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Avaliação clínica da eficácia e segurança do uso da associação de dipirona sódica, cafeína e maleato de clorfeniramina* comparados à associação de paracetamol, cloridrato de fenilefrina e maleato de carbinoxamina**no tratamento sintomático de gripe..
Evaluation of the clinical efficacy and safety of the use of the association between dipiron, caffeine and clorfeniramine maleate* compared to the association of paracetamol, chloridrate of fenilefrine and carbinoxamine maleate**on the symptomatic...


Nabil Ghorayeb
Doutor em Cardiologia - Instituto Dante Pazzanese.
Elie Fiss
Professor doutor - Faculdade de Medicina do ABC.
Dagoberto de Castro Brandão
Diretor médico - PHC Pharma Consulting.
* Apracur® e Benegrip® (DM Indústria Farmacêutica).
** Naldecon® (Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.)

Recebido para publicação em 05/2006.
Aceito em 05/2006.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Indexado na Lilacs Virtual sob nº: LLXP: S0034-72642006001600007

Unitermos: dipirona sódica, cafeína, maleato de clorfeniramina, paracetamol, cloridrato de fenilefrina, maleato de carbinoxamina, gripe, resfriado.
Unterms: dipiron, caffeine, clorfeniramine maleate, paracetamol, cloridrate of fenilefrine, carbinoxamine maleate, flu, cold.


Sumário
Duas formas da associação: dipirona sódica, cafeína e maleato de clorfeniramina, ora denominados medicamento A (Apracur®), medicamento B (Benegrip®) foram avaliados comparativamente à associação de paracetamol, cloridrato de fenilefrina e maleato de carbinoxamine (Naldecon®) ora demominada medicamento C, através de estudo clínico mascarado randomizado de caráter prospectivo, com um total de 178 pacientes subdivididos em três grupos, para avaliar a eficácia no tratamento dos sintomas de gripe e resfriados. Como objetivo secundário, visou-se avaliar a tolerabilidade da utilização do medicamento A comparado ao medicamento C e a tolerabilidade da utilização do medicamento B comparado ao medicamento C, devido a uma hipótese estatística de equivalência entre os medicamentos testes e o medicamento controle.

Os resultados obtidos relacionados à segurança do uso da medicação demonstraram excelente tolerabilidade dos produtos.

Com relação à eficácia, a maioria dos pacientes tratados com o medicamento A ou medicamento B apresentaram eficácia muito boa ou excelente.

Os dados obtidos nesse estudo clínico demonstraram a excelente tolerabilidade do medicamento A e medicamento B.

Sumary
Two forms of association between dipiron, caffeine and clorfeniramine maleate (A e B) were evaluated compared to association between paracetamol, chloridrate of fenilefrine and carbinoxamine (C) , through a clinical study double-blind, randomized, prospective, with a whole of 178 patients subdivided in 3 groups, as regards effectiveness and safety in the treatment of symptoms of common cold and influenza. As secondary objective, was evaluated the tolerability of the association between dipiron, caffeine and clorfeniramine maleate (Apracur® or Benegripâ) compared to the association between paracetamol, chloridrate of fenilefrine and carbinoxamine (Naldeconâ), with a statistical hypothesis of equivalence between the tests medicines and the controls medicine.
The results related to safety have demonstrated excellent tolerability of the products.
The efficacy ranged from very good to excellent in most of the patients treated with association between dipiron, caffeine and clorfeniramine maleate (Apracur® or Benegrip®). Study results show us the excellent tolerability of association between dipiron, caffeine and clorfeniramine maleate (Apracur® or Benegrip®).

Numração de páginas na revista impressa: 219 à 223

Resumo


Duas formas da associação: dipirona sódica, cafeína e maleato de clorfeniramina, ora denominados medicamento A (Apracur®), medicamento B (Benegrip®) foram avaliados comparativamente à associação de paracetamol, cloridrato de fenilefrina e maleato de carbinoxamine (Naldecon®) ora demominada medicamento C, através de estudo clínico mascarado randomizado de caráter prospectivo, com um total de 178 pacientes subdivididos em três grupos, para avaliar a eficácia no tratamento dos sintomas de gripe e resfriados. Como objetivo secundário, visou-se avaliar a tolerabilidade da utilização do medicamento A comparado ao medicamento C e a tolerabilidade da utilização do medicamento B comparado ao medicamento C, devido a uma hipótese estatística de equivalência entre os medicamentos testes e o medicamento controle.

