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Gripe e resfriados e sua relação com alergias respiratórias
Influenza and common cold and their relationship to respiratory allergies


Ana Paula B. Moschione Castro
Médica assistente da Unidade de Alergia e Imunologia - Instituto da Criança - HC-FMUSP. Doutoranda em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP.
© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs Virtual sob nº: S0031-39202008000400007

Unitermos: gripe, resfriado, alergias respiratórias.
Unterms: common cold, influenza, respiratory allergies.


Sumário
O trabalho analisa as importantes inter-relações entre a gripe, o resfriado e as patologias alérgicas das vias respiratórias, destacando em particular o problema do paciente alérgico portador de infecção viral. Descreve a etiologia, o quadro clínico, diagnóstico e tratamento dessas afecções, apresentando quadro diferencial entre a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica.

Sumary
The paper analyses the important interrelationship between influenza, the common cold and allergic pathologies of the respiratory tract, stressing particularly the problem of the allergic patient with a viral infection. The causes, clinical picture, diagnosis and treatment of these illnesses are described, with a summary of the differences between the physiopathology of asthma and allergic rhinitis.

Numeração de páginas na revista impressa: 77 à 86.

Resumo


O trabalho analisa as importantes inter-relações entre a gripe, o resfriado e as patologias alérgicas das vias respiratórias, destacando em particular o problema do paciente alérgico portador de infecção viral. Descreve a etiologia, o quadro clínico, diagnóstico e tratamento dessas afecções, apresentando quadro diferencial entre a fisiopatologia da asma e da rinite alérgica.

As estações do outono e inverno demandam do pediatra maior preocupação com o aparelho respiratório, que passa a ser alvo de doenças de elevadíssimas prevalências nesta época do ano, como a gripe e os resfriados. Um grupo especial de pacientes merece ainda maior atenção, os pacientes com alergias respiratórias, como asma e rinite, pois as crises se tornam mais freqüentes e a associação de quadros virais e atopia traz desafios diagnósticos e incremento da morbidade entre as crianças. Caberá ao pediatra diagnosticar de maneira adequada cada uma estas doenças e reconhecer a interação entre os quadros alérgicos e as doenças infecciosas.

Gripe

A gripe ou influenza é uma das mais freqüentes infecções das vias aéreas e os dados de incidência são impressionantes. Segundo o CDC (Centers for Disease Control and Prevention), em um ano regular nos Estados Unidos, cerca de 60 milhões de pessoas são infectadas e adoecem e mais de 25 milhões de pessoas procuram serviços médicos, acarretando, em média, 226.000 internações e 34.000 mortes, estas últimas principalmente entre adultos acima de 65 anos de idade(1,2). Em crianças o vírus influenza acomete principalmente pré-escolares e escolares, mas lactentes também apresentam infecção pelo vírus, especialmente influenza A, sendo maiores as taxas de hospitalização e mortalidade neste grupo de pacientes(1-3). Embora existam grupos de maior risco para complicações por influenza, são as crianças saudáveis que compõem a maior parte dos quadros de internação.

As crianças também representam relevante papel na propagação do vírus, uma vez que o transmitem por um período mais prolongado que os adultos, sendo uma importante fonte de contaminação para toda a população, inclusive em creches onde a taxa de infecção pode exceder 50%(4,5). É importante destacar que o vírus da influenza é altamente contagioso e se espalha através do contato direto, em partículas aerossolizadas ou através de objetos recentemente contaminados. Os pacientes são mais transmissores nas 24 horas que antecedem o início dos sintomas e durante o período sintomático.

