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Moreira JR Editora

Mecanismos do envelhecimento cutâneo e o papel dos cosmecêuticos
Mechanisms of skin aging and the role of cosmeceuticals


Edileia Bagatin
Professora adjunta do Departamento de Dermatologia da UNIFESP.
Endereço para correspondência:
Rua Leandro Dupret, 204, 11º andar - Telefax: (11) 5572-7670
E-mail: edileia_bagatin@yahoo.com.br
Sem conflito de interesses.

Indexado na LILACS sob nº: S0034-72642009002500002

Unitermos: pele, envelhecimento da pele, cosmecêuticos
Unterms: skin, skin aging, cosmeceuticals.


Sumário
A maioria dos mecanismos moleculares e celulares envolvidos no envelhecimento cutâneo intrínseco ou cronológico e extrínseco ou fotoenvelhecimento constitui objeto de muitos estudos de excelente qualidade e, portanto, são bem conhecidos. Contudo, existem aspectos ainda não completamente elucidados e até controversos. Por outro lado, a busca de tratamentos para prevenção, controle e reversão do envelhecimento, particularmente o fotoenvelhecimento, tem despertado muito interesse, nem sempre acompanhado do rigor científico necessário. Muitos ativos ditos antienvelhecimento são incorporados aos chamados cosmecêuticos que constituem uma classe de produtos tópicos intermediários entre os cosméticos e os medicamentos ou drogas. Como esses produtos são registrados como cosméticos, não há uma exigência rigorosa em relação aos estudos clínicos de eficácia e segurança, ou seja, são poucos os estudos controlados e randomizados. Em geral, eles não causam eventos adversos sérios, já que são utilizadas concentrações baixas dos ativos, muito aquém das que demonstram eficácia nos estudos pré-clínicos. Muitos, inclusive, não têm ação que comprovadamente possa interferir em qualquer dos mecanismos conhecidos do envelhecimento cutâneo. Não há como excluir a possibilidade de que tenham alguma utilidade, nem tampouco afirmar que possam produzir os resultados prometidos pela indústria cosmecêutica. Depende do bom senso dos dermatologistas decidir quando e qual produto indicar, assumindo com honestidade o real benefício esperado.

Este artigo apresenta uma revisão dos mecanismos conhecidos do envelhecimento cutâneo e das principais substâncias ativas dos cosmecêuticos colocados no mercado nos últimos anos.

Sumary
The majority of cellular and molecular mechanisms of chronological and extrinsic skin aging have been the subject of excellent quality studies and therefore are well known. However, some aspects remain not well elucidated and controversial. On the other hand, the search for treatments for prevention, control and reversion of photoaging has been of great interest. Some available studies have been conducted without the appropriate scientific design. Many anti-aging active substances are incorporated to cosmeceutical products which are considered between cosmetics and drugs. As they are OTC products, their registration is easier than drugs with no need to be submitted to randomized controlled clinical trials. In general they do not cause serious adverse events since their concentrations are much lower than the demonstrated effective in pre-clinical studies. Also many of them do not have a proven action that can interfere with any of the known skin aging mechanisms. They may bring some advantage but it is impossible to be sure that they will do exactly what the “Cosmeceutical” Industry promises. It depends on the dermatologist sense to decide when and which of these products will honestly promote benefit to the patient.

This article is a revision of known skin aging mechanisms and active substances of the cosmeceuticals introduced on market in the last years.