Os resultados obtidos relacionados à segurança do uso da medicação demonstraram excelente tolerabilidade dos produtos.

Com relação à eficácia, a maioria dos pacientes tratados com o medicamento A ou medicamento B apresentaram eficácia muito boa ou excelente.

Os dados obtidos nesse estudo clínico demonstraram a excelente tolerabilidade do medicamento A e medicamento B.

Introdução

Geralmente se aplica o termo "gripe" a toda infecção do trato respiratório. No entanto, a gripe é uma infecção específica, que se distingue do resfriado. A gripe é uma infecção respiratória contagiosa causada pelo vírus influenza A, B e C. Já os resfriados geralmente são causados pelos rinovírus. Os vírus são transmitidos por um hospedeiro contaminado para outro através das secreções respiratórias, dissipadas pelas vias aéreas. Os vírus penetram na parte superior do aparelho respiratório por meio do nariz ou boca, podendo invadir até os pulmões(1).

Embora a incidência de doenças respiratórias seja mais baixa no verão, os rinovírus são os vírus mais freqüentemente isolados nesta época do ano. Outros agentes virais, incluindo vírus influenza predominam no inverno. Assim, para a maior parte do ano, os rinovírus são a causa da maioria das infecções respiratórias virais agudas(2).

Os sintomas mais comuns na gripe são: febre, dor de cabeça, dores musculares por todo o corpo, mal-estar, prostração nos resfriados freqüentemente se observam coriza e obstrução nasal, tosse e dores de garganta. A febre dura, em média, três a cinco dias, deixando o indivíduo com uma sensação de fraqueza. A intensidade dos sintomas varia de acordo com as características do vírus circulante(14).
Os sintomas da gripe começam a aparecer após o período de incubação, tempo entre a infecção e o início dos sintomas, que pode ser de um a quatro dias.

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), durante as epidemias anuais de gripe, cerca de 5% a 15% da população é afetada por infecções do trato respiratório(1).

Entretanto, a gripe não costuma ser grave quando atinge adultos saudáveis, com um sistema imunológico sadio. No entanto para a população idosa, doentes crônicos, crianças e grávidas a gripe pode ser mais grave, porque favorece o aparecimento de infecções bacterianas secundárias(1).

Dois dos medicamentos utilizados pela população para o tratamento sintomático dos estados gripais e resfriados, ora denominados medicamento A (Apracur®) e medicamento B (Benegrip®), possuem em sua composição os seguintes princípios ativos:

A dipirona sódica que é um derivado pirazolônico não narcótico com efeitos analgésico e antipirético, com menor ação antiflogística. Admite-se que o efeito analgésico da dipirona ocorra principalmente por supressão do mecanismo de percepção da dor no sistema nervoso central e, ainda, por uma inibição da síntese de prostaglandinas, impedindo o aparecimento da hiperalgesia. Além disso, somente a dipirona e certos opiáceos periféricos têm a propriedade de atuar in situ, suprimindo a hiperalgesia(3).

A cafeína que se trata de um alcalóide existente na natureza (1, 3,7-trimetilxantina) que age no organismo resultando em um relaxamento direto na musculatura lisa dos vasos sangüíneos pulmonares e brônquicos, uma estimulação do sistema nervoso central, indução da diurese, aumento da secreção de ácido gástrico, inibição nas contrações uterinas, redução da mobilidade intestinal e um leve efeito cronotrópico e inotrópico no coração. Enfim, produz-se um clássico estado de estimulação simpática (simpaticotônico), tal como se houvesse uma atitude e estresse em que as reservas corporais se mobilizariam(4,5). A cafeína, que é, portanto, um estimulante suave do SNC é comumente utilizado associado aos analgésicos auxiliando no alívio dos sintomas de gripe e resfriados.

