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Moreira JR Editora

Alterações funcionais benignas da mama
Benign breast disease


Roberto Hegg
Professor associado livre-docente da Clínica Ginecológica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Luís Fernando Aguiar
Assistente-doutor da Clínica Ginecológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
© Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados.

Unitermos: alterações benignas da mama, mastite, mastalgia.
Unterms: benign breast disease, mastitis, mastalgia.


Sumário
Os autores iniciam esta revisão introduzindo os principais conceitos sobre as alterações funcionais benignas da mama (AFBM), discutindo inicialmente a nomenclatura ainda não estabelecida a ser baseada na: correlação entre sintomas e sinais e o quadro histológico, a determinação do potencial pré-maligno e o limite entre doenças e alterações no desenvolvimento e involução do tecido mamário. Mencionam a importância e a alta freqüência, bem como as controvérsias terapêuticas.
A seguir, apresentam dados de diagnóstico clínico, bem como os exames laboratoriais (mamografia, ultra-sonografia, punção aspirativa e biópsias), discutindo o diagnóstico diferencial com as seguintes situações (ectasia ductal, necrose gordurosa, adenose esclerosante, síndrome de Tietze e mastalgia do câncer de mama).
Finalmente, apresentam a conduta terapêutica, bem como suas adaptações para cada caso específico. O esclarecimento e a orientação verbal são etapas importantes seguidas pela terapêutica medicamentosa (diuréticos, terapêutica hormonal, danazol, tamoxifeno, análogos do GnRH, agonistas dopaminérgicos, ácido linolêico, vitaminas e fitoterápicos). O tratamento cirúrgico da AFBM não está padronizado, sendo baseado no alto risco das pacientes, incluindo a adenomastectomia, a punção de cistos seguida de biópsias, em situações especiais.

Sumary
The authors begin this revision presenting the main concepts about breast benign functional disorders (BBFD), initially discussing the nomenclature not yet established that is based on: correlation between symptoms and signs and histology patterns, pre-malignant potential determination and limits between disorders and modifications in the development and the involution of mammary tissue. They point out the importance and the high frequency as the main therapeutic controversies.
In addition, are showed the clinical diagnostic data as the laboratory tests (mammography, ultrasonography, aspirative punction and biopsies), discussing the differential diagnosis with the following situations (ductal ectasy, fat necrosis, sclerosing adenosis, Tietze syndrome and breast cancer mastalgia).
Finally, the authors presents the therapeutic workout and its controversies as the adaptation to each specific situation. The education and personal interview are important steps followed by therapy with medications (diuretics drugs, hormonal therapy, danazol, tomoxifen, GnRH analogous, dopaminergic agonists, linoleic acid, vitamins and phytotherapics).
The surgical BBFD treatment is not standardized, being based on patients high risk, including adenomastectomy, cists punction followed by biopsies in special conditions.

Numeração de páginas na revista impressa: 351 à 358

Introdução


A condição clínica que encerra a associação de mastalgia a graus variados de espessamento do parênquima mamário, faz parte do capítulo das grandes controvérsias no âmbito da mastologia.

Para sua nomenclatura já concorreram termos como displasia mamária, mastite crônica cística, alterações fibrocísticas, fibroesclerose da mama, mastopatia fibrocística. Nenhum deles conseguiu, no entanto, definir três pontos principais: 1- correlação entre sintomas e sinais clínicos com achados histológicos; 2- determinação do potencial pré-maligno de cada lesão; e 3- limite entre doenças e alterações no desenvolvimento e involução do tecido mamário.

Ao contrário do carcinoma, as doenças benignas da mama nunca receberam a devida atenção por parte dos pesquisadores até os anos 70, quando estudos cientificamente bem conduzidos começaram a ser realizados no sentido de definir a natureza de cada lesão, a eventual relação com o carcinoma, bem como nomenclatura de consenso que pudesse ser utilizada nos diversos centros de estudos. Neste sentido, foi realizada em março de 1994, em São Paulo, a Primeira Reunião de Consenso de Mastologia, quando foi proposta uma nova terminologia, isto é, alterações funcionais benignas da mama (AFBM).

