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Tópicos em... terapêutica
REUMATOLOGIA
Aspectos atuais da terapêutica na esclerose sistêmica (esclerodermia)
Alessandra de Sousa Braz
Médica residente (R2) do Serviço de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual
de São Paulo "Francisco Morato de Oliveira" (HSPE-FMO)
Wiliam Habib Chahade
Diretor do Serviço de Reumatologia do HSPE-FMO.

considerações gerais
a esclerodermia pode ser dividida em duas formas principais: localizada, acometendo apenas a pele, e difusa ou sistêmica, quando se acompanha de injúrias viscerais. esta última é, também, conhecida como esclerose sistêmica (es), cujo enfoque terapêutico tem apresentado novas considerações que comentaremos a seguir.

conceitualmente, podemos dizer que a esclerose sistêmica é uma desordem generalizada do tecido conjuntivo, caracterizada clinicamente por espessamento e fibrose cutânea, geralmente associados a comprometimentos viscerais tais como o coração, os pulmões, os rins e o trato gastrointestinal(2,13). do ponto de vista histoimunopatológico, observamos arteriosclerose fibrótica da vasculatura periférica e visceral, decorrente de processo proliferativo e obliterante, afetando principalmente pequenas artérias, arteríolas e capilares; observam-se acúmulos variáveis de matriz extracelular (principalmente colágeno), tanto na pele como em outras estruturas orgânicas, associados a presença de autoanticorpos considerados específicos e, em particular, ao anticentrômero e ao anti-scl-70 (antitopoisomerase)(19).

suas características clínicas mais comuns incluem o fenômeno de raynaud, o endurecimento e engrossamento cutâneos (esclerodermia) e o envolvimento de órgãos internos que são responsáveis pelo aumento da morbidade e da mortalidade; é possível que o risco de comprometimento orgânico esteja fortemente correlacionado com a extensão e a progressão do comprometimento cutâneo. distintos subgrupos de esclerose sistêmica podem ser classificados de acordo com a tabela 1.


embora a verdadeira incidência da doença seja desconhecida, acredita-se que surjam entre 0,6 e19 novos casos/por milhão da população geral/ano, ocorrendo em diferentes raças e etnias, mais comum em mulheres do que em homens (3:1), com idade média de início da enfermidade entre os 45 e 65 anos, sendo incomum entre crianças(20).

a associação americana (colégio americano) de reumatologia estabeleceu critérios para a classificação/diagnóstico da esclerodermia. estes incluem, como critério maior, a esclerodermia proximal (espessamento e endurecimento simétrico da pele dos dedos e da região proximal às regiões das articulações metacarpofalangianas ou metatarsofalangianas) e, como critérios menores, sinais de esclerodactilia, isquemia digital e fibrose pulmonar. podemos dizer que o enfermo tem es, se ele apresentar o critério maior ou dois ou mais critérios menores. o achado de esclerodermia proximal representa 100% de especificidade e 91% de sensibilidade para o diagnóstico. infelizmente, estes critérios excluem alguns pacientes com formas limitadas ou com a síndrome crest, e não consideram casos com outras distintas características clínicas ou com achados serológicos associados a esclerodermia. do ponto de vista do prognóstico, sabemos que cerca de 30% a 40% dos acometidos com a forma difusa morrem dentro dos primeiros cinco anos do seu início (muitos nos primeiros dois anos), enquanto aqueles com a forma limitada mostram índice de sobrevida ³ 70% nos primeiros dez anos(20).

embora não se conheça o evento etiológico ou deflagrador das formas primárias da esclerose sistêmica, é possível que substâncias químicas inaladas (sílica, por exemplo) ou ingeridas (p. ex.: l-triptofano contaminado), ao lado de certas viroses (como o citomegalovírus), possam ser fatores ambientais envolvidos com os mecanismos de suscetibilidade para a eclosão da patologia(13,19).

objetivando melhor compreensão das possibilidades terapêuticas que têm sido investigadas na es, torna-se necessária rápida revisão das hipóteses patogenéticas mais aceitas nos últimos anos. é, até certo ponto, consenso na patogênese da es, embora não se conheça o evento deflagrador inicial, a participação da vasculopatia de pequenos vasos, da extensa fibrose e de fenômenos auto-imunes. interações complexas ocorrem entre células endoteliais de pequenos vasos sanguíneos, fibroblastos intersticiais, células da musculatura lisa da parede vascular, múltiplos mediadores do sistema imune (células mononucleares, auto-anticorpos, citocinas e monocinas), moléculas de adesão e distintos mediadores inflamatórios. a ativação e o dano da célula endotelial podem resultar tanto de mediadores solúveis quanto de citotoxicidade celular. linfócitos t e b, monócitos (macrófagos), neutrófilos, mastócitos e eosinófilos participam ativamente dos mecanismos patogênicos. a ativação de fibroblastos por citocinas aumenta a produção da matriz extracelular(13,19).

na es primária cerca de 90% dos pacientes apresentam o fenômeno de raynaud associado com a fibrose tecidual, a ulceração digital e, ocasionalmente, isquemia bem localizada (demarcada), podendo estar acompanhada de amputação digital. a hiperemia reativa, que normalmente aparece após períodos de isquemia digital, como nos casos de raynaud primário (idiopático), está ausente na esclerodermia, indicando que a lesão estrutural é fixa e irreversível. além do espasmo vascular, ocorre a sua oclusão, secundária as ativações plaquetária e da cascata da coagulação com a deposição de fibrina(20).

