Doença reumatoide
Laura Beatriz Vieira Fernandes
Médica residente (R1) do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo (HSPE-FMO).


Numeração de páginas na revista impressa: 3 à 7

A fisiopatologia da artrite reumatoide (AR) envolve múltiplas vias inflamatórias, cada uma delas podendo levar a dano e consequente destruição com disfunção articular, sendo que quanto mais tempo a atividade da doença persiste, pior a resposta terapêutica do paciente(1).

Evidências de que as drogas antirreumáticas modificadoras de doença (DMARDs) e agentes anticitocinas podem controlar as sinovites e mesmo diminuir ou cessar a progressão radiológica sustentam um início precoce e agressivo do tratamento desta doença(2).

As recomendações, de 2008, para o uso das DMARDs do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) definem a artrite reumatoide precoce como manifestações presentes por menos de seis meses.
Pacientes com AR severa apresentam tipicamente mais de 20 articulações inflamadas, elevação do ESR e/ou PCR sérico, além de um ou mais dos seguintes:

· Anemia de doença crônica ou hipoalbuminemia
· FR positivo (frequentemente em altos títulos) e/ou anti-ccp
· Radiografias de articulações demonstrando um aparecimento rápido de erosões ósseas ou perda de cartilagem
· Doença extra-articular.

Fatores associados com pior prognóstico na AR são semelhantes aos que identificam doença severa, incluindo adicionalmente tabagismo (o mais importante fator ambiental relacionado a causa e progressão da AR) e fatores socioeconômicos (baixa escolaridade e baixa renda)(3).

Os protocolos de tratamento que atingem e mantêm controle rigoroso da atividade da doença estão associados e uma melhora radiográfica e do prognóstico funcional comparado ao controle menos rigoroso.

As terapias não farmacológicas e preventivas são recomendadas a todos os pacientes com AR.

Um programa de gestão global de AR inclui a educação do paciente, intervenções psicossociais, uso adequado de repouso, exercícios, fisioterapia e terapia ocupacional, nutricional e aconselhamento dietético. O programa de gerenciamento também inclui as intervenções para reduzir os riscos de doenças cardiovasculares e osteoporose, e imunizações para diminuir o risco de complicações infecciosas de terapias imunossupressoras.

A terapia farmacológica inicial para a AR severa e precoce inclui o uso de anti-inflamatórios não esteroidais isoladamente ou combinados às DMARDs.
Alguns pacientes podem ser candidatos ao uso de terapia com anti-TNF-alfa, corticoterapia sistêmica e infiltração intra-articular objetivando manutenção da função da mesma.

Os anti-inflamatórios não hormonais, como terapia isolada devem ser utilizados por apenas um curto período em pacientes sintomáticos, pois, apesar de serem drogas úteis para controle da dor, não exercem efeito maior sobre a inflamação e suas vias ativas. São recomendados para todos os pacientes, exceto os que apresentem contra-indicações, como história de sangramento gastroduodenal durante uso prévio desses agentes, doença renal ou insuficiência cardíaca.

Em geral, devem ser administrados por período menor que um mês, em dose plena. Alternativas como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib, piroxican e mesmo os salicilatos não acetilados, lembrando-se de orientar os pacientes sobre o risco do uso crônico de anti-inflamatórios não hormonais.

Para os pacientes com história de úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal ou intolerância gástrica aos AINEs é recomendado o uso dos inibidores seletivos da COX-2.

DMARDs

São utilizados tanto para a supressão da sinovites e outros sinais e sintomas da doença em atividade quanto para a prevenção de erosões articulares e estreitamento dos espaços articulares. A terapia com DMARDs é consistente, segundo as recomendações para o uso de drogas na AR do Colégio Americano de Reumatologia (ACR) de 2008(4).

Metotrexato (MTX) é a DMARD de primeira escolha e recomendado pelos guidelines do ACR para pacientes com doença severa, excetuando hepatopatas e mulheres gestantes ou que planejam engravidar(5,6).

