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Moreira JR Editora

Carbonato de lodenafila no tratamento da disfunção erétil
Lodenafil carbonate in the treatment of erectile dysfunction


Luiz Antônio Galvão Lúcio
Gerente médico da Divisão Farma do laboratório Cristália.

Eduardo Pagani
Gerente médico de Pesquisa Clínica do laboratório Cristália.

Jorge Barros Afiune
Diretor médico do laboratório Cristália.




Endereço para correspondência:
Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
Av. Nossa Senhora da Assunção, 574
CEP 05359-001 - Butantã - São Paulo - SP.

Recebido para publicação em 08/2007.
Aceito em 08/2007.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Unitermos: disfunção erétil, carbonato de lodenafila, PDE-5, inibidores da fosfodiesterase.
Unterms: erectile dysfunction, lodenafil carbonate, PDE-5, phosphodiesterase inhibitor.


Sumário
A disfunção erétil é uma doença que acomete milhares de pessoas no mundo. Com o objetivo de desenvolver nova molécula para o tratamento desta doença, concebeu-se o carbonato de lodenafila, um inibidor da PDE-5. O objetivo deste trabalho é de apresentar o desenvolvimento desta nova molécula, desde os estudos pré-clínicos até os estudos clínicos finais antes do lançamento.
Material e método: A pesquisa na divisão farmoquímica do Laboratório Cristália desenvolveu a molécula a ser estudada. Os estudos em animais avaliaram o perfil farmacológico, toxicidade e segurança farmacológica da molécula. Os estudos de fase I analisaram segurança e farmacocinética em humanos. O estudo fase II avaliou a eficácia e tolerabilidade e o estudo fase III ampliou o número de doentes tratados, novamente avaliando a eficácia e tolerabilidade.
Resultados: Os estudos pré-clínicos não apresentaram intolerância, toxicidade significativa ou risco de morte para os animais. Os estudos clínicos fase I mostraram tratar-se de droga segura, corroborando os resultados dos estudos em animais. Os estudos fases II e III apresentaram melhora significativa da disfunção sexual, além de baixa incidência de reações adversas, como cefaléia, rinite, rubor facial entre outras.
Conclusão: O carbonato de lodenafila é uma pró-droga inibidora da PDE-5, que se mostrou segura, com reações adversas compatíveis com as reações apresentadas pelo uso dos outros inibidores da PDE-5. Sua eficácia foi comprovada, sendo seu resultado dose-dependente. As apresentações do carbonato de lodenafila nas doses de 40 mg e 80 mg se mostram eficientes e bem toleradas.

Numeração de páginas na revista impressa: 426 à 432

Resumo

A disfunção erétil é uma doença que acomete milhares de pessoas no mundo. Com o objetivo de desenvolver nova molécula para o tratamento desta doença, concebeu-se o carbonato de lodenafila, um inibidor da PDE-5. O objetivo deste trabalho é de apresentar o desenvolvimento desta nova molécula, desde os estudos pré-clínicos até os estudos clínicos finais antes do lançamento.
Material e método: A pesquisa na divisão farmoquímica do Laboratório Cristália desenvolveu a molécula a ser estudada. Os estudos em animais avaliaram o perfil farmacológico, toxicidade e segurança farmacológica da molécula. Os estudos de fase I analisaram segurança e farmacocinética em humanos. O estudo fase II avaliou a eficácia e tolerabilidade e o estudo fase III ampliou o número de doentes tratados, novamente avaliando a eficácia e tolerabilidade.
Resultados: Os estudos pré-clínicos não apresentaram intolerância, toxicidade significativa ou risco de morte para os animais. Os estudos clínicos fase I mostraram tratar-se de droga segura, corroborando os resultados dos estudos em animais. Os estudos fases II e III apresentaram melhora significativa da disfunção sexual, além de baixa incidência de reações adversas, como cefaléia, rinite, rubor facial entre outras.
Conclusão: O carbonato de lodenafila é uma pró-droga inibidora da PDE-5, que se mostrou segura, com reações adversas compatíveis com as reações apresentadas pelo uso dos outros inibidores da PDE-5. Sua eficácia foi comprovada, sendo seu resultado dose-dependente. As apresentações do carbonato de lodenafila nas doses de 40 mg e 80 mg se mostram eficientes e bem toleradas.

