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Moreira JR Editora

Uma revisão sobre as células da crista neural - Parte I: histórico e embriogênese
A revision about neural crest cells - Part I: history and embriogenesis


Antônio Paulo Nassar Júnior
Daniel de Miranda
Acadêmicos da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
José Rafael Macéa
Professor adjunto e chefe do Departamento de Morfologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Endereço para correspondência: Rua Dr. Cesário Motta Jr., 112 (ramal 5509) - CEP 01221-020 - São Paulo - SP.

Arquivos Médicos Mar 02 V 47 N 1

Unitermos: crista neural, regulação da expressão gênica no desenvolvimento.
Unterms: neural crest, gene expression regulation developmental.


Sumário
As células da crista neural foram encaradas durante muito tempo como uma parte do tubo neural primitivo relacionada à formação do sistema nervoso periférico. Tal conceito foi modificando-se no decorrer dos últimos anos, o que nos motivou a fazer uma revisão bibliográfica sobre o tema.
Estudos de diversos autores, em várias espécies animais, inclusive em embriões humanos, demonstraram de forma cabal e definitiva a enorme importância das células da crista neural na formação de inúmeras estruturas do corpo humano. Neste trabalho, comentamos as principais pesquisas que mudaram os conceitos sobre a crista neural e revisamos a sua embriogênese.

Sumary
The neural crest cells were faced during a long time as a part of the primitive neural tube related to the formation of peripheral nervous system. This concept has been changing during the last years, what motivate us to do a bibliographic revision about the theme.

Many authors’ studies, in many animals species, including human embryos, demonstrated, in a conclusive and definitive way, the great importance of neural crest cells in the formation of several human body structures. In this article, we comment the main researches that have changed the concepts about neural crest and we review its embriogenesis.

Introdução

Durante muito tempo, os embriologistas acreditaram que as células da crista neural tinham como única função a formação de elementos do sistema nervoso periférico, como nervos e gânglios sensitivos e motores. No entanto, durante as últimas décadas, pesquisas demonstraram que várias estruturas presentes no indivíduo adulto têm origem, total ou parcialmente, nas células da crista neural.

Propusemo-nos, neste trabalho, fazer uma revisão do que foi publicado na literatura científica recente sobre as células da crista neural: os mecanismos da sua formação, além de sua migração e diferenciação; e, à luz destes conhecimentos, procurar entender melhor os mecanismos que interferem na embriogênese das células da crista neural nos seres humanos. Nosso trabalho consiste em três partes. Nesta primeira parte, abordaremos os principais eventos históricos na pesquisa sobre a crista neural, homenageando seus primeiros estudiosos e revisaremos a embriogênese da crista neural.

Histórico

Em 1868, o embriologista suíço, Wilhelm His, identificou em um embrião uma camada de células entre o que seria a futura epiderme e o tubo neural em desenvolvimento, como sendo a fonte dos gânglios craniais e espinhais(1). Denominou esse grupo de células "cordão intermediário" e o incluiu, em um trabalho de 1874(2), como uma das regiões que definia como formadora de órgãos.

O termo crista neural foi utilizado, pela primeira vez, em 1879, por Arthur Milnes Marshall, em seu trabalho sobre o desenvolvimento do órgão olfatório(3).
Inicialmente, a crista neural era apenas associada com o desenvolvimento de gânglios e neurônios. O desacordo em torno dessa teoria começou a ocorrer a partir de 1890, quando a norte-americana Julia Platt demonstrou que as cartilagens do crânio, da face e a dentina também se originavam da crista neural(4,5). No entanto, seus resultados foram encarados como controversos, por dois motivos básicos:
1º) O impacto da sua descoberta sobre a tão em voga "teoria das três camadas germinativas", que estabelecia, entre outras coisas, que todos os ossos se originavam somente do mesoderma;
2º) O fato de ser mulher numa classe dominada por homens.

Esses dois fatos fizeram com que seu trabalho fosse amplamente contestado e permanecesse na obscuridade por muitos anos.

A idéia de que a crista neural formava outras estruturas que não aquelas relacionadas com o sistema nervoso periférico permaneceu quiescente por cerca de 50 anos, até a monografia de Sven Hörstadius, que provou de forma irrefutável a contribuição da crista neural na formação de cartilagens craniofaciais e da dentina(6).

Posteriormente, os trabalhos de Jim Weston(7) e Mac Johnston(8), na década de 60, investigaram a migração das células da crista neural no embrião de galinha para a formação de estruturas adultas e, com os conhecimentos obtidos, já na década de 70, mapas detalhados dos destinos finais destas células foram publicados.