Numeração de páginas na revista impressa: 5 à 11

Resumo


A maioria dos mecanismos moleculares e celulares envolvidos no envelhecimento cutâneo intrínseco ou cronológico e extrínseco ou fotoenvelhecimento constitui objeto de muitos estudos de excelente qualidade e, portanto, são bem conhecidos. Contudo, existem aspectos ainda não completamente elucidados e até controversos. Por outro lado, a busca de tratamentos para prevenção, controle e reversão do envelhecimento, particularmente o fotoenvelhecimento, tem despertado muito interesse, nem sempre acompanhado do rigor científico necessário. Muitos ativos ditos antienvelhecimento são incorporados aos chamados cosmecêuticos que constituem uma classe de produtos tópicos intermediários entre os cosméticos e os medicamentos ou drogas. Como esses produtos são registrados como cosméticos, não há uma exigência rigorosa em relação aos estudos clínicos de eficácia e segurança, ou seja, são poucos os estudos controlados e randomizados. Em geral, eles não causam eventos adversos sérios, já que são utilizadas concentrações baixas dos ativos, muito aquém das que demonstram eficácia nos estudos pré-clínicos. Muitos, inclusive, não têm ação que comprovadamente possa interferir em qualquer dos mecanismos conhecidos do envelhecimento cutâneo. Não há como excluir a possibilidade de que tenham alguma utilidade, nem tampouco afirmar que possam produzir os resultados prometidos pela indústria cosmecêutica. Depende do bom senso dos dermatologistas decidir quando e qual produto indicar, assumindo com honestidade o real benefício esperado.

Este artigo apresenta uma revisão dos mecanismos conhecidos do envelhecimento cutâneo e das principais substâncias ativas dos cosmecêuticos colocados no mercado nos últimos anos.

Introdução

O envelhecimento é um processo biológico complexo, contínuo que se caracteriza por alterações celulares e moleculares, com diminuição progressiva da capacidade de homeostase do organismo, levando à senescência e morte celular programada (apoptose). É variável de um indivíduo para outro, de órgão para órgão. O envelhecimento é considerado como um mecanismo de prevenção contra o câncer, uma vez que o DNA genômico é continuamente danificado por fatores nocivos ambientais e pelo metabolismo oxidativo interno e a capacidade de reparação desses danos vai se deteriorando com o tempo. Se não reparado adequadamente, o dano acumulativo ao DNA interfere na divisão e funções celulares, levando a falhas homeostáticas, assim como desencadeia mutações nas células em divisão e, eventualmente, o aparecimento de lesões pré-neoplásicas e neoplásicas.

Nos últimos 40 anos ocorreram muitos progressos na compreensão dos mecanismos do envelhecimento. Existem evidências de que são influenciados pelo dano causado ao DNA por agressões internas e externas. A perda da capacidade proliferativa das células e a sua morte, dois processos que caracterizam o envelhecimento, parecem representar uma estratégia revolucionária na prevenção do desenvolvimento do câncer.

Os cofatores ambientais mais importantes para o envelhecimento precoce da pele são o sol e o fumo.

Divide-se o envelhecimento cutâneo em: intrínseco ou cronológico e extrínseco ou fotoenvelhecimento, este é relacionado diretamente à exposição solar crônica e descontrolada. Porém, atualmente se sabe que os mecanismos celulares e moleculares são os mesmos, ou seja, o fotoenvelhecimento nada mais é que a superposição dos efeitos biológicos da radiação ultravioleta A e B (UVA, UVB) sobre o envelhecimento intrínseco1.

Mecanismos do envelhecimento cutâneo

1. Encurtamento e ruptura dos telômeros2-5: são pares de bases repetidas de DNA nas porções finais dos cromossomos que não se replicam nas mitoses, ou seja, sofrem encurtamento progressivo que culmina com a sua ruptura. Isto ocorre de forma natural durante o período de vida programado para cada tipo celular e é acelerado pela radiação UV ou por outros danos ao DNA. A enzima telomerase6, que é uma polimerase do DNA, permite a replicação dos telômeros, está presente em alguns tipos celulares, como as células germinativas e malignas (daí a sua grande capacidade proliferativa) não se expressa, por exemplo, nos fibroblastos que, portanto, têm um período de vida limitado.

2. Metabolismo celular normal, em nível das mitocôndrias, gera continuamente as espécies reativas de oxigênio (conhecidas como ROS, na língua inglesa), também chamadas radicais livres. O organismo tem mecanismos enzimáticos e não enzimáticos de defesa, ou seja, que conseguem neutralizar as ROS1.