A importância das mesmas reside na alta freqüência, bem como nas controvérsias terapêuticas existentes entre os especialistas.

Love e cols. demonstraram que essas alterações ocorrem em 50% de todas as mulheres e microscopicamente em 90% delas.

Questionando seu conceito como doença, Mansel e cols. (1988) propõem que muitas das alterações classificadas como mastopatia fibrocística não deveriam ser encaradas como doença, mas como alterações do desenvolvimento e involução do tecido mamário (ANDI).

Neste momento, devemos salientar alguns aspectos do desenvolvimento mamário.
As mamas apresentam ciclos de desenvolvimento e de involução. A partir da menarca se inicia o período de desenvolvimento, que inclui principalmente crescimento do estroma e da árvore ductal, inexistindo crescimento do lóbulo terminal. Uma vez iniciadas as alterações cíclicas e gravidez, segue-se fase de desenvolvimento lobular, onde as principais lesões funcionais benignas se localizam, como, por exemplo, as hiperplasias.

A partir da perimenopausa se inicia o período de involução. A liberação cíclica dos hormônios ováricos desaparece, levando a grande involução dos lóbulos e estroma, bem como substituição do tecido mamário por gordura. Esta fase é de maior incidência de micro e macrocistos.

O conceito de ANDI ainda não é universalmente aceito, mas apresenta, ao nosso ver, de maneira clara e objetiva, as alterações sofridas pela glândula mamária durante a vida da mulher, sejam elas fisiológicas ou anormais.

A determinação do potencial pré-maligno das lesões foi bem documentada por Dupont & Page, que analisaram três mil mulheres submetidas à biópsia de mama, com período de seguimento de 20 anos. Observaram que as lesões proliferativas atípicas são aquelas que mais se relacionam com evolução para neoplasia maligna.

No estágio atual dos conhecimentos, apesar da vastíssima literatura existente e das inúmeras controvérsias, pode-se afirmar que a etiologia primária das AFBM ainda é desconhecida. Ademais, é muito possível que os quadros clínicos e anatomopatológicos das chamadas "displasias mamárias" resultem da própria evolução biológica da glândula mamária.

As AFBM foram relacionadas à deficiência da síntese da progesterona, fato jamais confirmado, quer do ponto de vista endocrinológico, quer do epidemiológico. A incidência de síndromes anovulatórias e de insuficiência lútea na população geral é muito inferior ao número de portadoras da sintomatologia mamária, característica das displasias. Houve quem atribuísse, no passado, a quadros de estrogenismo ou de hiperestrogenismo não antagonizado pela progesterona, mas vale a pena ressaltar que portadoras da síndrome de Stein-Leventhal raramente têm sintomas ou sinais de displasia mamária.

Sabe-se que os esteróides sexuais podem ter efeitos antagonistas, tanto quanto sinérgicos, na estimulação e diferenciação do tecido mamário.

O estradiol induz o crescimento ductal tridimensional (comprimento, calibre e ramificação), através do incremento da síntese de DNA e mitose celular. Ele aumenta os níveis de receptores de prolactina, deixando a célula mais sensível à ação deste hormônio. Além disso, estimula a vascularização e a permeação capilar do tecido conectivo.

A progesterona inibe o efeito estimulante e mitogênico do estradiol nos ductos galactóforos terminais, promovendo diferenciação alveolar e preparando os lóbulos para a sua função secretória. Inibe a ação inflamatória (edema) do estradiol no tecido conectivo e da prolactina no epitélio.
A prolactina é tanto mitogênica como galactogênica, quando está envolvida na diferenciação glandular, juntamente com os esteróides sexuais. A completa diferenciação das terminações ductobulares é o resultado da ação sucessiva e complementar do estradiol, progesterona e, finalmente, da prolactina.