As descobertas acerca das células e estruturas originadas da crista neural sepultaram de vez a "teoria das três camadas germinativas". De Beer(9) (1947) afirma que "a teoria em sua forma clássica deveria ser abandonada". Para Hall(10) (1999), a crista neural seria um quarto folheto embrionário. Para isso, ele argumenta que o ectoderma e o endoderma são folhetos primitivos, pois são os primeiros a aparecer na evolução. O mesoderma seria uma camada secundária, pois surge da interação entre o ectoderma e o endoderma (ver adiante). Assim como o mesoderma, a crista neural também aparece cedo no desenvolvimento embrionário como resultado da indução de uma camada primária, o ectoderma, e origina diversos tipos de células e tecidos. Deste modo, os embriões dos vertebrados seriam considerados tetrablásticos e não triblásticos, como classicamente tem sido descrito na literatura.


Figura 1 - Etapas do desenvolvimento humano durante a primeira semana.

Embriogênese das células da crista neural(11)

Como resultado da fecundação (fusão dos núcleos dos gametas feminino e masculino), tem início a clivagem do ovo ou zigoto. Esse processo consiste em repetidas divisões do zigoto, resultando num rápido aumento do número de suas células. As divisões do zigoto originam células denominadas blastômeros e cerca de três dias após a fertilização essas células formam uma bola sólida, a mórula. Sob a forma de mórula o embrião penetra a cavidade uterina (Figura 1). Em seguida surgem espaços entre os blastômeros centrais da mórula, que logo coalescem, formando uma cavidade única, a blastocele, que é preenchida por líquido da cavidade uterina. Esse líquido separa os blastômeros em dois grupos: uma camada celular, delgada, periférica, o trofoblasto e uma massa celular interna ou embrioblasto que se localiza num de seus pólos, o pólo embrionário. O embrioblasto dará origem ao embrião, enquanto o trofoblasto originará a parte fetal da placenta. Nesse estágio o concepto, agora chamado de blastocisto, fixa-se ao endométrio através de seu pólo embrionário e à medida que isso acontece surge uma cavidade (futura cavidade amniótica) no embrioblasto que sofre mudanças morfológicas até tornar-se um disco achatado, circular e bilaminar (Figura 2). As células voltadas para a cavidade amniótica são colunares altas e compõem o epiblasto, ao passo que as células voltadas para a blastocele são cubóides e compõem o hipoblasto. Esses eventos terminam ao final da segunda semana após a fertilização.


Figura 2 - Implantação do blastocisto (8º dia).

Logo no início da terceira semana do desenvolvimento o epiblasto se espessa formando uma faixa linear reta, localizada no plano mediano do disco embrionário. Denomina-se a esta estrutura, linha primitiva. As células epiblásticas da linha primitiva proliferam em sua extremidade cranial formando o nó primitivo, enquanto na extremidade caudal há um alongamento progressivo devido à adição de novas células. Concomitantemente, devido à uma invaginação das células epiblásticas surge no nó primitivo uma depressão denominada fosseta primitiva, que se continua na linha primitiva como sulco primitivo. Ao formar-se a linha primitiva, células do epiblasto por movimento migratório ativo vão localizar-se entre o epiblasto e o hipoblasto formando uma nova camada, o mesoderma intra-embrionário. Outras células do epiblasto deslocam o hipoblasto de seu local habitual, ocupando-o, formando uma camada denominada endoderma intra-embrionário. O epiblasto restante passa a ser chama do de ectoderma intra-embrionário (Figura 3). Assim, a terceira semana se inicia com a gastrulação, processo através do qual o disco embrionário bilaminado se torna trilaminado, formando assim as três camadas germinativas do embrião, ou seja, o ectoderma, o mesoderma e o endoderma, as quais originarão os tecidos e os diversos órgãos do embrião. O mesoderma originará quase todo o músculo liso e estriado, o tecido conjuntivo, o tecido ósseo, os vasos e as células sangüíneas e medula óssea. O endoderma dará origem ao revestimento epitelial dos sistemas digestório e respiratório e às células glandulares dos órgãos associados a estes sistemas. O ectoderma dará origem à epiderme, ao sistema nervoso e estruturas relacionadas aos sistemas visual e vestíbulo-coclear.


Figura 3 - Gastrulação.


Figura 4 - Notocordogênese. A- Formação do canal notocordal; B- Formação da placa notocordal; C- Dobramento da placa notocordal; D- Formação da notocorda.


Figura 5 - Neurulação. A- Formação do sulco e cristal neural; B- Formação do tubo neural; C- Tubo e crista neural formados.