O MTX deve ser administrado via oral, semanal. A dose inicial de 7,5 mg/semana é considerada eficaz para AR pelos ensaios clínicos. As doses devem ser aumentadas, dependendo da tolerância do paciente, até o controle dos sinais e sintomas da artrite. A dose ótima permanece incerta. Uma dose menor que 7,5 mg/semana deve ser utilizada em pacientes com função renal reduzida (TGF < 60 mL/min).

Em geral a dose é aumentada a cada quatro semanas de 2,5 mg/semana, conforme atividade da doença e tolerância individual. Em casos graves, alguns reumatologistas aumentam a dose de 5 mg/semana semanalmente após a dose inicial, por quatro semanas. A dose máxima de MTX é de 25 mg/semana.
Deve-se manter controle rigoroso e monitorização da função da medula óssea, fígado e pulmão, devido a toxicidade da droga.

No caso de falha terapêutica (MTX em dose máxima sem efetividade após 6 a 8 semanas) ou intolerância gastrointestinal pode ser utilizado MTX subcutâneo ou mesmo realizada a troca por outras DMARDs, ou a adição de um agente anti-TNF.

Outras considerações do uso do MTX:

· Deve ser evitado o uso de bebidas alcoólicas devido ao risco de hepatotoxicidade
· Eficácia e efeitos colaterais devem ser monitorizados a cada quatro semanas inicialmente e após em intervalos de oito semanas. A eficácia deve ser monitorada pela contagem de articulações acometidas e melhora funcional, além de radiografias das articulações em intervalos de 1 ou 2 anos
· A toxicidade ao MTX deve ser investigada pelo hemograma, aminotransferases, albumina e observação de queixas pulmonares, gastrointestinais e do SNC
· Os efeitos adversos gastrointestinais e hematológicos podem ser reduzidos com o uso diário de ácido fólico (1 mg/dia) ou ácido folínico (2,5 a 5 mg de leucovorin racêmico ou 1 a 2 mg de L-leucovorin), de 8 a 12 horas após a administração do MTX.
Apesar de baixas doses de MTX não serem nefrotóxicas, é prudente manter a monitorização da função renal, considerando-se que sua excreção é exclusivamente renal.

O uso de MTX em combinação com os anti-TNF é mais benéfico que o uso isolado das anti-citocinas. Em um estudo duplo-cego, com dois anos de duração, a terapia inicial em pacientes com AR soropositivos com MTX associado a 110 ou 20 g diários de doxiciclina se mostrou superior ao uso isolado de MTX(7).

Alternativas às DMARDs
Em casos de contraindicação ao uso de MTX, pode ser utilizada azatioprina, ciclosporina, sais de ouro intramuscular, leflunomida, hidroxicloroquina ou sulfassalazina. Anticitocinas ou antilinfócito B também são opções a se considerar. Os resultados de uma meta-análise e outros estudos examinando a eficácia e toxicidade de outras DMARDs comparado ao MTX em pacientes com AR permitem as conclusões a seguir(8):

· Metotrexato e hidroxicloroquina têm a melhor eficácia em relação à toxicidade
· Ouro intramuscular, penicilamina e sulfassalazina podem ser igualmente eficazes em curto prazo (6 a 12 meses). No entanto, o uso a longo prazo destas drogas é frequentemente problemático, devido à falta de eficácia e aumento da incidência de efeitos adversos(9)
· O metotrexato é mais efetivo que um azatioprina e com menos toxicidade cumulativa
· Metotrexato pode ser utilizado de forma contínua a longo prazo, mais de 50% dos doentes que permaneceram com a droga por pelo menos cinco anos
· Leflunomida e metotrexato têm eficácia similar para períodos de 6 a 12 meses
· Parecem haver crescentes provas de que a combinação do uso de metotrexato e anti-TNF pode ter potencialização sinérgica de eficácia.