3. Radiação solar1: as radiações UVB e UVA2 penetram apenas na epiderme e derme superior, enquanto a UVA1 atinge a derme profunda. A ação da exposição solar crônica sobre o metabolismo das células da pele, queratinócitos e fibroblastos, gera uma sobrecarga de ROS, que acabam esgotando os mecanismos celulares de defesa, quando então a célula inicia o processo de senescência. Nesta situação, o estresse oxidativo causa mutações genéticas no DNA, defeitos e alterações funcionais das proteínas e peroxidação dos lipídios das membranas celulares, influindo na sua permeabilidade, com alterações no transporte e nas sinalizações transmembrânicas. O DNA e as proteínas celulares são cromóforos, ou seja, absorvem a radiação UV A e B sofrendo ação direta que se soma aos efeitos sobre as membranas celulares. Os fotoprodutos do DNA são os dímeros de pirimidina e timina que estão presentes, na pele clara, em toda epiderme e derme superior, enquanto que na pele escura se limitam à epiderme superior.

4. Efeitos epidérmicos e dérmicos:

a) Gene p53 e sunburn cells7: este gene é supressor de tumores e codifica a proteína p53 porém, quando sofre mutação torna-se indutor de tumores. Este fato pode ser evidenciado pela expressão da proteína p53 nos queratinócitos, constituindo as chamadas sunburn cells, na língua inglesa. Estas são células em processo de apoptose que deverão ser eliminadas para evitar a carcinogênese. Quando ocorrem mutações neste gene, as células se tornam neoplásicas

b) Degradação e diminuição da síntese de colágeno da matriz extracelular (Figura 1): a radiação UV ativa receptores para fator de crescimento na superfície dos queratinócitos e fibroblastos e desencadeia a produção de citocinas. A ativação desses receptores estimula vias de sinalização que induzem a transcrição dos fatores nucleares kappa B e AP-1 (este é formado pelas proteínas c-Jun + c-Fos). A ativação do fator nuclear kappa B (NF kappa B) também induz a apoptose dos queratinócitos, enquanto a ativação do AP-1 estimula os genes de transcrição das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) que são secretadas pelos queratinócitos e fibroblastos. Nos fibroblastos, o AP-1 também inibe a expressão do RNAm para o pró-colágeno tipo I. As MMPs provocam a quebra do colágeno e outras proteínas da matriz extracelular. O reparo imperfeito do dano dérmico prejudica a integridade funcional e estrutural da matriz extracelular. A exposição repetida ao sol causa dano dérmico acumulativo que resulta nas rugas características da pele fotoenvelhecida. Sabe-se que a c-Fos se expressa tanto nas células dos jovens quanto dos idosos, enquanto a c-Jun, que mais condiciona a atividade do AP-1, expressa-se muito mais nas células dos idosos.

5. Erros ou mutações no DNA não relacionadas à radiação UV, como nas genodermatoses também aceleram o processo de senescência celular.

6. Glicação8-11: é uma reação não enzimática entre proteínas e glicose ou ribose que gera os produtos AGE (advanced glycation end product, na língua inglesa). Os AGE são demonstrados na pele por métodos de fluorescência. Sabe-se que eles se acumulam com o envelhecimento e no diabetes, sendo considerados marcadores das complicações crônicas da doença. Atuam, ainda, como fotossensibilizantes e contribuem para acelerar o fotoenvelhecimento por precipitar a apoptose dos fibroblastos. Isso é o que tem sido denominado glicação do colágeno que colabora para a sua degeneração e a consequente alteração mecânica dérmica.

7. Fumo12,13: a nicotina provoca vasoconstrição, com a consequente hipóxia tissular colabora na produção dos radicais livres aumenta a agregação plaquetária e, portanto, a viscosidade sanguínea aumenta a atividade da elastase e a hidroxilação do estradiol, gerando uma situação de hipoestrogenismo.