O maleato de clorfeniramina é uma alquilamina que antagoniza eficazmente muitos efeitos característicos da histamina (anti-histamínico). Estes fármacos não tem tanta tendência quanto alguns antagonistas H1 a produzir sonolência e estão entre os agentes mais apropriados para uso diurno todavia, também nesse caso uma proporção significativa de pacientes apresenta sedação(6).

Para melhor avaliar a eficácia e a segurança do uso do medicamento A (Apracur®) e o medicamento B (Benegrip®) optou-se, como grupo-controle, o tratamento com o medicamento C (Naldecon®), composto por paracetamol, cloridrato de fenilefrina, maleato de carbinoxamina.

Paracetamol é um analgésico e antitérmico clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a temperatura(7).

O cloridrato de fenilefrina é um agonista a1-seletivo, utilizado como descongestionante nasal e midriático em várias formulações nasais e oftálmicas(8).

Maleato de carbinoxamina é um anti-histamínico da classe etanolamina, bloqueador dos receptores H1, encontrando sua maior utilidade terapêutica no tratamento das reações alérgicas e, em particular, no controle da rinite e conjuntivites alérgicas e urticária aguda(9).

Deve-se ressaltar que este estudo foi conduzido de acordo com as Diretrizes Internacionais e Nacionais de Boas Práticas Clínicas e visou suprir as exigências relevantes da Agência de Vigilância Sanitária Nacional.

MATERIAIS E MÉTODOS

O estudo clínico foi multicêntrico, prospectivo, randomizado, mascarado, comparativo, multidisciplinar, para avaliar a eficácia de duas formas da associação de dipirona sódica, cafeína e maleato de clorfeniramina (Apracur® e Benegrip®), comparados à associação de paracetamol, cloridrato de fenilefrina e maleato de clorfeniramina (Naldecon®), quando utilizados no tratamento sintomático de gripes e resfriados. A administração dos medicamentos teve duração de sete dias. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de ambos os Centros envolvidos.

Foram incluídos no estudo, 210 pacientes com idade entre 18 e 65 anos, que apresentavam sinais e sintomas de gripes e resfriados confirmados através de anamnese e exame físico.

Os critérios de exclusão foram:

· Pacientes portadores de lesão hepática grave, úlcera péptica, gastrites ou graves perturbações da função renal
· Pacientes portadores de deficiência genética da glicose-6-fosfodeidrogenase, diabetes, granulocitopenia, hipertensão, arritmias cardíacas, alterações orgânicas graves do coração e dos vasos sangüíneos, tireotoxicose ou hemofilia
· Pacientes em terapia com isoniazida, anticoagulantes cumarínicos, antidiabéticos (sulfoniluréia), barbitúricos, hipnóticos, analgésicos narcóticos, sedativos, tranqüilizantes
· Mulheres grávidas
· Estar utilizando outro medicamento para gripe ou resfriado
· Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula
· Impossibilidade de aderência ao protocolo.

Dos 210 pacientes, 178 preencheram os critérios de inclusão do estudo. Após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, os pacientes foram alocados, de forma randomizada, em um dos três grupos terapêuticos:

· Grupo A: 61 pacientes tratados com o medicamento A
· Grupo B: 57 pacientes tratados com o medicamento B
· Grupo C: 60 pacientes tratados com o medicamento C.
A posologia foi aplicada da seguinte forma: medicamento A: um comprimido revestido laranja e um amarelo, três vezes ao dia medicamento B: um comprimido revestido verde e um amarelo, três vezes ao dia medicamento C: um comprimido revestido verde e um laranja, três vezes ao dia.

Todos os pacientes foram avaliados quanto à eficácia e tolerabilidade aos medicamentos.
Para a avaliação da eficácia, foram utilizados dois métodos.