O vírus da influenza pertence à família Orthomyxoviridae e apresenta três tipos antigênicos distintos: A, B e C. Os vírus tipo A são subdivididos com base em seus dois antígenos de superfície, a hemaglutinina (H) e a neuraminidase (N). Há três subtipos imunologicamente distintos de hemaglutinina (H1, H2 eH3) e dois de neuraminidase (N1 e N2), que foram reconhecidos como causas de epidemias globais em humanos e a produção de anticorpos específicos a estes vários antígenos é importante. Periodicamente podem ocorrer pequenas variações na composição destas proteínas antigênicas resultantes de mutações do material genético viral, denominadas drifts. Estas alterações são em geral sazonais e uma das responsáveis pela ausência de imunidade duradoura. Alterações mais intensas, resultantes de um conjunto de mutações ou de uma mutação mais importante, são denominadas shifts e um novo subtipo de vírus pode surgir. Estes “novos” vírus aparecem, em geral, a cada dez anos e não são reconhecidos pelo sistema imunológico, sendo, em geral, responsáveis por grandes epidemias ou pandemias de gripe. Além das alterações antigênicas, o reaparecimento de uma cepa antiga do vírus é causa potencial de surtos. É interessante ressaltar que os vírus influenza B não são divididos em subtipos e as mutações antigênicas ocorrem mais lentamente(6).

Os vírus influenza apresentam marcada sazonalidade, segundo dados do Projeto Vigigripe, no Brasil. Entretanto, as dimensões continentais deste país permitem uma periodicidade variável do vírus. Em avaliação realizada, combinando dados do Ministério da Saúde e detecção do vírus influenza em diferentes locais das cinco regiões do Brasil, observou-se que a presença do vírus foi maior na Região Sul nos meses de julho e agosto, bem semelhante à Região Sudeste, onde o vírus circulou principalmente entre maio e agosto. Entretanto, os dados obtidos na Região Norte mostraram, de maneira interessante, maior prevalência do vírus influenza nos meses de novembro a março(7).

O diagnóstico de gripe, na maior parte das vezes, é feito com base nos achados clínicos, sendo importante destacar que a febre é o sintoma mais recorrente, especialmente em crianças, seguido de tosse, mialgia, fraqueza, dor de garganta, anorexia e coriza(8,9). Diarréia e vômitos, embora pouco freqüentes, também podem ocorrer(8).

Existem métodos laboratoriais para detecção do vírus, que incluem:

· A cultura de swab nasal ou aspirado de secreções, cujos resultados são obtidos entre dois e cinco dias
· Os testes de detecção rápida para identificação dos antígenos virais através de ensaios imunoenzimáticos
· Pesquisa direta de vírus através de técnicas de biologia molecular (PCR- polimerase chain reaction)(6).

As complicações secundárias à influenza são responsáveis pelo aumento da morbidade do quadro. Estima-se que 25% a 40% das crianças desenvolverão otite média aguda(10). Complicações como sinusite e pneumonia podem ocorrer, embora sejam mais freqüentes em adultos. Lahit et al. avaliaram, na Finlândia, 936 crianças com infecção documentada pelo vírus influenza e, destas, 14% (134) desenvolveram pneumonia, com evolução benigna em todos os pacientes(11).

A gripe pode ser prevenida através da imunização e, no Brasil, está disponível a vacina trivalente inativada, que contém duas cepas do vírus da influenza A e uma do vírus da influenza B, representando os mais prováveis no Hemisfério Sul durante o inverno subseqüente. A vacina pode ser aplicada a partir dos seis meses de idade e sua eficácia está diretamente relacionada à taxa circulação das cepas vacinais. Na rede pública a vacina está disponível nos Centros de Referência de Imunobiológicos (CRIEs) e os pacientes nas seguintes situações podem receber a vacina:

· Imunodeficiência congênita ou adquirida e seus comunicantes
· Portadores do HIV e filhos de mães portadoras do HIV e seus comunicantes
· Pacientes com doenças cardíacas crônicas
· Com doenças pulmonares crônicas, inclusive asma moderada/grave e fibrose cística
· Com doenças neurológicas crônicas incapacitantes
· Com nefropatia crônica submetidos a hemodiálise ou síndrome nefrótica
· Com trissomias, como a síndrome de Down
· Com doenças de depósito(12).

Existem medicamentos que atuam inibindo a síntese da neuraminidase, interferindo na replicação viral. No Brasil, o oseltamivir está liberado a partir dos 12 meses de idade(13).