Diagnóstico

O diagnóstico é baseado na anamnese e nas propedêuticas física e subsidiária, quando esta última se fizer necessária. É importante ressaltar que na maioria dos casos, baseia-se apenas na sintomatologia característica e na propedêutica não invasiva. Os métodos invasivos (punção aspirativa, biópsia e exérese de nódulo ou de setor) são indicados naqueles casos em que é imperioso o diagnóstico diferencial com o carcinoma.

Dor, tumor e fluxo papilar constituem a tríade sintomática das AFBM.
A dor geralmente é de caráter cíclico, predominando na época pré-menstrual, com desconforto e ansiedade. É mais comum nas jovens, entre 20 e 30 anos de idade, prevalecendo nas que apresentam certo grau de instabilidade emocional. Localiza-se no quadrante súpero-lateral de uma ou de ambas as mamas, atingindo o prolongamento axilar, sugerindo até mesmo nevralgia intercostal. Na fase inicial, este sintoma pode ser mais intenso e de maior duração, ocupando grande parte do ciclo menstrual.

O exame clínico revela, além da dor à palpação, sensação de endurecimento do parênquima mamário, podendo dar a impressão de parênquima glanuloso mais difuso, sem nódulos e sem fluxo papilar. A pressão digital sobre a área mais ingurgitada provoca dor.

Na forma macrocística a queixa mais comum é tumor, associada ou não à sintomatologia dolorosa. Quando presente, sua intensidade depende da pressão do líquido intracístico. O cisto surge, aumenta, diminui ou até desaparece, em curto período de tempo, o que lhe é caracteristicamente peculiar, ao contrário da neoplasia, que tem evolução lenta e progressiva. Os cistos arredondados, com bordas bem delimitadas são detectados quando mais próximos à superfície, mas quando localizados na profundidade do parênquima podem assemelhar-se a massas sólidas.

A Figura 1 ilustra a incidência dos achados clínicos por faixa etária. Observa-se que a dor predomina em mulheres na faixa entre 20 e 30 anos; daqueles associados a espessamento do tecido mamário entre 30 e 40 anos e os cistos em mulheres entre 40 e 50 anos. Pode-se, pois, depreender que estas três condições apresentam certo caráter evolutivo.

A incidência de fluxo papilar é estimada em torno de 5% a 10% das mulheres que se queixam de sintomas mamários. Qualquer alteração pode apresentar diferentes tipos de derrame papilar, mas ectasia ductal e papilomatose são as formas mais comumente associadas ao sinal. Pode aparecer em qualquer idade durante a vida reprodutiva, manifestando até certa ciclicidade. Exceto no ciclo gravídico-puerperal, todo derrame traduz anormalidade que merece esclarecimento diagnóstico preciso e imediato.

Os seguintes dados devem ser valorizados: idade acima de 45 anos, nódulo sólido concomitante, presença de hemácias e fluxo de aparência aquosa. Todos têm freqüente associação com carcinoma intracanalicular não infiltrativo. O estudo citológico do derrame tem a vantagem de comprovar mais a presença de hemácias do que de células neoplásicas.

A presença de retração da pele, da papila ou da aréola é achado raro, exceto na ectasia de ducto infectado, em que se forma nódulo infrapapilar devido à fibrose reacional.
Em relação aos recursos subsidiários (mamografia, ultra-sonografia, punção aspirativa e biópsia) pode-se fazer as seguintes considerações:

· A mamografia fornece subsídios mais precisos quando predomina a forma macrocística, em especial, na mulher climatérica, época em que o parênquima começa a atrofiar-se, pela progressiva substituição do tecido adiposo. Assim, hiperdensidade homogênea e de bordas regulares, que são características de cisto, realçam-se ainda mais;
· Os cistos de pequeno diâmetro comumente se acham agrupados e, dependendo da hiperplasia epitelial, podem até sugerir carcinoma incipiente, devido à heterogeneidade da densidade radiográfica. Na hiperplasia de ductos, de lóbulos ou do conectivo, os informes radiográficos são inespecíficos; assemelham-se aos do tecido normal, mas conservam a distribuição lobular característica;
· A grande eficácia da ultra-sonografia reside no diagnóstico diferencial entre nódulo sólido e cístico. É útil para orientar punções aspirativas, por trocater ou mamotomia com vistas a estudo citológico ou histopatológico;
· Visto que os cistos volumosos podem estar revestidos tanto por tecido atrófico como hiperplásico, recomenda-se estudo ultra-sonográfico detalhado da parede interna dos mesmos, procurando detectar formações sólidas ou papilares intracísticas (Figura 2);
· Biópsia incisional ou por agulha fina, trocater e mamotomia estão indicadas nas pacientes em que se fizer necessário o diagnóstico diferencial com carcinoma.


Figura 1 - Incidência dos achados clínicos por faixa etária.


Figura 2 - Ultra-sonografia de nódulo mamário demonstrando lesão intracística.

Diagnóstico diferencial

Ectasia ductal
As afetadas por esta doença apresentam dor em queimação, que se exacerba pelo frio, com localização precisa, geralmente na região subareolar e no quadrante súpero-interno.

Necrose gordurosa
Em geral, esta patologia é resultante de trauma acidental ou se deve à compressão por abscesso ou intervenção cirúrgica. A dor é localizada no ponto do trauma e, em muitos casos, ocorre meses ou mesmo anos após o evento primário.

Adenose esclerosante
Trata-se de entidade histopatológica que se caracteriza pela proliferação de lóbulos associada à distorção da arquitetura lobular. Alguns autores descrevem invasão de vasos sangüíneos e de nervos pelas células epiteliais em proliferação.

A dor, portanto, resulta tanto da proliferação lobular quanto da fibrose pronunciada, estando presente em 50% de uma série de 43 casos comprovados histopatologicamente.

Síndrome de Tietze
Esta síndrome, também denominada síndrome da dor na articulação costocondral, não apresenta dor mamária verdadeira, mas dor freqüentemente sentida na mama, uma vez que se localiza em nível de cartilagens costocondrais. Caracteristicamente, a dor é de evolução crônica, podendo-se detectar aumento de volume e hipersensibilidade nas articulações comprometidas. A dor é caracteristicamente sentida nos quadrantes mediais e aumenta de intensidade ao se pressionar a cartilagem afetada.

Mastalgia no câncer de mama
A associação mastalgia-câncer de mama é ocasional. A presença ou não de dor no carcinoma inicial de mama tem gerado controvérsias na literatura. Vários autores relacionam dor como um dos sintomas de tumor operável, enquanto que muitos estudos demonstram exatamente o inverso.

Tratamento

A conduta terapêutica é, indubitavelmente, motivo de controvérsias entre os autores. Deve-se lembrar que após a exclusão de doença maligna ou de lesão inflamatória, o tratamento é puramente sintomático. Neste sentido, a terapia mais importante é o esclarecimento para a paciente de que não é portadora de câncer ou que as alterações funcionais benignas predisponham ao aparecimento do mesmo. Muitas das pacientes, após o devido esclarecimento, têm sua ansiedade diminuída, não necessitando de terapia medicamentosa.

Deve-se levar em conta as peculiaridades de cada paciente, sendo o tratamento clínico medicamentoso aquele mais comumente adequado, ficando a punção aspirativa, trocater ou mamotomia e a cirurgia reservadas para casos excepcionais.