Figura 1 - Modelo ilustrando o dano causado pela radiação UV ao tecido conjuntivo dérmico. KC = queratinócitos FB = fibroblastos. Extraído de: Fisher, 20021

Clínica do envelhecimento cutâneo

1. Envelhecimento intrínseco: é o natural, inevitável, comum a todas as pessoas, relacionado a fatores genéticos, cumulativo, caracterizado por atrofia da pele e rugas finas por afetar principalmente as fibras elásticas dérmicas, levando à elastose da derme reticular.

2. Fotoenvelhecimento ou envelhecimento extrínseco: depende da relação entre o fototipo e a exposição à radiação solar, com elastose na derme reticular superficial é também cumulativo, mas pode ser evitado caracteriza-se por rugas profundas, pele espessada, amarelada, seca, melanoses, telangiectasias, poiquilodermia, queratoses actínicas e maior ocorrência de câncer de pele corresponde a 85% das rugas presentes na pele envelhecida.

3. Aspectos clínicos relacionados ao fumo: pele seca, atrófica, rugas profundas, o escore de envelhecimento cutâneo é maior nos brancos e tabagistas.

Como prevenir e tratar o envelhecimento cutâneo14,15

1. Impedir a penetração das radiações UV A e B, através de:

· Manutenção da barreira cutânea com higiene e hidratação adequadas
· Fotoproteção, pelo uso diário e contínuo dos filtros solares de amplo espectro (UVA e B), associada a medidas complementares, como uso de chapéu, roupas e uma real mudança de comportamento em relação à exposição ao sol. É sabido que o modo mais eficaz de combater o fotoenvelhecimento é a prevenção contra o dano causado pela radiação UV A e B.
2. Neutralizar radicais livres, com o uso de antioxidantes tópicos e sistêmicos.
3. Aumentar a síntese do colágeno e elastina dérmicos: pelo tratamento clínico tópico (drogas, cosmecêuticos e cosméticos) e, se possível, sistêmico, seguidos pela utilização dos procedimentos cosmiátricos.
4. Reduzir a glicação do colágeno: pelo uso de produtos tópicos, de eficácia ainda insuficientemente comprovada, uma vez que não existem estudos clínicos controlados.

Papel dos cosmecêuticos

Cosmecêutico é um termo ainda não reconhecido pelas agências regulatórias de drogas constituindo uma classe de produtos tópicos situados, segundo seu mecanismo de ação, entre os cosméticos e os produtos farmacêuticos (medicamentos). A indústria cosmética os define como produtos cosméticos que proporcionam benefícios “semelhantes” aos dos medicamentos. Os dermatologistas devem conhecê-los, pois podem ser úteis como coadjuvantes ao tratamento clínico medicamentoso, no preparo da pele para procedimentos e na manutenção de resultados.

A crítica ao grande número de produtos cosmecêuticos colocados constantemente no mercado, indo de encontro à ansiosa busca por “novidades”, é o marketing agressivo antes de estudos clínicos controlados. É necessário ter em mente que “nem sempre o novo é o melhor” e que há necessidade, diante das novidades de procurar referências e analisar com crítica e cuidado os resultados publicados. Algumas questões precisam ser levantadas, tais como: existem apenas estudos in vitro ou estes foram seguidos por estudo clínico e, se há estudo clínico, é preciso considerar a sua qualidade e metodologia – se é aberto ou cego, controlado, comparativo, randomizado.
Enfim, para a maioria dos cosmecêuticos existe uma interrogação que não é tão recente e permanece não resolvida: até onde eles atuam16?