Resfriado

O resfriado é uma das doenças mais comuns, acometendo milhões de pessoas a cada ano, ocasionando milhões de consultas médicas e gastos diretos e indiretos relacionados a absenteísmo escolar e no trabalho. Em verdade, trata-se de um conjunto de sinais e sintomas característicos das vias aéreas superiores que apresenta, na maior parte das vezes, curso benigno, mas devido às diferentes etiologias virais, a evolução pode ser variada e algumas vezes apresentar maior gravidade, especialmente em pacientes de risco. Crianças são muito mais freqüentemente acometidas, principalmente as que freqüentam creches, sendo o número de episódios de resfriados por ano inversamente proporcional à idade do paciente(14).

A pesquisa etiológica somente pôde ser incrementada no início dos anos 80, com a melhora de métodos laboratoriais capazes de cultivo e identificação viral e o que se observou foi que rinovírus estão mais freqüentemente relacionados ao resfriado, mas sua etiologia pode ser diversa, incluindo espécies recentemente identificadas como o metapneumovírus (Quadro 1). Em um estudo avaliando adultos resfriados durante o período do inverno, os rinovírus foram identificados em 80% das amostras positivas(16). Em crianças, através de estudo de coorte avaliando 329 pacientes até os dois anos de idade, observou-se a presença de rinovírusem 20% das crianças até os seis meses de idade e aos dois anos 79% das crianças infectadas tinham cultura ou PCR positivas para rinovírus(17).

Parainfluenza, vírus sincicial respiratório, adenovírus e enterovírus, embora também possam estar relacionados a quadros de resfriado, apresentam, mais comumente, maior espectro de sintomas e diferentes gravidades. A concomitância de vírus dentro de um processo infeccioso precisa ser melhor compreendida, pois cerca de 5% dos pacientes avaliados, proporção que pode ser variável nos diversos estudos, apresentam detecção de mais de um vírus, sem que se consiga estabelecer o real papel dos diferentes agentes infecciosos(18).

As vias de transmissão dos vírus respiratórios são bastante semelhantes, destacando-se o contato direto, especialmente mãos contaminadas ou partículas virais aerossolizadas, que se transmitem pessoa a pessoa ou podem permanecer em suspensão. No caso do rinovírus, um importante mecanismo de contaminação é a auto-inoculação através do contato da mão contaminada com a mucosa nasal ou ocular(19).

As manifestações clínicas podem ser variáveis, de acordo com os diferentes vírus envolvidos, mas considerando-se especialmente o rinovírus os sintomas se iniciam cerca de dois a três dias após a incubação e a duração média do resfriado é de sete a dez dias, embora haja relatos de até três semanas de doença. Uma das características mais marcantes do resfriado é a riqueza de sintomas nasofaríngeos: o quadro inicia com acometimento de faringe, ocasionando dor e desconforto e rapidamente evolui para sintomas nasais, como congestão, coriza e espirros. Com a evolução do quadro a secreção nasal se torna mais espessa, podendo tornar-se purulenta, o que não significa necessariamente contaminação bacteriana. A febre, quando ocorre, é baixa e sintomas associados como rouquidão, dor de cabeça e indisposição também são relatados(15,18).

As alterações inflamatórias causadas pelos vírus contribuem para o comprometimento do aparelho mucociliar, ocasionado acúmulo de secreção em seios da face, que pode ser confundida com sinusite bacteriana. Entre os pacientes com resfriado, 0,5% a 2% podem desenvolver complicações bacterianas em seios da face. Esta disfunção ciliar acomete também a trompa de Eustáquio e, neste caso, complicações bacterianas são comuns. Cerca de 20% dos pacientes com resfriados desenvolvem otite média aguda, que demanda tratamento com antimicrobianos. Pneumonias ocorrem com menor freqüência e a etiologia envolve associação entre processos bacterianos e virais(15,18).

O diagnóstico é clínico e exige do pediatra acurácia e conhecimento, especialmente em crianças menores, nas quais os sintomas podem ser confundidos com outros quadros que apresentam maior gravidade. É importante citar o exemplo do vírus sincicial respiratório que, embora possa causar resfriados, está intimamente relacionado a quadros de bronquiolite nos primeiros meses de vida. Métodos laboratoriais ficam restritos a centros de pesquisa, devendo-se estabelecer quais as melhores técnicas para detecção dos diferentes vírus, assim como os melhores sítios para coleta de material(15,18).

