Estudo multicêntrico comparativo entre fluconazol e itraconazol no tratamento da candidíase vulvovaginal
Multicentre comparative study between fluconazole and itraconazole in the treatment of vulvovaginal candidiasis


Newton Sérgio de Carvalho
Departamento de Tocoginecologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná.
Edmund Chada Baracat
Disciplina de Ginecologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo.
Paulo Sérgio Vieiro Naud
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Paulo César Giraldo
José Antônio Simões
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Unicamp.
Geraldo Duarte
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo (USP).
Iara Moreno Linhares
Serviço de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).
Endereço para correspondência:
Newton Sérgio de Carvalho
Rua Saldanha Marinho, 1422 - apto. 801
80430-160 - Curitiba - PR

* Fluconazol (Zoltecâ) - Laboratórios Pfizer Ltda.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Recebido em janeiro de 2001.
Aprovado para publicação em abril de 2001.

Unitermos: candidíase vulvovaginal, tratamento, fluconazol, itraconazol.
Unterms: vulvovaginal candidiasis, treatment, fluconazole, itraconazole.


Sumário

Objetivo: O objetivo do estudo foi comparar a eficácia dos medicamentos fluconazol e itraconazol no tratamento da candidíase vulvovaginal.
Métodos: Trata-se de estudo multicêntrico comparativo, no qual 181 pacientes foram randomizadas para receber um dos seguintes esquemas terapêuticos: fluconazol 150 mg em dose única ou itraconazol 400 mg em um único dia (divididos em duas tomadas de dois comprimidos a cada 12 horas).
A avaliação foi realizada após 8 a 10 dias (primeiro controle) e 28 a 32 dias (segundo controle) do tratamento. Dados de sintomatologia e micológicos (cultura laboratorial de fungos) foram obtidos na primeira consulta e nos dois controles seguintes. A espécie da cândida isolada e o tempo de evolução da moléstia foram fatores analisados quando comparados os esquemas terapêuticos.
Para efeito de análise, a eficácia clínica foi considerada positiva nos casos de cura ou melhora e negativa nos casos de falha ou recidiva. A eficácia micológica foi considerada positiva na evidência de erradicação do fungo e negativa nos casos de falha, recidiva ou superinfecção.
Para a análise estatística foi considerada a significância em nível de 5%.
Resultados: A eficácia clínica no primeiro controle foi de 100% e 95,16% para o fluconazol e itraconazol, respectivamente (p=NS). No segundo controle a eficácia clínica caiu para 85,11% e 74,5% para fluconazol e itraconazol, respectivamente (p=NS).
Quando comparadas as taxas de resposta clínica do primeiro controle com as do segundo, observou-se que a queda foi maior para o itraconazol (p<0,001) do que para o fluconazol.
A eficácia micológica no primeiro controle foi de 88,64% e 82,98% para fluconazol e itraconazol, respectivamente (p=NS), caindo para 68,18% e 65,96% (p=NS).
Os eventos adversos ocorreram em 15,91% das pacientes que utilizaram o fluconazol e em 7,53% com o itraconazol, embora em apenas quatro casos de cada grupo esses eventos tenham sido relacionados à medicação. Não houve eventos adversos considerados graves.
Conclusões: O estudo comparativo entre fluconazol e itraconazol no tratamento da candidíase vulvovaginal não demonstrou diferença estatisticamente significante quando analisadas a eficácia clínica e a micológica, embora o fluconazol tenha demonstrado menor taxa de recorrência da sintomatologia quando comparados os dois controles (p=0,033).