Orientação verbal
A relação médico-paciente é de grande importância no tratamento. Como já foi assinalado, deve-se explicar exaustivamente às pacientes de que não são portadoras de doença maligna ou precursora de malignidade. Geschickter (1945) define três princípios básicos para o tratamento: "...excluir carcinoma, descartar processo infeccioso e dar apoio à paciente".
Nossa experiência no Centro de Referência da Saúde da Mulher, no período entre 1992 e 1996, demonstra que 85% das pacientes apresentaram melhora da sintomatologia com a orientação verbal, quando fica esclarecida a natureza benigna da lesão e que se trata de processo fisiológico, dentro da evolução do tecido mamário.

Tratamento medicamentoso
Quando os sintomas interferem na vida pessoal e/ou profissional da paciente, o tratamento medicamentoso se faz necessário. Em nossa experiência, esta necessidade ocorreu em 15% das pacientes.

Diurético
Alguns autores procuram relacionar a mastalgia cíclica com retenção hídrica. Todavia, existem estudos controlados demonstrando que somente as pacientes que apresentam ganho de peso de pelo menos 6,6 kg nos dois ciclos que precederam o tratamento se beneficiaram com o uso de diurético. Utilizando radioisótopos, Preece e cols. (1976) demonstraram não existir relação entre aumento da água corpórea total e o aparecimento de mastalgia.

O uso de diurético está indicado nas pacientes que apresentarem mastalgia cíclica no período de pré-menopausa, com ganho de peso.

Terapêutica hormonal
Deve ser utilizada em casos excepcionais, quando existe persistência da sintomatologia após esclarecimento verbal minucioso.
Quanto aos progestágenos, a racionalização para o seu uso se baseia no seu efeito natriurético, bem como na sua ação antiinflamatória em nível do estroma mamário. Estes hormônios são indicados em pacientes perimenopáusicas que apresentam mastalgia cíclica.

Dá-se preferência para o uso do acetato de medroxiprogesterona, na dose de 10 mg diariamente, do 15° ao 25º dia do ciclo menstrual, por período de tempo nunca inferior a seis meses. A recorrência dos sintomas é freqüente após a suspensão da medicação.

O danazol é agente antigonadotrófico que reduz o estímulo dos esteróides sexuais sobre o tecido mamário. Sua eficiência é comparável à da bromoergocriptina, mas apresenta efeitos colaterais mais importantes, como amenorréia, náusea, perda de peso, virilização e ondas de calor, que limitam seu uso na prática clínica. O danazol é utilizado em doses que variam entre 100 e 400 mg ao dia, por três a seis meses.

O tamoxifeno é utilizado basicamente em tratamentos oncológicos, com base em sua ação antiestrogênica. A experiência da utilização deste fármaco no tratamento da mastopatia fibrocística foi primeiramente descrita em nosso meio por Pinotti e cols., em 1979.

Estes pesquisadores demonstraram melhoras subjetiva em 80% das pacientes e melhora clínica em 92,8%. Estudos posteriores vieram a comprovar estes resultados. Embora o tamoxifeno não ocasione efeitos colaterais importantes, é recomendação do "Committee of Safety of Medicine" que seja utilizado na terapia das neoplasias malignas, restando seu emprego nas AFBM restrito a casos particulares.

Outra opção de terapêutica hormonal inclui os análogos do GnRH, que inibem a secreção das gonadotrofinas e levam a estado de menopausa artificial. Seus custos, bem como seus efeitos colaterais restringem sua utilização de maneira significativa.

Agonistas dopaminérgicos
A bromoergocriptina (BEC) e a cabergolina são agentes dopaminérgicos que inibem a liberação da prolactina. A utilização dos mesmos na terapia da mastalgia data de 1975, sendo que os estudos têm demonstrado resultados benéficos. Deve-se salientar, no entanto, que ocasionam efeitos colaterais importantes como lipotímia, náusea, vômito e cefaléia, que podem ser minimizados com a introdução progressiva das drogas. Utiliza-se a BEC nas doses de 2,5 a 5 mg ao dia e a cabergolina nas doses de 0,5 mg semanalmente, por período não inferior a 90 dias.