Método 1
O paciente marcou em um diário recebido na visita de randomização, com caneta de tinta preta na escala visual analógica (EVA), o ponto correspondente à intensidade da dor de cabeça e dor no corpo, antes da administração do medicamento, classificando-a como: (0) nenhuma (1, 2, 3) pouca (4, 5, 6) razoável (7, 8, 9) muita (10) excessiva.

Posteriormente à administração, o paciente foi questionado através de uma escala analógica quanto ao nível de sua dor de cabeça e dor no corpo e, através de questionário, quanto à presença de febre e coriza.



O paciente, baseando-se no alívio dos sintomas, emitiu sua opinião quanto à eficácia da medicação classificando-a como:

· Excelente: ausência total de sintomas
· Muito bom: melhora geral dos sintomas
· Bom: melhora de alguns sintomas
· Regular: melhora discreta dos sintomas
· Ruim: piora ou inalteração dos sintomas.

Método 2
O médico investigador, através de sua avaliação clínica (história clínica e exame físico), registrou nas CRFs sua opinião individual com relação à eficácia do medicamento.





Figura 2 - Dados demográficos - distribuição por sexo.


Figura 3 - Dados demográficos - distribuição por idade.


D.C. Brandão. PHC - Pharma Consulting(12)

Método 3 - Avaliação de eficácia final

Para a conclusão final sobre a eficácia dos medicamentos do estudo, o protocolo clínico considerou os dois métodos de avaliação e os investigadores determinaram a eficácia, de acordo com critérios de classificação descritos a seguir.

A classificação de eficácia dos medicamentos foi baseada na Escala de Likert(11), proposta por Rensis Likert, em 1932, que se trata de uma escala onde os respondentes são solicitados não só a concordarem ou discordarem das afirmações, mas também a informarem qual o seu grau de concordância/discordância, obedecendo aos seguintes critérios: excelente: ausência total de sintomas muito bom: melhora geral dos sintomas bom: melhora de alguns sintomas regular: melhora discreta dos sintomas ruim: piora ou inalteração dos sintomas.
Se as opiniões obtidas pela opinião individual do investigador e pela avaliação da eficácia, considerando as observações registradas no diário do paciente fossem divergentes, o investigador deveria fornecer sua opinião final com relação à eficácia, baseado em sua experiência clínica e expertise como pesquisador.

Avaliação de tolerabilidade
A avaliação da tolerabilidade foi realizada através da observação dos eventos adversos relacionados à medicação do estudo, conforme avaliação de causalidade e obedecendo aos critérios descritos no Quadro 1.
Os resultados do estudo foram armazenados, utilizando-se o programa Microsoft Access e a avaliação das variáveis categóricas foi realizada através do teste Quiquadrado.

Valores de p menores que 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.

Para o cálculo da amostra mínima se utilizou a fórmula sugerida por Pocock(13), conforme apresentado no protocolo clínico E01-DM-APR/BEM-04.

Dados demográficos
Os 178 pacientes tratados nesse estudo foram distribuídos em quatro raças: mulato, negro, asiático e caucasiano. Os caucasianos predominaram, seguidos de negros e mulatos (Figura 1).

A maioria dos pacientes tratados foi do sexo feminino, correspondendo a 57,9% da população total (Figura 2).

O parâmetro idade apresentou predominância de adultos com idade que variaram de 34 a 49 anos (Figura 3).
RESULTADOS

Avaliação de eficácia


Figura 4 - Avaliação final da eficácia dos pacientes tratados com o medicamento A (Apracur®).

Pacientes tratados com o medicamento


Figura 5 - Avaliação final da eficácia dos pacientes tratados com o medicamento B (Benegrip®).

to A (Apracur®)
Pacientes tratados


Figura 6 - Avaliação final da eficácia dos pacientes tratados com o medicamento C (Naldeconâ).

com o medicamento


Figura 7 - Avaliação comparativa da eficácia dos pacientes tratados com o medicamento C (Naldeconâ).

Benegrip®)


Figura 8 - Avaliação comparativa da eficácia.

Pacientes tratados com o medicamento C


Figura 9: Avaliação comparativa da eficácia.