Sumary
Objectives: The aim of this study was compare the effect of fluconazole and itraconazole in treatment of vulvovaginal candidiasis.
Methodology: In a multicenter comparative study 181 patients were randomized to receive one of two therapeutic schemes: Fluconazole - 150 mg - single dose or Itraconazole - 400 mg - one day dose.
The evaluation was made 8 to 10 days (first control) and 28 to 32 days (second control), after the treatment. Clinical and mycological (laboratory yeast culture) data was obtained at the start of the treatment and two subsequent controls. The isolated candida species and the time of evolution of infection were analyzed when we compared both treatment regimens.
Clinical efficacy was considered positive for patients that were cured or improved and negative in case of failure or relapse. The micologic efficacy was considered positive when no yeast were observed in culture and negative when the yeast remained, relapsed or in case of superinfection.
The statistic level of significance to analyse was 5%.
Results: Clinical efficacy at the first control was 100% and 95,16% to fluconazole and itraconazole (p=NS) respectively, and at the second control was 85,11% and 74,50% (p=NS) respectively. When we compared the clinic efficacy between the first and second control we observed that the relapse rate increased with itraconazole compared to fluconazole (p<0,001).
Micologic efficacy at the first control was 88,64% and 82,98% to fluconazole and itraconazole (p=NS) respectively, and decreased to 68,18% and 65,96% at the second control (p=NS).
Conclusions: In the multicentre, randomized and comparative study the use of fluconazole and itraconazole in vulvovaginal condidiasis demonstrated the same clinical and micolologic efficacy. More relapses were observed in the itraconazole group compared to the fluconazole group.

Numeração de páginas na revista impressa: 244 à 249

INTRODUÇÃO


A candidíase vulvovaginal (CVV), algumas vezes referida como vaginite por cândida, monilíase vaginal ou, na linguagem leiga, "flores brancas" ou "sapinho", é uma das causas mais comuns de prurido e irritação genital. Estima-se que cerca de 75% de todas as mulheres experimentarão no mínimo um episódio de candidíase genital durante a vida e que aproximadamente metade delas poderão experimentar um novo episódio na seqüência(1). Ainda, cerca de 5% das pacientes com cândida genital irão apresentar a infecção de forma recorrente, o que se traduz em situação de difícil conduta(1).

A vulvovaginite por cândida é ocasionada por crescimento e aumento da quantidade da colonização do fungo, que pode encontrar-se normalmente na forma comensal, compondo a flora vaginal. Vários fatores poderão associar-se com o desequilíbrio da quantidade do fungo vaginal, ocasionando a infecção. Entre eles, podemos citar: gravidez, diabetes mellitus descontrolado, uso de alguns antibióticos e contraceptivos hormonais de altas dosagens. Outros fatores que podem funcionar como "facilitadores" incluem: uso de calças jeans apertadas ou roupas íntimas de tecido sintético (náilon e Lycraâ), uso diário de absorventes externos ou outras situações que dificultariam a ventilação local. Não existe evidência de que a CVV seja transmitida através da relação sexual.

Seus principais sintomas, além de irritação e prurido genital, são presença de corrimento, que às vezes apresenta característica de conteúdo esbranquiçado e grumoso. Além de ser confirmado, eventualmente, pela clínica, nem sempre característica, o diagnóstico poderá ser feito pela visualização do fungo no exame do conteúdo vaginal "a fresco" e em determinados casos através da cultura, que é considerada "padrão-ouro".

Vários agentes antifúngicos têm sido utilizados na forma de creme vaginal. Essa via tem sido referida como preferencial para tratamento do primeiro episódio de CVV. Alguns desses agentes até são vendidos, nos Estados Unidos, em supermercados e utilizados pela paciente sem necessidade de prescrição médica (over the counter). Pela dificuldade da paciente em distinguir os sintomas da CVV dos relativos a outras infecções vaginais, muitas dessas utilizações são inadequadas em indicação e dosagem, facilitando assim a resistência dos fungos à terapia tópica. Esse fato também tem sido citado como sendo responsável pelo aumento do número de cepas de Candida não-albicans com maior resistência ao tratamento. Estas espécies são, na sua maioria, resistentes a medicações utilizadas pela paciente sem intervenção médica(1).