Introdução

A disfunção erétil (DE) é um problema de saúde mundial que atinge a população masculina, indistintamente de sua localização geográfica. Por muitos anos a DE foi um tabu entre os homens, sendo um assunto pouco abordado. O preconceito fazia com que o próprio doente negasse este tipo de disfunção e, deste modo, a subnotificação nos dava uma impressão irreal do acometimento da população masculina.
A DE está associada a vários fatores, sendo a idade avançada e o diabetes fatores preponderantes na sua incidência(1-4).
Doenças cardiovasculares têm por muitas vezes a DE como manifestação precoce(5). O fumo, a hiperplasia prostática benigna e a depressão também estão associados a uma maior incidência de DE(1-4).
No Brasil, a prevalência de disfunção erétil (DE) entre homens de 40 a 70 anos está em torno de 46,2%(6) e se projeta o aparecimento de cerca de 1 milhão de novos casos por ano, o que confere à DE um status de grande importância de saúde pública(2).
O maior conhecimento da fisiopatologia da DE e a percepção de que o tratamento do componente psicogênico, pura e simplesmente, já não era suficiente para a solução da maior parte dos casos, estimulou a pesquisa e a descoberta de alternativas para tratamento dos componentes orgânicos da doença.
Assim, várias alternativas terapêuticas como ioimbina, prostaglandina, entre outras, foram sendo testadas para melhor terapêutica da DE.
O surgimento dos inibidores da PDE-5 revolucionou o tratamento da disfunção erétil, tornando-se a primeira linha de tratamento nos pacientes com esta disfunção(7). O primeiro deles, a sildenafila, medicamento de administração oral com poucos efeitos adversos e bastante eficaz, fez surgir a possibilidade de controle efetivo para a DE, com conforto, segurança e eficácia.
A família destes compostos aumentou com o surgimento da tadalafila e vardenafila. Estavam contempladas diferentes respostas individuais, necessidades específicas, possibilidade de uso fora de jejum e várias outras questões que o único medicamento da família, até então, deixava sem respostas.
A busca de cientistas brasileiros por uma nova molécula pertencente à classe dos inibidores da fosfodieterase-5 para o tratamento da disfunção erétil, resultou nas pesquisas realizadas com o composto denominado CRIS031.
O objetivo deste trabalho é apresentar as etapas de desenvolvimento da nova molécula, passando pelos estudos pré-clínicos até os estudos clínicos finais, tendo como meta a avaliação da eficácia e tolerabilidade do carbonato de lodenafila.