Ácido linoléico
Trata-se de ácido graxo poliinsaturado, precursor de prostaglandinas do grupo E1, que podem antagonizar os efeitos da prolactina. As primeiras observações clínicas foram feitas em mulheres que utilizaram o óleo da prímula vespertina, que é fonte do ácido linoléico. Estudos posteriores, comparando o referido óleo com placebo, demonstraram melhoras significativas em pacientes com mastalgia cíclica, mas revelaram ausência de resultados benéficos naquelas com mastalgia não cíclica. Recomenda-se a dose de 240 mg por dia.

Vitaminas
As vitaminas vêm sendo utilizadas de maneira empírica no tratamento medicamentoso. Embora seus efeitos colaterais sejam desprezíveis, existem estudos bem conduzidos que demonstram sua eficácia terapêutica.

Fitoterápicos
Atualmente esta classe de fármacos tem sido estudada nas diversas áreas da medicina. No âmbito da mastalgia podemos citar o Agnus castus (Vitex Agnus castus), que contém uma mistura de flavanóides e iridóides, cuja ação é semelhante ao corpo lúteo ao mesmo tempo em que parece inibir a liberação de prolactina. Em estudo recente, Schellenberg e col. descreveram melhora sintomática de 52,4% das pacientes contra 25% do placebo. Novos estudos devem ser realizados no sentido de se estabelecer a real eficácia deste grupo de fármacos.

Tratamento cirúrgico
Em virtude do polimorfismo anatomopatológico e clínico das AFBM, não existe padronização cirúrgica preestabelecida.

Deve-se ressaltar inicialmente que o tratamento cirúrgico está indicado apenas quando houver necessidade de se fazer diagnóstico diferencial com carcinoma. Assim, todo e qualquer nódulo isolado e de consistência firme, independentemente da idade da paciente, merece exérese e avaliação anatomopatológica. Da mesma forma, o tratamento cirúrgico é imperativo nas seguintes condições: a) em mulheres de alto risco, desde que sintomáticas e com indícios mamográficos; b) em casos graves de lesões macrocísticas recidivantes; c) nos endurecimentos subareolares associados a fluxo e retração da papila; d) nas ectasias de ducto infrapapilares; e e) nas enfermas previamente submetidas à mamaplastia redutora, quando esta determina profundas alterações da arquitetura glandular, diminuindo a precisão do exame físico e das provas subsidiárias, em particular a mamografia.

A adenomastectomia (com ou sem inclusão de prótese de silicone) é de indicação restrita, isto é, para casos de alto risco na forma macrocística recidivante e naqueles de hipermastia. O papel da adenomastectomia na prevenção do carcinoma mamário é discutível, uma vez que a despeito da habilidade técnica do cirurgião, é impossível remover-se todo o parênquima da mama.



Punção de cistos
Feito o diagnóstico através da propedêutica física e da mamografia ou ultra-sonografia, deve-se efetuar o esvaziamento do cisto. Quando o estudo anatomopatológico do material aspirado se fizer necessário, deve-se proceder da seguinte maneira:

· Fazer anestesia local com xilocaína a 20%;
· Através de punção aspirativa com agulha fina se deve aspirar completamente o volume de líquido intracístico;
· Após a punção aspirativa se deve repetir cuidadosamente a palpação. Persistindo nódulo isolado é obrigatória a prática imediata de biópsia;
· Diluir 3 a 4 ml do líquido intracístico em partes iguais de álcool etílico a 50% e encaminhar ao laboratório de citologia;
· Reexaminar a paciente dentro de 30 dias, de preferência após a menstruação.

Indica-se biópsia após a punção aspirativa nos seguintes casos: 1) presença de endurecimento na proximidade do cisto puncionado; 2) líquido intracístico com aspecto hemorrágico; 3) cistos com lesões sólidas no seu interior.

As linhas básicas de conduta se encontram esquematizadas no Quadro 1.



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