Dessa forma, nos últimos anos foram sintetizados medicamentos para uso oral contra a cândida os quais, além de possuir maior aderência ao uso por parte das pacientes pela sua comodidade posológica, são citados como sendo mais eficazes, principalmente contra as espécies de Candida não-albicans.
Pesquisas ainda mais recentes, trouxeram o fluconazol e o itraconazol, ambos membros da nova geração de triazólicos, ativos por via oral e eficazes em uma única dose ou em apenas um dia de administração. Pelo fato de os trabalhos existentes serem escassos e controversos na comparação das duas drogas, o objetivo deste estudo foi avaliar de maneira randomizada e multicêntrica a eficácia de ambas na terapêutica da CVV.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram incluídas neste estudo 181 pacientes que no período de 15 de maio de 1995 a 4 de dezembro de 1998, com evidência clínica e laboratorial de candidíase vulvovaginal, receberam de forma randômica um dos dois seguintes esquemas de tratamento:

- fluconazol 150 mg na forma de um comprimido em dose única; ou
- itraconazol 400 mg em um único dia, divididos em duas tomadas de dois comprimidos de 200 mg a cada 12 horas.

Foram selecionadas 182 pacientes para participar do estudo. Destas, 181 foram randomizadas para tratamento, sendo que 88 receberam fluconazol 150 mg e 93 itraconazol 400 mg.

Foram randomizadas para receber fluconazol 150 mg 88 pacientes, com 71 delas completando o estudo nesse grupo. Foram descontinuadas do estudo 17 pacientes antes da visita final. As razões para descontinuação foram: perda de seguimento (8 pacientes); não-atendimento dos critérios de inclusão (8 pacientes); violação do protocolo (1 paciente).

Foram randomizadas para receber itraconazol 400 mg 93 pacientes, com 72 completando o estudo, sendo que 21 o descontinuaram antes da visita final. As razões para descontinuação foram: perda de seguimento (12 pacientes); não atendimento dos critérios de inclusão (8 pacientes); resposta clínica insuficiente (1 paciente).

Para todas as pacientes era preenchido um protocolo inicial contendo dados clínicos relativos a sintomatologia e exame ginecológico, sendo também coletado material para exame de conteúdo vaginal, cultura (meio de Sabouraud), isolamento laboratorial e tipagem da espécie de cândida.

Como os objetivos primários do estudo eram a comparação entre as taxas de eficácia clínica e micológica, as pacientes eram avaliadas, do ponto de vista clínico e micológico (cultura laboratorial), entre 7 e 21 dias no primeiro controle e 27 e 42 dias no segundo.

A eficácia clínica foi classificada pelos investigadores em cura, melhora, falha e recidiva. Para efeito de análise, foi reclassificada como positiva (cura ou melhora) ou negativa (falha ou recidiva). A eficácia micológica foi classificada em erradicação, falha (persistência), recidiva e superinfecção. Para efeito de análise, era considerada positiva (erradicação) ou negativa (falha, recidiva ou superinfecção).

Uma análise de intenção-de-tratar foi realizada para todas as pacientes que receberam tratamento, além de uma análise de pacientes avaliáveis através da eficácia, segundo o protocolo. Todas as pacientes que receberam uma dose da medicação foram consideradas para a análise de segurança e efeitos adversos das medicações utilizadas.

Para análise estatística foram utilizados análise de covariância, teste exato de Fischer e de McNemar para comparar os resultados da avaliação clínica e micológica e estatística de Cochran-Mantel-Haenszel para utilizar o ajuste pelo tipo de cândida encontrado. O teste do Quiquadrado foi utilizado para comparar as amostras em relação ao tipo da cândida e ao tempo de evolução da infecção. Em toda a análise estatística foi utilizado ao mínimo o nível de significância de 5%.



RESULTADOS

As características demográficas de todas as pacientes estão demonstradas na Tabela 1. O teste do Quiquadrado não demonstrou qualquer diferença significativa entre os dois grupos estudados.