Material e método

O composto estudado foi o carbonato de lodenafila, um dímero de lodenafila (dois monômeros lodenafila unidos por uma ponte carbonato).
Os estudos farmacocinéticos foram realizados entre fevereiro e abril de 2002.
Para obtenção de dados sobre a metabolização desta molécula, incubou-se o carbonato de lodenafila em plasma e microssomas hepáticos de ratos.
Para obter-se a curva farmacocinética da droga, 100 mg de carbonato de lodenafila foi administrado em dose única a cães Beagle em jejum e se coletou sangue para dosagem por mais de 24 horas. Tanto o carbonato de lodenafila quanto a lodenafila foram analisados.
Estudo de linearidade cinética foi realizado em 6 voluntários humanos sadios, no qual cada indivíduo, em jejum, recebeu doses de 40 mg, 80 mg e 160 mg em momentos diferentes. Amostras seriadas de sangue foram submetidas a análise por LCMS-MS (cromatografia de massas) para o monômero lodenafila.
Para avaliar a potência in vitro do carbonato de lodenafila e da lodenafila em comparação à sildenafila, realizou-se experimento com corpo cavernoso humano previamente contraído com fenilefrina, a fim de se obter a EC50, que é a concentração molar capaz de relaxar uma preparação a 50% do valor máximo de contração previamente atingido.
Os estudos pré-clínicos com animais avaliaram as toxicidades aguda, subaguda e crônica; segurança cardiovascular e de sistema nervoso central (SNC); além da toxicidade reprodutiva e atividade mutagênica. Os estudos de toxicidade em animais incluíram três grupos, sendo uma espécie canina e duas roedoras. Todos os estudos pré-clínicos foram executados seguindo as normas de Boas Práticas de Laboratório (BPL) e segundo os preceitos da ICH Harmonised Tripartite Guideline M3 - Non Clinical Safety Studies e da OECD Guideline for Testing Chemicals, Protocolo 410.
A toxicidade aguda oral em camundongos foi testada em animais espécie mus musculus albinos e a toxicidade aguda oral em ratos Sprague-Dawley. Ambos receberam dose única de 2.000 mg/kg do carbonato de lodenafila por via oral. Foram observados por 15 dias, período após o qual foram sacrificados e submetidos a estudo anatomopatológico.
Estudo de toxicidade subaguda oral em ratos empregou ratos Sprague-Dawley, divididos em quatro grupos. Todos os ratos receberam o composto diariamente por 15 dias. Um grupo recebeu somente o veículo, outro recebeu dose de 50 mg/kg/dia, outro 150 mg/kg/dia e outro recebeu dose de 500 mg/kg/dia por dez dias e depois 1.000 mg/kg/dia por mais cinco dias (15 dias no total). Ao final do período todos foram sacrificados e necropsiados.
Estudo de toxicidade subaguda oral em cães utilizou animais da raça Beagle. O produto foi administrado diariamente por 15 dias. Dois animais iniciaram o estudo com 30 mg/kg/dia com elevações diárias da dose até atingir 1.000 mg/kg/dia. Outros dois animais receberam 1.000 mg/kg/dia durante todo o período. Os animais foram submetidos a análise eletrocardiográfica durante o estudo e ao final foram sacrificados e submetidos a necrópsia com análise histopatológica.
O estudo de toxicidade crônica oral em ratos utilizou Rattus norvergicus de linhagem Wistar, que receberam doses de 5,7 mg/kg/dia, 28,4 mg/kg/dia e 142 mg/kg/dia por até 90 dias. Foram colhidas amostras de sangue para testes hematológicos e bioquímicos, e anotadas a variação de peso e o consumo de água e ração. Ao final do estudo os animais foram sacrificados e submetidos a necrópsia com análise histopatológica.
Estudos de segurança cardiovascular em cães foram realizados em cães da raça Beagle, sob anestesia geral. Os animais receberam injeções endovenosas de 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg de carbonato de lodenafila em cinco minutos. Para cada dose foram monitorados continuamente, por 20 minutos, a pressão arterial, a freqüência cardíaca e o eletrocardiograma.
Estudos de segurança para o SNC foram realizados em ratos Wistar que receberam o composto carbonato de lodenafila em doses que variaram de 100 mg/kg a 1.000 mg/kg. Um grupo-controle não recebeu qualquer medicação e outro recebeu clorpromazina. Estes animais foram observados durante oito horas com relação às alterações nos parâmetros de atividade global, força, vocalização, agressividade, fuga, resposta a estímulo visual e auditivo, resposta à dor, locomoção, postura, gingado, tremores, grooming (estereotipias), salivação, lacrimejamento, pupila e pálpebra, ereção do pêlo, defecação, micção e temperatura retal.
Para se avaliar a toxicidade reprodutiva do composto carbonato de lodenafila estudos pormenorizados de morfologia testicular foram conduzidos nos roedores submetidos aos estudos toxicológicos subagudos e crônicos já descritos. Os testículos foram submetidos a estudo macroscópico e histopatológico. A atividade mutagênica foi avaliada em bactérias no teste de Ames. A presença ou não de mutações cromossômicas foi avaliada pelo teste de micronúcleos em eritrócitos da medula óssea de camundongos.
Os estudos clínicos fase I, II e III foram realizados totalmente no Brasil, dentro das boas práticas clínicas. Todos foram submetidos e aprovados pelos respectivos Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) e todos os indivíduos convidados para o estudo concordaram, por escrito, com a participação, em termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os estudos clínicos obtiveram anuência da ANVISA para sua realização.
O estudo clínico fase I teve como objetivo avaliar a biodisponibilidade e a segurança do composto carbonato de lodenafila em indivíduos sadios do sexo masculino. Cada voluntário foi internado por três vezes com intervalo de uma semana. A cada internação o voluntário recebia uma única dose oral, sempre da mesma quantidade do medicamento carbonato de lodenafila, que variou entre 1 e 100 mg. Amostras seriadas de sangue foram colhidas para dosagens farmacocinéticas. Exames de segurança (hemograma, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama GT, bilirrubinas totais e frações, uréia, creatinina e urina tipo I) eram realizados na admissão e na alta. Durante a internação os voluntários eram acompanhados clinicamente e continuamente monitorados em relação à pressão arterial e ECG.
O estudo clínico fase II foi prospectivo, aleatório, duplamente encoberto, controlado com placebo. Seu objetivo foi avaliar a eficácia e a tolerabilidade do carbonato de lodenafila para tratamento de disfunção erétil. Os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial antes de iniciar o estudo, além de serem orientados a preencher o diário do paciente e responder ao questionário IIFE (Índice Internacional de Função Erétil), instrumento internacionalmente adotado para estudos desta natureza. Cada paciente recebeu um frasco contendo oito comprimidos de placebo ou carbonato de lodenafila nas doses 20 mg ou 40 mg ou 80 mg. Foram instruídos a tomar um comprimido entre uma e quatro horas antes da relação sexual. Para cada relação foi preenchido um diário com informações sobre eficácia e tolerabilidade. Após quatro semanas os pacientes devolveram os diários, responderam novamente ao IIFE e colheram exames de segurança. Do diário constavam: dia e hora da relação, dia e hora da tomada do medicamento em estudo, questões 2 e 3 do SEP (Sexual Encounter Profile), medicamentos concomitantes e alimentação.
O estudo clínico fase III foi realizado com um desenho semelhante ao do estudo fase II, tendo ampliados os critérios de inclusão e o número de pacientes. O estudo foi prospectivo, aleatório, duplamente encoberto, controlado com placebo. Sua meta primária foi avaliar a eficácia das diversas doses do produto comparadas entre si e com placebo. As metas secundárias foram estabelecer a dose ótima do produto e avaliar a incidência, gravidade e evolução das reações adversas nas diversas doses, comparadas entre si e com placebo. Os pacientes foram divididos em três grupos (placebo, 40 mg ou 80 mg) e receberam as mesmas orientações do estudo fase II.
A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa STATISTICA versão 5.0 (StatSoft, Inc - Tulsa - USA), adotando-se o nível de significância de 0,05. Os desvios da normalidade e homogeneidade foram anotados e modificações apropriadas para comparações estatísticas foram realizadas. Os testes aplicados foram o de Kruskal-Wallis, Turkey e ANOVA, dependendo das variáveis analisadas.