Glicocorticoides

Os glicocorticoides (prednisona, prednisolona) são potentes inibidores da transcrição da interleucina-1 (IL-1) e TNF, foram disponibilizados por muitos anos e têm utilidade evidente em doenças reumáticas. Outras atividades que possam ser terapeuticamente importantes incluem a inibição da expressão da molécula de adesão, o metabolismo do ácido araquidônico e produção de metaloproteinases.

Deve ser adicionada a prednisona (5 a 20 mg/dia) associada à AINE e DMARD se o paciente estiver apresentando febre, toxemia, ou rápido declínio de função, com redução da dose assim que possível, conforme a melhora do paciente (normalmente de 8 a 12 semanas), considerando risco de osteoporose, entre outros.

Em um ensaio clínico randomizado da terapia de curto prazo, injeções intra-articulares de várias articulações foram mais eficazes do que as injeções intramusculares por melhor atingir critérios do Colégio Americano de Reumatologia e foram associadas com menos efeitos colaterais(10). Medidas profiláticas, incluindo a suplementação de cálcio e vitamina D e calcitonina ou bifosfonatos, para prevenir osteoporose induzida por glicocorticoides devem ser consideradas para estes pacientes, especialmente para aqueles com fatores de risco preexistentes para osteopenia. Uma dose de risco aumentado de pneumonia relacionada tem sido demonstrada em pacientes com AR tratados com prednisona, mas não os agentes anti-TNF ou metotrexato(11).

Uma dose alta de prednisona associada ao MTX, com posterior redução pode fornecer uma boa resposta aos pacientes com AR precoce ativa.

Terapias anticitocinas e depleção dos linfócitos B
Etanercepte, infliximabe, adalimumabe, antagonista do receptor de interleucina humana-1 (anakinra), e um anticorpo anticélulas B monoclonais (rituximabe) têm sido usados para tratar pacientes com artrite reumatoide ativa.

Um dos avanços mais interessantes no tratamento da AR foi a demonstração da eficácia clínica de um anticorpo monoclonal anti-TNF (infliximabe), resultando em melhoria rápida e impressionante na dor, inchaço e sensação de bem-estar(12-15).

O mecanismo de ação desses anticorpos é provavelmente multifatorial, incluindo ativação de células endoteliais, indução de metaloproteinases e moléculas de adesão, crescimento de novos vasos sanguíneos, regulação de outras citocinas inflamatórias, condrócitos e ativação de osteoclastos. Níveis de Il-1 e IL6 também diminuem após o tratamento.

Dentro das articulações afetadas houve diminuição da expressão de IL-8 e proteína quimiotática de monócitos-1 na membrana sinovial, bem como redução do trânsito de neutrófilos (possivelmente devido a menores níveis de moléculas de adesão)(16,17).

Os antifatores de necrose tumoral (TNF) alfa (etanercept, infliximabe, adalimumabe) estão associados com um risco aumentado de uma variedade de infecções, incluindo tuberculose (TB)(18). Assim, antes de iniciar o tratamento com qualquer um destes agentes, o rastreio de tuberculose latente é recomendado.

Pacientes com ppd positivo com ou sem evidência de infecção ativa não devem ser tratados com terapia anti-TNF, que deve ser suspensa até que o paciente receba a terapia para tuberculose por pelo menos um mês.

Etanercepte 
Etanercepte é efetivo no controle dos sintomas e mais eficaz que o MTX isolado no retardo da progressão radiolográfica na AR severa.

Utilizando o critério de resposta ACR-20, o Etanercepte (25 mg - duas vezes por semana) e o MTX apresentaram eficácia similar em 52 semanas, porém o primeiro exibiu mais rápida e estatisticamente melhor resposta nos primeiros seis meses, sem diferença na incidência de infecções graves. Por esse motivo, o Food and Drug Administration of the United States autoriza o uso do etanercepte na AR moderada a severa prioritariamente a terapia com DMARD. No entanto, os custos elevados e a falta de informações com relação ao uso do fármaco a longo prazo, acabam por sugerir indicação deste apenas na falha ou contraindicação do MTX.