(Naldecon®)
Avaliação comparativa de eficácia
Avaliação condensada comparativa de eficácia
Avaliação comparativa de tolerabilidade

DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

O presente estudo comparou três medicamentos denominados, respectivamente, de medicamento A, B, C (Apracur®, Benegrip® e Naldecon®) utilizados tradicionalmente no tratamento sintomático de estados gripais e resfriados, avaliando sua eficácia e segurança. Os 178 pacientes foram tratados e concluíram o estudo.
A demografia da população do estudo apresentou homogeneidade entre os grupos no aspecto número de pacientes. Os três grupos apresentaram um número maior de pacientes do sexo feminino e de raça caucasiana. No parâmetro idade, a maioria dos pacientes dos três grupos era de meia-idade (49,2% para a substância A, 50,9% para a substância B e 41,6% para a substância C).

Com relação à eficácia final, o critério excelente tem destaque no grupo tratado com o medicamento A, correspondendo a 95,1%, apesar de apresentar casos bons (1,6%) e muito bons (3,3%), comparado ao grupo tratado com o medicamento B, correspondendo a 86% de casos excelentes e 14% de casos muito bons, e ao grupo tratado com o medicamento C, correspondendo a 90% de casos excelentes e 10% de casos muito bons. Definimos, com base nessas informações que os pacientes que tomaram o medicamento A apresentaram eficácia maior no tratamento de sintomas de gripe e resfriados do que os pacientes que tomaram o medicamento B e o medicamento C.

A avaliação comparativa de tolerabilidade nos mostra que os grupos tratados com o medicamento A e o medicamento B apresentaram 100% de tolerabilidade excelente e o grupo tratado com o medicamento C apresentou 1 caso muito bom e o restante excelente. Conclui-se, portanto, que o medicamento A e o medicamento B são excelentemente toleráveis e o medicamento C, apesar de apresentar um caso de evento adverso leve, demonstrou ter ótima tolerabilidade.

Os valores de p obtidos não validam estatisticamente as diferenças de eficácia e tolerabilidade encontradas, sugerindo equivalência entre os três tratamentos.

Conforme os resultados obtidos nesse estudo, podemos concluir que:

1. Os medicamentos representados pelo medicamento A, B e C são eficazes no tratamento sintomático de gripe e resfriados, apresentando equivalência terapêutica
2. Os produtos representados pelo medicamento A, B e C são excelentemente tolerados.



Bibliografia
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2. Monto, S.A. The seasonality of rhinovirus infections and its implications for clinical recognition. Clin. Ther. 2002 Dec 24(12):1987-97.
3. Dicionário de Especialidades Farmacêuticas DEF 2005/06. Jornal Brasileiro de Medicina. 34ª edição, pág. 248.
4. Furlenmeier, M. Café. Plantas Curativas Y sus propiedades medicinales. Suiça:Editora Schwitter S.A., 1984, pág. 68-69
5. Snyder, S.H. Adenosine as a midiator of the behavioral effects of xanthines, In: P.B. Dews (Ed) Caffeine: perspectives from recent research. Berlin: Springer-Velag, 1984:129-141
6. Goodman & Gilman, A.G. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora McGraw-Hill, Rio de Janeiro, RJ, 10ª ed. 2003, págs. 492-493.
7. Bulário Eletrônico ANVISA. Disponível em: http://bulario.bvs.br/index.php?action=search.200 4031918015451780468000268 &PHPSESSID= 744451fb5f5cab8a6b045d0e3e 8db001&search= paracetamol &bas=search&from=31#inicio. Acesso em 28.03.2006.
8. Goodman & Gilman, A.G. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Editora McGraw-Hill, Rio de Janeiro, RJ, 10ª ed. 2003, pág. 176.
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13. Pocock, S.J. The size of cancer clinical trials and stopping rules. Br. J. Cancer, 38, 757-766.
14. Banning, M. Influenza: incidence, symptoms and treatment. British Journal of Nursing. 11, Jan 2006 14(22):1192-7.