Figura 1 - Cromatograma após 2 horas de incubação do carbonato de lodenafila em plasma de rato.


Figura 2 - Cromatograma após 2 horas de incubação do carbonato de lodenafila em microssomas hepáticos de rato.

Resultados

Farmacocinética
O metabolismo do carbonato de lodenafila é feito por hidrólise e da lodenafila por enzimas plasmáticas e hepáticas. Cromatograma obtido após duas horas de incubação do carbonato de lodenafila em plasma e em microssomas hepáticos de rato estão expressos nas Figuras 1 e 2, respectivamente.
A curva farmacocinética obtida após a administração oral de dose única de 100 mg do carbonato de lodenafila em cães Beagle evidenciou que concentrações baixas do carbonato de lodenafila são detectadas, enquanto que a lodenafila está presente de forma significativa (Figura 3).
O estudo de linearidade observou que as três dosagens (40, 80 e 160 mg) apresentaram distribuição homogênea e linear durante o período avaliado de 24 horas (Figura 4).
A análise da potência in vitro obteve os valores de EC50. A lodenafila apresentou um EC50 cerca de 3,2 vezes menor que a sildenafila e 38,2 vezes menor que o carbonato de lodenafila (Tabela 1). Quanto mais potente for o composto, menor será sua EC50.

Toxicidade
O estudo de toxicidade aguda oral em camundongos não evidenciou quaisquer alterações clínicas, laboratoriais ou histológicas compatíveis a efeito tóxico do composto.
O estudo de toxicidade aguda oral em ratos não observou alterações de peso ou comportamento dos animais. Os órgãos examinados não apresentaram alterações macroscópicas.
O estudo de toxicidade subaguda oral em ratos não apresentou alterações da hematologia e bioquímica sangüíneas ou alterações macroscópicas nos órgãos necropsiados. O único parâmetro clínico que apresentou alteração foi o peso. Animais que receberam 50 mg/kg/dia apresentaram perda de 7% do peso; no grupo de 150 mg/kg/dia houve perda de 20% do peso e para a dose de 500/1000 mg/kg/dia houve perda de 11% do peso, entretanto esta alteração não foi dose-dependente e sua associação ao medicamento não foi confirmada.
O estudo de toxicidade subaguda oral em cães não evidenciou alterações da bioquímica sangüínea, alterações macroscópicas ou microscópicas dos órgãos necropsiados, alterações do eletrocardiograma ou dos parâmetros clínicos, exceto peso. Em um único animal houve perda de peso (de 7,8 kg para 7,2 kg) e alterações hematológicas, com queda de 15% na contagem de glóbulos vermelhos e de 16% na hemoglobina, porém não foi confirmada a associação do fenômeno ao medicamento.
O estudo de toxicidade crônica oral em ratos não apresentou alteração importante em nenhum dos parâmetros avaliados, independentemente das doses administradas. Não foram observadas diferenças entre os grupos-controle e tratados para os parâmetros de peso, consumo de água e ração, hematologia e bioquímica sangüíneas, morfologia e peso dos órgãos.