A dose de 50 mg SC, uma vez por semana, também é equivalente em eficácia, segurança e farmacocinética(19), porém doses maiores que 50 mg uma vez por semana não se relacionam com melhor eficácia(20). Entre as contraindicações do etanercepte estão gestação, amamentação e infecções ativas.

O etanercepte pode ser combinado com o uso de DMARDs, como metotrexato e leflunomida, mas deve ser evitada a combinação com outros agentes anticitocinas, particularmente o anakinra, devido ao aumento do risco de infecções graves(21).

Infliximabe 
Anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF. É geralmente utilizado em concomitância com MTX. É reservado para pacientes com doença moderada ou severa que apresentarem inadequada resposta ao metotrexato.

Adalimumabe 
Anticorpo monoclonal anti-TNF totalmente humano. Sua administração é realizada subcutânea, duas vezes por semana e pode ser utilizado isolado ou associado ao MTX. A dose usual é de 40 mg/15 em 15 dias.

Anakinra 
Antagonista de receptor de IL-1. Pode ser dado isolado ou associado ao MTX e não deve ser administrado mutuamente com outros anti-TNF, dado o risco elevado de infecções graves. A dose usual é de 100 mg diários, com administração subcutânea.

O anakinra não deve ser ministrado em pacientes que falharam na terapia anti-TNF, pois sua resposta é igualmente frustra quando dado em sequência destes.

Rituximabe 
Anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20, que causa uma depleção seletiva e transitória das células pré-B (jovens, maduras e células de memória) deixando as células tronco e plasmáticas sem serem afetadas.
Utilizado em pacientes com AR severa, refratária ao tratamento com DMARDs e anti-citocinas.

Abatacepte 
Molécula recombinante composta pela fusão da proteina CTLA-4 com um fragmento de IgG1 humana. Bloqueia a coestimulação de linfócitos e sua ativação a partir os antígenos presentes nas células.

É limitada aos pacientes com AR moderada para severa, que apresentam baixa resposta ao MTX ou anti-TNFs.

Tocilizumabe
Anticorpo monoclonal humanizado que inibe o receptor de interleucina-6 (IL-6) humano, a citocina mais abundante na sinóvia reumatoide e um importante mediador de inflamação crônica e autoimunidade.

De surgimento recente no Brasil, tem se mostrado alternativa terapêutica bastante promissora, com efeito rápido, amplo e potente, especialmente para os pacientes que apresentaram resposta inadequada ou intolerância prévia a uma ou mais drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs) ou aos antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF).

Indicado para artrite reumatoide ativa moderada a grave em combinação com o metotrexato ou em terapia isolada.

Combinações entre DMARDs

Além de abranger diferentes vias inflamatórias, permite o uso de doses menores e, consequentemente, menos toxicidade de cada medicamento.

Uma variedade de combinações foram avaliadas em AR inicial e estabelecida. Ensaios de combinações de DMARDs na AR inicial renderam alguns resultados promissores, porém se faz necessária maior investigação na área, reservando a associação de DMARDs, hoje, apenas para pacientes com doença severa e resistentes a monoterapia.

A combinação de DMARDs com terapias anticitocinas, particularmente o metotrexate e anti-TNF, pode ser apropriada para pacientes com artrite inicial e severa. Ensaios clínicos de combinações do MTX com infliximabe, etanercept ou adalimumabe têm, geralmente, demonstrado grande eficácia, comparado aos tratamentos isolados.

Outras terapias incluem o uso de analgésicos simples (acetaminofen), glicocorticoides orais e injeções intra-articulares de glicocorticoides.

É recomendada reavaliação do doente a cada três a cinco semanas, objetivando a observação da atividade da doença e monitorização de efeitos colaterais.



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