Alguns exemplos de cosmecêuticos de eficácia total ou parcialmente comprovada:

1. Vitamina A ou retinol: dentre os retinoides, a tretinoína ou all-trans ácido retinoico, nas concentrações de 0,025%, 0,05% e 0,1%, ainda é o padrão-ouro no tratamento do fotoenvelhecimento. Esses efeitos foram comprovados por vários autores17-23. Mas, pela ocorrência frequente de irritação, não é permitida a sua utilização em produtos cosmecêuticos. Do mesmo modo a isotretinoína tópica, que é eficaz, porém inferior à tretinoína, também não pode ser usada em cosmecêuticos. Já o retinol, desde que em concentrações de 0,3% até 4%24, e o retinaldeído, nas concentrações de 0,05% a 1%25,26, são permitidos nos cosmecêuticos e demonstram eficácia que, contudo, é inferior à da tretinoína27. Os produtos existentes no mercado com retinol têm, em geral, concentrações muito inferiores às necessárias, ao redor de 0,075%. Os retinoides atuam por ligação a receptores nucleares específicos e, comprovadamente, influenciam vários processos celulares, tais como: reparo do DNA, expressão de genes, estímulo ao crescimento e diferenciação de queratinócitos, melanócitos e fibroblastos, assim como produção da matriz extracelular pelos fibroblastos28-30.

2. Vitamina C: é útil desde que usada na forma de ácido ascórbico levogiro e nas concentrações de 5% a 15%, sendo ideal no mínimo 10%. Dois estudos em voluntários com a vitamina C tópica a 5%, comparada com placebo, por seis meses, demonstraram melhora clínica, histológica e ultraestrutural significativas e, na derme, aumento da expressão do RNAm para colágenos I e III, das enzimas relacionadas à síntese de colágeno e dos inibidores teciduais da metaloproteinase 131,32. Outro estudo33 avaliou o efeito da vitamina C a 10% comparada ao veículo, na metade da face de 10 voluntários, durante 12 semanas, demonstrando melhora clínica e formação de colágeno no exame histopatológico, estatisticamente significantes.

3. Alfa-hidroxiácidos34: constituem um grupo de ácidos orgânicos hidrofílicos usados como hidratantes, esfoliantes e queratolíticos. Incluem os ácidos: glicólico, lático (os mais usados nos produtos cosmecêuticos), cítrico, pirúvico, málico e tartárico. O uso do lactato de amônio a 12% e o ácido lático a 5% ou 12%, além dos efeitos epidérmicos, pode levar ao aumento da espessura da derme, melhorando a maciez da pele e as rugas35. O ácido glicólico é usado, nos produtos cosmecêuticos, em concentrações de 10% ou menos36 em concentrações mais elevadas, acima de 20% e até 70%, é utilizado como agente para a realização de peelings superficiais ou combinados. Existem algumas evidências do seu efeito no aumento da matriz extracelular, na melhora da qualidade das fibras elásticas e no aumento da densidade do colágeno dérmico, com melhora clínica das rugas finas e das hiperpigmentações.

4. Polifenois do chá verde: o chá verde é obtido da planta Camellia sinensis e os seus derivados, as epicatequinas, comumente chamadas de polifenois, impedem a penetração da radiação UVB, evitando os seus efeitos sobre as células, inclusive a imunossupressão. Têm, portanto, propriedades antioxidante, anti-inflamatória e anticarcinogênica demonstradas largamente em estudos in vitro ou em animais37,38. O seu constituinte mais potente é o galato da epigalocatequina-3 (EGCG, do termo em inglês). Estudo na pele humana39 demonstrou que uma solução composta por frações do chá verde, em concentrações de 1% a 10%, preveniu o eritema induzido pela radiação UV e, no exame microcópico da pele, reduziu o número das sunburn cells e o dano às celulas de Langerhans a proteção máxima foi obtida com a concentração a 10%. O estudo clínico, duplo-cego, placebo controlado40 em que foi utilizada a associação do creme tópico do extrato do chá verde a 10% ao suplemento oral, na dose de 300 mg, ambos usados duas vezes ao dia, durante oito semanas, demonstrou melhora histológica no conteúdo do tecido elástico, porém, sem melhora clínica.