Figura 3 - Curva farmacocinética após a administração oral de 100 mg do carbonato de lodenafila em cães Beagle.


Figura 4 - Concentrações plasmáticas de lodenafila após administração única de 40 mg, 80 mg e 160 mg de carbonato de lodenafila em jejum.

Estudos clínicos
No estudo clínico fase I, 33 voluntários sadios com idade entre 28 e 50 anos foram avaliados quanto à segurança do carbonato de lodenafila, sendo três eventos adversos identificados. Um deles foi disúria e outros dois foram ereções espontâneas que ocorreram cerca de uma hora após a tomada do medicamento e desapareceram sem intervenção.
No estudo clínico fase II foram incluídos 72 pacientes. A análise de eficácia se baseou nos dados de 60 pacientes que tiveram analisados os resultados do IIFE e SEP para as doses de 20, 40 e 80 mg. A variação percentual da mediana do IIFE antes e depois do uso do medicamento mostrou que a variação no grupo de 80 mg, quando comparado ao grupo placebo, foi estatisticamente significativa (Tabela 2).
A média, em porcentagem, dos pacientes que conseguiram completar a relação segundo o SEP, mostrou que aqueles que receberam o carbonato de lodenafila apresentaram uma melhora estatisticamente significativa quando comparados aos que tomaram placebo (Tabela 3).
A tolerabilidade foi avaliada em 71 pacientes. Dentre os eventos adversos, 78% dos relatados foram leves, 16% moderados e 4% graves. Os eventos adversos de maior incidência foram congestão nasal, rubor, cefaléia, dispepsia e distúrbios visuais.
No estudo clínico fase III a avaliação da eficácia utilizou os mesmos parâmetros da fase II, sendo incluídos 319 pacientes de um total selecionado de 350 pacientes.
A variação percentual da mediana do IIFE antes e depois do uso do medicamento foi analisada, sendo que a melhora nos grupos de 40 e 80 mg foi estatisticamente significativa em relação ao placebo (Tabela 4).
Segundo o SEP, a média de sucesso em conseguir a penetração vaginal apresentou melhora estatisticamente significativa entre os pacientes que receberam 80 mg do carbonato de lodenafila, quando comparados aos que receberam placebo (Tabela 5).
A avaliação, conforme o SEP, se a ereção durou o suficiente para que a relação sexual fosse completada, mostrou que os pacientes que receberam 40 mg e 80 mg do carbonato de lodenafila apresentaram um aumento estatisticamente significativo quando comparado ao placebo (Tabela 6).
A tolerabilidade foi analisada nos 350 pacientes selecionados e foi avaliada pela incidência e gravidade dos eventos adversos relatados nas fichas clínicas e seu nexo causal com o medicamento em estudo. Não houve problemas importantes de tolerabilidade. Dos eventos adversos, 91% foram de intensidade leve, 7% moderada e 1,5% grave ou intensos. A grande maioria foi autolimitada e cedeu sem qualquer intervenção. Os eventos adversos considerados pelos investigadores como tendo relação causal possível ou provável com o medicamento em estudo são apresentados na Tabela 7.





Discussão

A análise do estudo de farmacocinética do dímero carbonato de lodenafila nosmostrou que o mesmo é metabolizado por hidrólise no plasma onde sofre cisão na ponte carbonato, liberando dois monômeros de lodenafila, os quais são metabolizados por enzimas hepáticas e também plasmáticas. Drogas que competem pelo mesmo sistema de metabolização hepática poderiam, por sua vez, elevar o nível sérico da lodenafila.
Avaliando-se a curva farmacocinética, observou-se que o carbonato de lodenafila apresentou concentrações muito baixas, próximas a zero, durante todo o período de obtenção da curva, e que a lodenafila atingiu sua concentração máxima entre 2,5 e 6 horas após a administração. Tal comportamento nos permite considerar que o carbonato de lodenafila é uma pró-droga que age liberando a lodenafila, a qual apresentou um comportamento linear à administração das doses de 40 mg, 80 mg e 160 mg.
Partindo-se do princípio de que o carbonato de lodenafila age liberando a lodenafila, o estudo da potência in vitro, para relaxamento de corpo cavernoso humano previamente contraído com fenilefrina, comparou ambos à sildenafila. A determinação da EC50 nos permitiu concluir que a lodenafila se mostrou superior à sildenafila neste teste, proporcionando uma maior capacidade de relaxamento com uma menor concentração.