Na Tabela 2 podemos observar a distribuição dos tipos de cândida em relação aos grupos de medicamento utilizados no pré-tratamento. Observamos que a Candida albicans concorreu com cerca de 83,6%, sobressaindo como o tipo mais freqüente. Secundariamente observamos a Candida tropicalis, com 7,75% dos casos. O teste do Quiquadrado comparando as distribuições de Candida albicans e não-albicans nos dois grupos de tratamento não demonstrou diferença estatística entre eles em relação à proporção das cândidas.

A distribuição da duração da história da infecção por cândida é demonstrada na Tabela 3.

Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos de tratamento quanto à duração da história de candidíase vaginal (teste do Quiquadrado).

Em relação à avaliação dos sintomas, a Tabela 4 apresenta os escores médios das pacientes avaliadas quanto ao sintoma ou sinal mencionado por período específico. A escala dos escores foi dada por: 0 = ausente; 1 = leve; 2 = moderado; 3 = intenso. Portanto, escores próximos de zero indicam proximidade ou ausência do sinal ou sintoma em questão. A subpopulação considerada para essa análise foi a de intenção-de-tratar, excluindo-se as pacientes sem avaliação após a administração do medicamento e avaliação fora dos períodos especificados na tabela.



Uma análise de co-variância foi realizada para comparar os valores médios dos escores em cada visita e entre tratamentos, ajustando-se pelo valor pré-tratamento. A média do período pré-tratamento é a média simples dos escores do sinal ou sintoma considerado, sendo as outras médias aquelas derivadas do modelo da análise de co-variância. Embora o tratamento com fluconazol tenha resultado em escores inferiores aos obtidos com itraconazol, indicando maior proximidade de ausência de sintomas nas visitas, no tratamento com fluconazol diferenças estatísticas entre os dois tratamentos não foram encontradas.

A eficácia clínica avaliada nos períodos de 7-21 e 27-42 dias pós-tratamento é mostrada na Tabela 5. Podemos observar que com itraconazol ocorreu taxa de recidiva dos sintomas maior que para o fluconazol (p<0,001). Ou seja, com este último, a eficácia clínica caiu de 100% no primeiro controle para 85,11% (p=NS) no segundo, enquanto que com itraconazol a queda foi de 95,16% para 74,5% (p<0,001).

Na Tabela 6 podemos observar os resultados nas pacientes avaliáveis quanto a eficácia micológica. A diferença de resposta entre os dois medicamentos não foi estatisticamente significante. Chamamos a atenção para a acentuada queda das taxas de eficácia micológica do primeiro para o segundo controle com ambas as drogas. Ou seja, a eficácia micológica caiu de 86,79% para 66,67% do primeiro para o segundo controle com fluconazol e de 80,33% para 65,96% com itraconazol.

Ressaltamos que foi avaliado um menor número de pacientes quanto a eficácia micológica do que qunro a eficácia clínica. Isso porque em algumas a cultura micológica ficou prejudicada na avaliação subseqüente.

Das 88 pacientes que receberam fluconazol, 14 (15,91%) tiveram pelo menos um evento adverso, relacionado ou não à medicação. Os eventos adversos ocorridos foram: gastrointestinais, dor pélvica, lombalgia, insônia, ansiedade, dor vaginal, "assadura" e infecção do trato urinário. Nenhuma paciente tratada com fluconazol descontinuou o tratamento por eventos adversos. Quatro eventos adversos foram relacionados ao fluconazol.







Das 93 que receberam itraconazol, 7 pacientes (7,53%) tiveram pelo menos um evento adverso. Os eventos adversos ocorridos foram: gastrointestinais, prurido, infecção do trato urinário, ardência no coito, dor pélvica e disúria. Nenhuma paciente tratada com itraconazol descontinuou seu uso devido a eventos adversos. Foram relacionados ao itraconazol quatro eventos adversos.



