PEC manifesta-se tardiamente, apresentam sintomas clínicos mais leves e, muitas vezes, exibem apenas manifestações cutâneas da doença. O aparecimento da PEC em adultos tem sido associado com desordens mielodisplásicas(15).

Diagnóstico

Urina cor-de-vinho ou coloração avermelhada na fralda, pouco depois do nascimento, podem ser as primeiras pistas para o diagnóstico. Além disso, suspeita-se de PEC quando os níveis de porfirinas (uroporfirina I e coproporfirina I, esta última, sempre em menor quantidade que a primeira) estão consideravelmente aumentados nos eritrócitos, na urina e nas fezes, e quando há presença de fotossensibilidade severa na infância. Protoporfirinas também podem estar aumentadas, embora elas não sejam predominantes, como acontece em outros tipos de porfirias. Para confirmar o diagnóstico, é indicada uma análise laboratorial, a fim de verificar a deficiência da URO-sintase e determinar a natureza da mutação(16).

Quando há suspeita da doença devido ao histórico familiar, a PEC pode ser diagnosticada ainda na vida intrauterina, quantificando-se o total de porfirinas no líquido amniótico ou no plasma do cordão umbilical, ou medindo a atividade da enzima URO-sintase. O diagnóstico da PEC no útero pode evitar os danosos efeitos fotossensibilizantes da terapia fotodinâmica para a hiperbilirrubinemia neonatal, bem como hidropisia não imune e anemia hemolítica na vida intrauterina(17).

Suspeita-se que formas muito graves sejam decorrentes da mutação de uma substância que regule a síntese do heme, como, por exemplo, o GATA-1. Nesses casos, a identificação da mutação confirma o diagnóstico(5).

Diagnóstico diferencial

Outras porfirias apresentam, também, sintomas cutâneos, como é o caso das porfirias hepatoeritropoiética, cutânea tarda, variegata, protoporfiria eritropoiética e coproporfiria hereditária. Esses sintomas podem confundir o diagnóstico, contudo, análises laboratoriais apontam achados que facilitam a diferenciação(18).

A protoporfiria eritropoiética se diferencia pela predominância de protoporfirinas livres nos eritrócitos e níveis normais de porfirina na urina. A porfiria hepatoeritropoiética apresenta sintomas clínicos bem similares aos da PEC, mas, nesse tipo de porfiria, há a predominância de protoporfirinas e não de porfirinas, nos eritrócitos. Além disso, em análises laboratoriais se encontrará altos níveis de isocoproporfirina nas fezes e na urina. E, por último, as formas homozigóticas de outras porfirias, tais como a porfiria variegata e a coproporfiria hereditária, também apresentam sintomas clínicos parecidos com os da doença em questão. A porfiria variegata pode ser diferenciada pela presença de protoporfirina aumentada no plasma e nas fezes; ao passo que na coproporfiria hereditária, verificam-se taxas aumentadas de coproporfirina no plasma, na urina e nas fezes(18).

Prognóstico

A PEC é uma doença que apresenta uma variabilidade clínica considerável. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, o prognóstico não é sempre ruim. A maioria dos pacientes com a doença sobrevive até a idade adulta, com expectativa de vida em torno de 40 a 60 anos. Em muitos casos, é possível haver períodos de vida normal intercalados com períodos de crise. Contudo, a expectativa de vida pode estar reduzida em alguns pacientes mais graves devido a complicações hematológicas e um risco aumentado de infecção; os principais responsáveis por tal redução são a fotossensibilidade cutânea e a anemia severa(4).

Tratamento

Os pontos principais no tratamento da PEC são: evitar a exposição ao sol e prevenir trauma e infecções de pele. O uso contínuo de protetor solar e o consumo de beta-caroteno oferecem proteção contra os danos induzidos pelo sol(19).

Além disso, transfusões sanguíneas frequentes são, às vezes, essenciais, pois podem suprimir a eritropoiese, diminuindo a superprodução de porfirina, com consequente redução da fotossensibilidade e da hemólise. A esplenectomia, realizada em alguns pacientes com hiperesplenismo e destruição excessiva de células circulantes, pode reduzir a necessidade de transfusões e diminuir a anemia e a trombocitopenia(20). A hidroxiureia também pode ser utilizada a fim de reduzir a síntese de porfirinas pela medula(21).

Os tratamentos mencionados, contudo, apresentam efeitos temporários, já que eles dão suporte e não tratam a causa primária da doença. O transplante de medula óssea é a única terapia que oferece cura para a PEC e é efetivo, porque as células transplantadas produzem níveis normais da enzima revertendo as manifestações da doença(2).

Prevenção

A PEC é atribuída a genes herdados e é sabido que a herança genética não pode ser prevenida. Contudo, pode-se precaver ou limitar os sintomas evitando o contato com fatores que desencadeiem o seu desenvolvimento. Diagnósticos pré-natais da doença, como exposto acima, podem ser realizados com sucesso. No entanto, quaisquer testes pré-natais não vão indicar se a criança vai desenvolver os sintomas da porfiria, os mesmos irão apenas apontar o potencial, se houver(15).

Conclusão

A doença de Günther ou porfiria eritropoiética congênita é uma desordem autossômica recessiva rara que pode apresentar as piores manifestações cutâneas de todas as porfirias. Trata-se de uma doença que apresenta uma variabilidade clínica considerável com manifestações que incluem eritrodontia, hipertricose, fragilidade óssea, complicações oculares, anemia hemolítica e fotossensibilidade extrema. Embora os tratamentos disponíveis sejam limitados, pois não tratam a causa primária da doença, o prognóstico nem sempre é desfavorável e a prevenção deve ser priorizada. Novos estudos que visem maiores esclarecimentos acerca dessa patologia se fazem necessários, a fim de que se possa obter conhecimento científico atualizado e intervir mais efetivamente na doença de Günther.



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