O tratamento inclui especialmente o alívio dos sintomas, mas a atenção deve ser redobrada em pacientes pediátricos. Descongestionantes tópicos ou sistêmicos podem aliviar sintomas, mas também são importantes fontes de intoxicação e eventos adversos. Uma vez que os rinovírus suscitam intenso processo inflamatório em mucosa nasal, estudos indicando a utilização de corticosteróides tópicos ou sistêmicos foram realizados, sem que se tenham demonstrado benefícios adicionais. Anti-histamínicos de primeira e segunda geração foram avaliados, sem grandes benefícios no controle dos sintomas(20,21).


* Responsável pela gripe, mas muitos pacientes com influenza podem apresentar sintomas que se confundem com resfriado, uma das razões pelas quais integra este quadro.

Tratamentos específicos, incluindo medicamentos antivirais, são objeto de estudo, mas a diversidade dos vírus que causam o resfriado torna difícil o encontro de uma medicação eficaz. Considerando-se o rinovírus, estudos envolvendo o pleconaril, com ação antiviral, demonstraram que, se utilizado precocemente, leva a redução da duração do quadro de resfriado, no entanto mais estudos serão necessários para uma avaliação mais contundente(22).

Com relação à prevenção através de vacinas, os questionamentos são semelhantes: grande diversidade de vírus causadores da doença. No caso do rinovírus, que são descritos mais de 100 sorotipos, há uma dificuldade em se estabelecer um antígeno comum, que confira proteção mais duradoura(17).

Interação entre gripe, resfriados e alergias respiratórias

A rinite alérgica e a asma estão incluídas entre as doenças crônicas mais freqüentes, em especial na faixa etária pediátrica. Dados recentes do estudo ISAAC – International Study of Asthma and Allergies in Childhood – revelaram que 24,3% da população pediátrica brasileira entre 6 e 7 anos apresenta asma ativa e 25,7% rinite. Entre adolescentes de 13 e 14 anos, o percentual médio encontrado no Brasil foi de 19% para asma ativa e 29,6% para rinite alérgica(23).

A asma e a rinite guardam muitas semelhanças, sendo uma delas seu caráter multifatorial. As alergias respiratórias são resultado de uma herança poligênica associada a fatores desencadeantes ambientais que incluem alérgenos, como o ácaro da poeira domiciliar, fungos, epitélios de animais e baratas, além de fatores irritantes, como poluentes, fumaça de cigarro, e agentes infecciosos, como vírus(24). Entre os fatores de risco para o desenvolvimento de alergia respiratória, em especial asma, encontram-se história familiar de alergia, presença de alergia alimentar ou eczema atópico nos primeiros anos de vida, além de eosinofilia, episódios recorrentes de chiado sem desencadeante infeccioso e a própria rinite alérgica(25).

A fisiopatologia da asma e rinite apresenta aspectos comuns, embora algumas óbvias diferenças sejam bastante marcantes (Quadro 2). É importante ressaltar que o mesmo epitélio que reveste a mucosa nasal, pseudo-estratificado cilíndrico ciliado, também está presente nos brônquios e as alterações imunológicas observadas na rinite alérgica são vistas na asma. Entretanto, a musculatura lisa é característica dos brônquios, enquanto a intensa vascularização é muito mais evidente na mucosa nasal. O remodelamento, proliferação de colágeno, é bastante comum nos brônquios, mas necessita ser melhor estudado no nariz(26).



As principais alterações que ocorrem na asma e na rinite se relacionam ao comprometimento do sistema imunológico, resultado das alterações genéticas em associação com s fatores desencadeantes que podem não estar isolados (Figura 1). Neste contexto, células epiteliais, mastócitos, basófilos, neutrófilos eosinófilos e linfócitos T interagem mediados por citocinas, quimiocinas, imunoglobulinas, mediadores inflamatórios e moléculas de adesão. As células que compõem o epitélio apresentam papel fundamental na regulação do processo inflamatório e respondem à agressão por estímulos externos, como partículas virais ou irritantes. São capazes de produzir citocinas e possuem receptores de sinalização para células inflamatórias, como neutrófilos e eosinófilos, que através da liberação de seus grânulos, ricos em enzimas proteolíticas, levam à destruição tecidual. Nos pacientes atópicos, a maioria das crianças com asma e rinite alérgica, a IgE exerce papel fundamental no desencadeamento e perpetuação da resposta alérgica. Produzida pelos linfócitos B, após um processo denominado sensibilização, a IgE específica se liga a mastócitos. Em contatos subseqüentes com o alérgeno ocorrem a degranulação e liberação de mediadores, como histamina e leucotrienos, que serão responsáveis pelos sintomas iniciais do quadro alérgico, além de atuarem como substâncias quimiotáticas(26).