DISCUSSÃO

Em relação ao agente antifúngico ideal, Sobel & cols.(2) citam dados analisados em consensos sobre candidíase vulvovaginal. De acordo com esses dados, um antifúngico deveria: ser de fácil administração e isento de efeitos colaterais (inúmeras pacientes referem preferência pela via oral em relação à vaginal); ser eficaz em terapia de curta duração; ser fungicida (nenhum dos agentes antimicóticos pode ser assim considerado, pois não esterelizam completamente a vagina, e o fungo permanece em quantidades abaixo das detectáveis pela cultura, além do que em cerca de seis meses há recorrência de 25% a 40%); aliviar os sintomas rapidamente (nenhum dos agentes alivia os sintomas antes de 12 a 24 horas, sendo que em pacientes com sintomas mais exuberantes o acréscimo de corticóides às vezes é indicado); ser seguro de administrar durante a gestação (nenhum dos agentes orais foi aprovado para uso nessa fase); prevenir a recorrência da infecção; não alterar a flora vaginal (os agentes tópicos apresentam a possibilidade de produzir essa alteração, principalmente quando usados repetidamente); ter baixo custo (permanecem como sendo considerados caros); e ter largo espectro de atividade (recentes estudos referem aumento das infecções causadas por Candida não-albicans, com redução da suscetibilidade aos agentes habituais).

Em relação à análise comparativa de vários agentes antifúngicos para tratamento da candidíase vulvovaginal, Edelman & Grant, em 1999(3), revendo o tratamento em dia único, referem a existência de 14 estudos com os seguintes medicamentos: econazol, clotrimazol, isoconazol, miconazol, terconazol e fluconazol. Não citam a inclusão do itraconazol nessas comparações. Faltam dados a respeito da superioridade de um medicamento sobre o outro, quando analisados dos pontos de vista clínico e micológico. Dados contrários a essa metaanálise são referidos em um único estudo, em nosso meio, no qual Kogos & cols., em 1993(4), comparando os resultados do uso de itraconazol e fluconazol entre 101 pacientes com candidíase vulvovaginal, referem que no segundo controle houve vantagem para itraconazol, pois 70% deste grupo e apenas 40% do grupo do fluconazol apresentaram cura clínica e micológica (p<0,05). Tais dados são passíveis de crítica pois, ao se agruparem os escores de resultados bons e excelentes, os índices sobem para 82% com itraconazol, contra 69% com fluconazol. Além disso, neste estudo há referência de que os níveis terapêuticos do fluconazol permanecem no tecido vaginal por apenas dois dias após a parada do tratamento, enquanto que os do itraconazol permanecem por três dias, havendo aí um motivo importante para taxas de recorrência maiores para o fluconazol. Contrariamente, Houang & cols.(5) publicaram artigo em 1990 analisando os níveis plasmáticos e de secreção vaginal após uma dose de 150 mg de fluconazol e a taxa de erradicação da infecção vaginal por cândida, referindo vantagens farmacocinéticas para esse medicamento, com concentrações terapêuticas presentes no tecido vaginal no mínimo após três dias da administração inicial. Kaplan & cols., em 1997(6), analisando o uso do fluconazol entre 428 pacientes com candidíase vulvovaginal, referem 72% de excelentes resultados quando avaliados pelos médicos e 69% de alívio dos sintomas quando a avaliação é das pacientes. O fluconazol tem sido a droga de preferência para uso em pacientes imunodeprimidas, com objetivo de prevenir a candidíase não apenas vaginal mas também de orofaringe. Nesses casos, sua administração tem sido semanal, conforme referem Reef & cols. em 1995(7) e Schuman & cols. em 1997(8), que mostram a segurança e a eficácia dessa droga.