A partir do nó primitivo, células mesodérmicas indiferenciadas (células mesenquimais) migram em direção cefálica, formando um bastão celular sólido, o processo notocordal, o qual, logo em seguida, adquire uma luz formando um canal, o canal notocordal. O processo notocordal com seu canal notocordal cresce também em direção cefálica entre endoderme e ectoderme até uma região na qual estas duas camadas estão firmemente fundidas, a membrana orofaríngea, região que indica o local da futura boca do embrião. À medida que o processo notocordal cresce, a fosseta primitiva se estende para dentro do canal notocordal. Quando o processo notocordal se torna um tubo que se estende desde o nó primitivo até a membrana orofaríngea, seu soalho se funde com a endoderme subjacente. Estas estruturas fundidas degeneram fazendo com que o soalho do canal notocordal desapareça. O restante do processo notocordal forma uma placa achatada, a placa notocordal, cujas células a partir da extremidade cefálica proliferam, obrigando a placa notocordal a dobrar-se sobre si mesma, formando-se finalmente a notocorda, que se destacando do endoderma subjacente, volta a ser uma estrutura sólida e contínua (Figura 4). Trata-se a notocorda, portanto, de um bastão celular que confere rigidez ao embrião em formação, definindo seu eixo ântero-posterior e seus lados, direito e esquerdo, além de ter importante papel
na formação do sistema nervoso central. A notocorda degenera durante o desenvolvimento embrionário, permanecendo no adulto, somente como o núcleo pulposo dos discos intervertebrais. Ao redor da notocorda se forma a coluna vertebral.


Figura 6 - Secções transversais sucessivas ilustrando a formação do sulco neural (A, B, C), tubo neural (D, E) e crista neural (A e D).

Denomina-se neurulação ao conjunto de eventos seqüenciais envolvidos na formação da placa e pregas neurais e, por fim, do tubo neural(12). A partir destas estruturas, formar-se-á o sistema nervoso central do concepto.

Durante a terceira semana do desenvolvimento embrionário, a notocorda e o mesoderma a ela adjacente induzem o ectoderma embrionário suprajacente a diferenciar-se em placa neural, que se inicia basicamente por um espessamento do ectoderma da linha mediana do embrião. A esse ectoderma espessado, implicado na formação do sistema nervoso central, denominamos neuroectoderma. Inicialmente o comprimento da placa neural é o mesmo da notocorda subjacente, estendendo-se desde o nó primitivo até a membrana orofaríngea. Com o desenvolvimento ulterior, a placa neural se estende para além dos limites da notocorda (Figura 5). Ao redor do 18º dia de gestação a placa neural se invagina no seu eixo central, formando um sulco, o sulco neural, cujas paredes constituem as pregas neurais(13). Ao final da terceira semana as pregas neurais se aproximam e se fundem formando o tubo neural, que se destaca do ectoderma superficial. A fusão se inicia na parte média do embrião e estende-se cranial e caudalmente. Ao final do processo de formação do tubo neural permanecem duas aberturas, uma anterior, o neuróporo anterior que se fecha no 25º dia do desenvolvimento, e uma posterior, o neuróporo posterior, que se fecha no 27º dia. Com a fusão das pregas neurais formando o tubo neural, algumas células do neuroectoderma se destacam das células adjacentes, aglomeram-se e formam uma massa achatada e bilateral ao lado do tubo neural, a crista neural (Figura 6).



Bibliografia
1. His W.- Untersuchungen über die erste Analge des Wirbeltierleibes. Die erste Entwicklung des Hünchens im Ei. Leipzig: F.C.W. Vogel, 1868 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
2. His W.- Unserer Körperform und das Physiologische Problem ihrer Entstehung. Leipzig: Engelmann, 1874 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
3. Marshall, A.M.- The morphology of the vertebrate olfactory organ. Q J Microsc Sci, 19:300-340, 1879 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
4. Platt, J.B.- Ectodermic origin of the cartilages of the head. Anat Anz, 8:506-509, 1893 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
5. Platt, J.B. - The development of the cartilaginous skull and of the branchial and hypoglossal musculature in Necturus. Morphol Jb, 25:377-464, 1897 Apud Hall, B.K.- Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
6. Hörstadius, S. - The Neural Crest: Its Properties and Derivates in the Light of Experimental Research. Oxford: Oxford University Press, 1950 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
7. Weston, J.A. - A radioautographic analysis of the migration and localization of trunk neural crest cells in the chick. Dev Biol 6:279-310, 1963 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
8. Johnston, M.C. - A radioautographic study of the migration and fate of cranial neural crest cells in the chick embryo. Anat Rec 156:143-156, 1966 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
9. De Beer, G.R. - The differentiation of neural crest cells into visceral cartilages and odontoblasts in Ambystoma, and re-examination of the germ-layer theory. Proc R Soc Lond B Biol Sci 134:377-398, 1947 Apud Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999.
10. Hall, B.K. - Neural Crest In Development and Evolution. New York: Springer-Velarg, 1999, 313p.
11. Moore, K.L.; Persaud, T.V.N. - Embriologia Clínica. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan, 2000, 543p.
12. Schoenwolf, G.C.; Smith, J.L. - Mechanisms of neurulation: traditional viewpoint and recent advances. Development, 109(2):243-70, 1990 Jun.
13. Smith, J.L; Schoenwolf, G.C. - Further evidence of extrinsic forces in bending of the neural plate. J Comp Neurol, 307(2): 225-36, 1991.