O papel do mastócito não se restringe à ação efetora. Através da síntese de citocinas, como IL-4 e IL-5, ocorre a perpetuação da resposta inflamatória, pois estas proteínas estimulam a diferenciação de linfócitos T para linfócitos Th2 (T auxiliar tipo 2) e maturação de eosinófilos, que darão continuidade a este processo inflamatório. Mesmo nos processos não mediados por IgE há evidências da ativação dos linfócitos Th2, com síntese de citocinas e gênese de inflamação, embora os mecanismos envolvidos ainda não estejam totalmente esclarecidos(26).


Figura 1 - Patogênese das doenças alérgicas: A) Sensibilização B) Fase imediata da resposta alérgica C) Fase tardia da resposta alérgica.

O nariz e os brônquios possuem extensa inervação que está envolvida na patogênese dos quadros de rinite alérgica e asma. Sistema nervoso autônomo adrenérgico e colinérgico, assim como fibras do sistema não adrenérgico e não colinérgico respondem a estímulos físicos e químicos, mas também reagem a partículas tóxicas, como a fumaça de cigarro e infecções virais. No nariz seu estímulo induz a espirros e coriza e no pulmão podem ocasionar broncoconstrição.

A colonização por vírus e conseqüente gênese do processo inflamatório, em pacientes alérgicos, são uma constante preocupação na literatura. É importante ressaltar a dificuldade dos estudos, uma vez que há diferenças na patogenia dos diversos microrganismos. Enquanto o vírus influenza, classicamente, replica-se no epitélio traqueobrônuico, o rinovírus inicia sua replicação no epitélio nasal. As células epiteliais são um ponto central na patogênese das infecções respiratórias causadas por vírus, pois são hospedeiros virais e nelas ocorre sua replicação, iniciando a resposta imunológica através de um número bastante variado de vias(19,27).

A penetração do rinovírus na mucosa nasal ocorre através do ducto lacrimal ou diretamente pelas narinas, seu transporte até a nasofaringe posterior tem a participação do aparelho mucociliar e a penetração nas células epiteliais se dá em 90% das vezes através do receptor de moléculas de adesão denominado ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecular-1). Trata-se de um receptor fundamental à adesão de células como neutrófilos, permitindo que estas rapidamente atinjam o sítio inflamatório. Para que se avalie a dimensão desta informação, alguns anti-histamínicos apresentam propriedades antiinflamatórias em estudos realizados in vitro, regulando a expressão de ICAM-1 e poderiam ter algum impacto no controle do resfriado. Entretanto, estudos clínicos não evidenciaram tais achados(28).

Uma vez dentro das células, os vírus se replicam rapidamente e o processo inflamatório gera alterações na permeabilidade dos vasos e estímulo de fibras nervosas, originando a congestão nasal e rinorréia aquosa. Comparado com o dano epitelial ocasionado pelos vírus influenza e adenovírus, o rinovírus leva a mínima lesão tecidual, porém são gerados mediadores inflamatórios, destacando-se histamina, cininas leucotrienos e citocinas, como fator de necrose tumoral, interleucina-6, além de substâncias quimiotáticas, como CCL5 e interleucina-8. É importante ressaltar que parte destas substâncias também estão envolvidas no processo alérgico, mas no caso da rinite há poucos trabalhos correlacionando as infecções virais com o desencadeamento de uma crise de alergia(28). Por outro lado, a avaliação da associação de asma com infecções de vias aéreas, especialmente em pacientes pediátricos, tem sido bastante estudada, sendo importante ressaltar as dificuldades em se avaliar o comportamento de todos os vírus de maneira isolada, principalmente diante dos diferentes fenótipos de asma hoje considerados.