Neste estudo, multicêntrico e comparativo entre fluconazol e itraconazol, encontraram-se índices de eficácia clínica e micológica destituídos de diferença estatisticamente significante, avaliando-se o primeiro e o segundo controles em relação à terapia inicial. Ressalte-se que com fluconazol houve menor taxa de recorrência clínica no segundo controle em relação ao primeiro (p<0,001). Tais dados são coincidentes com os de Reef & cols.(9), que em análise comparativa realizada pelo Center for Disease Control and Prevention (CDC), entre fluconazol e itraconazol e multidose de antifúngicos tópicos, encontraram índices de cura clínica e micológica equivalentes. Interessante ressaltar que também a comparação com a terapêutica tópica não demonstrou diferença da eficácia. É o que referem Sobel & cols.(10) em estudo randomizado e multicêntrico com 429 pacientes comparando o uso de fluconazol em dose única de 150 mg ao de clotrimazol em creme vaginal na dose de 100 mg durante 7 dias e não demonstrando diferenças estatisticamente significantes.

Finalmente, após verificar índices de eficácia clínica e micológica equivalentes com a maioria das drogas usuais para candidíase vulvovaginal, inclusive na comparação entre o fluconazol e o itraconazol, ressaltamos que a literatura faz referência à existência de maior número de cepas de Candida não-albicans e maior resistência às drogas habituais, o que mostra a necessidade de pesquisar novas medicações para melhorar os índices de eficácia e atuar em Candida não-albicans (Spinillo & cols.,1997(11); Lynch, Sobel & Fidel, 1996(12); Kubota, 1998(13)).



Bibliografia
1. National Institutes of Health. Vaginal infections and vaginitis.Bethesda, Maryland,1999. www.docguide. com.vagininitis.
2. Sobel JD, Faro S, Force RW & cols. Vulvovaginal candidiasis: epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:203-11.
3. Edelmann DA & Grant S. One-day therapy for vaginal candidiasis. A review. J Reprod Med 1999; 44(6):543-7.
4. Kogos W, Pinto Nazario AC, Bilharinho MR & cols. Estudo multicêntrico comparativo de eficácia, tolerabilidade e índice de recidiva do itraconazol e do fluconazol, por via oral, no tratamento da candidíase vaginal. RBM-Ginecol Obstet 1993; 4(2): 89-97.
5. Houang ET, Chappate O, Byrne D & cols. Fluconazole levels in plasma and vaginal secretions of patients after a 150-milligram single oral dose and rate of eradication on infection in vaginal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:909-10.
6. Kaplan B, Rabinerson D, Gibor Y & cols. Single-dose systemic oral fluconazole for the treatment of vaginal candidiasis. Int J Gynaecol Obstet 1997; 57:3,281-6.
7. Reef SE & Mayer KH. Opportunistic candidal infection in patients infected with human immunodeficiency virus: prevention issues and priorities. Clin Infect Dis 1995; 21-Suppl 1: S99-102.
8. Schuman P, Capps L, Vazquez J & cols. Weekly fluconazole for the prevention of mucosal candidiasis in women with HIV infection. A randomized double-blind, placebo-controled trial. Ann Intern Med 1997; 126:9,689-96.
9. Reef SE, Levine WC, McNeil & cols.Treatment options for vulvovaginal candidiasis.Clin Infect Dis 1995; 20 Suppl 1:S80-90.
10. Sobel JD, Brooker D, Stein GE & cols. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of Candida vaginitis. Am J Obstet Gynecol 1995; 172(4):1263-8.
11. Spinillo A, Capuzzo E, Gulminetti R & cols. Prevalence of and risk factors for fungal vaginitis caused by non-albicans species. Am J Obstet Gynecol 1997; 178(1):138-41.
12. Lynch ME, Sobel JD & Fidel PL. Role of antifungal drug resistance in the pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. J Med Vet Mycol 1996; 34(5):337-9.
13. Kubota T. Chronic and recurrent vulvovaginal candidiasis. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi 1998; 39(4):213-8.