Dúvidas e controvérsias sobre alguns cosmecêuticos, em relação ao princípio ativo ou ao produto final:

1. Mecanismos de ação hipotéticos para uso clínico, existência de estudos in vitro ou estudos clínicos abertos e não controlados porém, são ativos considerados promissores, desde que presentes nas concentrações adequadas41:
· Genisteína: é uma das isoflavonas da soja que tem sido usada como tratamento alternativo, por via oral, na menopausa alguns estudos in vitro demonstram as suas propriedades anticarcinogênica e no bloqueio dos danos agudos e crônicos induzidos pela radiação UVB. Existe uma perspectiva de que possa ser efetiva na proteção da pele contra o fotodano e também no controle das hiperpigmentações, como o melasma42,43
· Peptídios, como palmitoil-pentapeptídio (Pal-KTTKS) e hexapeptídio
· Niacinamida ou nicotinamida44
· Fatores de crescimento, como o TGF-b45
· Botânicos antioxidantes e anti-inflamatórios46: kinetin ou N6–furfuriladenina Ginkgetin, bioflavonoide extraído da Ginkgo biloba47 licopeno48 e associações, tais como, bioflavonoides do extrato de Gingko biloba e vitaminas lipossolúveis, A, C e E49 Vitamina C, na forma de L-ácido ascórbico a 15% associada a vitamina E, na forma de a-tocoferol a 1%50.

2. Estabilidade e disponibilidade das substâncias da produção até a pele: é o caso das moléculas sensíveis à luz e ao oxigênio que, na dependência da embalagem e como foram manipuladas, poderão não atingir o tecido-alvo em forma biologicamente ativa. Exemplos: retinol, vitamina C.

3. Formas sem ou com menor efeito biológico: os exemplos são o retinil-palmitato, usado como sinônimo de retinol e o ascorbil ou ascorbato como vitamina C, já que esta deve estar na forma de L-ácido ascórbico.

4. Produtos já disponíveis com ativos promissores, porém a concentração ou não é revelada ou é muito inferior à que demonstrou eficácia nos estudos in vitro: retinol, vitamina C, fator de crescimento TGF-b1.

5. Penetração duvidosa através da camada córnea, devido ao peso molecular elevado, como a coenzima Q10 ou ubiquinona ou idebenona51 e o ácido alfa-lipoico.

6. Ensaios clínicos realizados com o produto final que contém associação de ativos novos a outros de eficácia já comprovada, tais como madecassoside ou TGF-b1 associados ao L-ácido ascórbico.

7. Diferentes hipóteses para o mecanismo de ação são relatadas ao longo do tempo, ou seja, a real atividade permanece desconhecida, como é o caso do DMAE ou dimetilaminoetanol que atuaria sobre os músculos dérmicos, diminuindo a sua contração ou bloquearia a acetilcolina livre, não neuronal na pele, que seria um citotransmissor na regulação das funções celulares ou atuaria via receptores presentes nos fibroblastos, estimulando a síntese de colágeno.

8. Mecanismos de ação hipotéticos, sem qualquer tipo de estudo específico, como os neurocosméticos que, ao contato com a pele, estimulariam a liberação de endorfinas.

Conclusão

Existem muitas classes de ativos antienvelhecimento que podem ser incorporados aos cosmecêuticos, com possibilidade de benefício clínico, tais como: vitaminas, minerais, botânicos, peptídios e fatores de crescimento. No entanto, são pouquíssimos os estudos clínicos controlados e randomizados. De qualquer forma, esses produtos podem ser úteis e parecem não causar efeitos adversos.

Lamentavelmente, o papel do marketing, da mídia e até de profissionais mal-intencionados tem sido colocado muito acima do valor da ciência e da pesquisa, demonstrando desinteresse da indústria de cosméticos e farmacêutica pela realização de estudos clínicos de boa qualidade.

Portanto, os cosmecêuticos constituem um enorme campo aberto à pesquisa clínica que deveria ser uma exigência dos dermatologistas antes de adotá-los nas suas prescrições.



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