Outro aspecto a ser destacado, que não faz parte do escopo deste artigo, é o desencadeamento de sibilância nos pacientes por características próprias do vírus, como, por exemplo, o que ocorre em crianças infectadas pelo vírus sincicial respiratório (VSR). É reconhecido que infecções pelo VSR são uma das causas mais comuns de bronquiolite e recorrência de sibilância nos primeiros anos de vida entretanto, ainda permanece controverso se estas infecções são risco efetivo ao desenvolvimento de asma. Estudos de coorte têm mostrado que lactentes infectados pelo VSR, que apresentaram sibilância na infância, desenvolveram quadros de asma, porém os pacientes apresentaram fatores associados aos quadros virais, como história familiar de atopia. No estudo de coorte de Tucson se observou que 60% dos lactentes que sibilavam nos primeiros anos de vida evoluíram posteriormente com ausência de sibilos, não sendo caracterizados como asmáticos(29-31).

Mesmo neste contexto, as infecções virais são um importante fator de exacerbação de crise entre os pacientes asmáticos, destacando-se o VSR entre lactentes e o rinovírus em crianças mais velhas e adolescentes.
Embora o VSR possa estar relacionado a quadros de resfriado comum, na maior parte dos episódios a lesão ocorre nas vias aéreas inferiores. Sua infecção pode ocasionar intenso processo inflamatório, com lesão de células epiteliais, grande infiltrado celular e produção de uma série de mediadores, que culminam com produção de secreção, edema das vias aéreas inferiores e broncoconstrição. Conforme a gravidade da lesão e alterações próprias do indivíduo, tais como prematuridade, alteração prévia do calibre das vias aéreas ou predisposição a atopia, o paciente pode desenvolver um quadro de hiper-responsividade, repetindo ou perpetuando os episódios de sibilância(29-31).

Entretanto, são os rinovírus que têm chamado a atenção da literatura nos últimos anos. Anteriormente, acreditava-se que estes vírus eram incapazes de se reproduzirem nas vias aéreas inferiores e pouco poderiam estar envolvidos nas crises de asma. Porém estudos que envolveram a inoculação do vírus em voluntários sadios detectaram, através de técnicas de PCR, sua presença na via aérea inferior, causando inflamação e infiltrado neutrofílico, influxo de linfócitos e eosinófilos(32).

A possibilidade de detecção do agente causador do resfriado colocou o rinovírus na posição de principal vírus a desencadear crises de sibilância em pacientes asmáticos, em idade pré-escolar ou mais velhos(31). A partir desta constatação, estratégias de prevenção passam a ganhar maior importância, embora seja conhecida a dificuldade para o desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o rinovírus pela grande variedade de sorotipos existentes, o que impede a gênese de uma imunidade duradoura.

O vírus da influenza, causador da gripe, também está relacionado à exacerbação de episódios de asma, mas há um número bastante reduzido de estudos documentando a infecção por influenza em pacientes asmáticos. Em estudo avaliando 108 crianças com quadro de asma se observou, em 18% deles, exacerbação do quadro asmático relacionada ao vírus influenza, sem, entretanto, quaisquer complicações. Em outro estudo, que avaliou a infecção por influenza entre asmáticos e não asmáticos, a taxa de crises de asma esencadeadas pelo vírus foi de 5%. Comparando-se pacientes com e sem asma, a duração do quadro gripal foi de oito dias entre não asmáticos e 11 dias nos pacientes com asma, sem, entretanto, maior gravidade(33). A característica única da influenza é a disponibilidade de estratégias eficazes de prevenção entretanto, há poucos estudos avaliando o impacto da vacinação contra gripe, com metodologia que confirme a proteção e seguimento adequado.

Gripe e resfriados acometem milhões de pessoas anualmente e têm curso benigno na maior parte das vezes. Entretanto, os vírus envolvidos apresentam elevado potencial de ativação do sistema imunológico e podem, em pacientes alérgicos, colaborar para piora do quadro. Caberá ao pediatra estar atento a este risco e iniciar estratégias de prevenção e controle dos sintomas.



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