as figuras 1 e 2(20) mostram elementos patogênicos da injúria endotelial e posterior isquemia tecidual (como ocorre, por exemplo, no fenômeno de raynaud da es); deste modo, observam-se, inicialmente, a ativação plaquetária secundária que, por sua vez, libera substâncias vasoconstritivas como a 5-hidroxitriptamina (5-ht), o tromboxane a2 (txa2) e o difosfato de adenosina (adp); o endotélio normal reage opondo-se a estas ações com a liberação de prostaciclina, de monoaminoxidase (mao) e do óxido nítrico (no), ao lado do catabolismo da 5-ht. o endotélio lesado tem menor habilidade para esta resposta e pode, também, liberar substâncias constritivas potentes, tais como a endotelina-1. com a hiperplasia da íntima, a contração vascular oclusiva é inevitável, associada a distorção hidrostática do leito capilar.


figura 1 - patogênese do fenômeno de raynaud na es.


figura 2 - patogênese de isquemia tecidual.

os vários fatores que participam, pelo menos teoricamente, dos mecanismos patogênicos da es estão sumarizados na figura 3(13). é possível que o agente etiológico desconhecido ative o sistema imunecelular e os elementos endoteliais; o complexo sistema imunológico pode causar e aumentar a injúria endotelial. esta, por sua vez, pode determinar liberação de componentes plaquetários capazes de determinar proliferação fibroblástica e aumento da síntese da matriz. quando ativados os fibroblastos, podem sintetizar este material acrescentando um "feedback" positivo. a participação imunecelular é capaz de liberar substâncias que desencadeiam a ativação de células mesenquimais.


figura 3 - esquema hipotético da patogênese da es.

não sabemos se a produção de auto-anticorpos é um epifenômeno ou se eles são importantes, ao agirem primariamente, na ativação celular e nas injúrias teciduais. a tabela 2 mostra os principais auto-anticorpos observados na es.


as principais citocinas envolvidas na patogênese da es estão agrupadas na tabela 3.


aspectos terapêuticos(1,7,9,10,14,15)

as tentativas de tratamento da es enfrentam vários desafios, os quais são responsáveis por resultados obtidos que não encontram consenso em suas interpretações (tabela 4). entre estes obstáculos encontramos a raridade da patologia, as distintas formas clínicas com seus cursos evolutivos variáveis, assim como, muitas vezes, a progressão muito lenta da enfermidade e a ocorrência de melhoras espontâneas. apenas nos últimos anos é que se tem aceito a inclusão, nos estudos controlados e padronizados, de parâmetros semelhantes de avaliação do espessamento cutâneo, da função pulmonar, da contratilidade miocárdica e da função renal. estes aspectos dificultam a formação de grupos randomizados homogêneos, em estudos comparativos duplo-cegos, submetidos ou não a esquemas terapêuticos. muitos são os fármacos que foram utilizados na es; no entanto, nenhum, isoladamente, foi considerado efetivo de modo convincente.


o manejo terapêutico da es deve levar em conta os diferentes subgrupos da doença e o envolvimento órgão-específico. possibilidades de subdividir as formas de apresentação, através de achados clínicos e de marcadores serológicos, podem facilitar as avaliações terapêuticas. é possível que a presença de anticorpos antitopoisomerase-i (scl-70) estejam mais associados com a esclerodermia difusa, a fibrose intersticial pulmonar e, também, com a "proteção" para não desenvolver hipertensão pulmonar isolada; por outro lado, os anticorpos anti-rna polimerases i e iii se mostram mais comuns em casos de esclerodermia difusa e com envolvimento renal, assim como os anti-u3rnp (fibrilarina) têm sido observados em homens negros com es de pior prognóstico, com envolvimento visceral.

os principais alvos da planificação terapêutica (tabela 5) incluem: a isquemia vascular, a imunemodulação e a proliferação fibroblástica com a produção de colágeno (fibrose).


vamos, de modo sumário, citar algumas modalidades de tentativas terapêuticas que têm sido usadas na es, de acordo com injúrias mais específicas.

1. injúrias vasculares(1,11,14)

a utilização de aspirina, que altera a adesividade e a agressão plaquetárias no controle de anormalidades vasculares, foi considerada ineficaz. o mesmo pode ser dito quanto ao dipiridamol. no entanto, baixa dose de aspirina (como terapia antiplaquetária) deveria ser considerada em todos os pacientes com fenômeno de raynaud secundário e que apresentem história de úlceras isquêmicas ou outros eventos trombóticos.

a ketanserina, um fármaco experimental antagonista da serotonina, 40 mg, três vezes ao dia, embora pareça reduzir a frequência e a severidade do fenômeno de raynaud e facilitar a cicatrização de ulcerações digitais, não mostrou benefícios sobre a lesão cutânea ou as injúrias viscerais.

o iloprost (carboprostaciclina), um análogo da prostaciclina, mostrou, por via endovenosa, resultados promissores, quando utilizado por várias semanas. a inconveniência desta via de administração por longos períodos levou wigley e cols.(21), recentemente, a realizarem com este fármaco, por via oral, estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, para avaliar sua eficácia e tolerabilidade; a conclusão deste estudo mostrou que o iloprost, administrado por via oral (dose de 50 mg, duas vezes ao dia), não foi melhor que o placebo, no controle do fenômeno de raynaud secundário à es, tanto durante as seis semanas de tratamento quanto nas seis semanas seguintes pós-tratamento. a dose utilizada por infusão endovenosa é de 2,5-5,0 ng/kg/minuto, durante 72 horas(10).

outras condutas tentadas, tais como a utilização de plasmaféreses, ativador do plasminogênio tecidual, triiodotironina, calcitonina, as simpatectomias (cervical, lombar e digital), estimulação elétrica da medula espinal(3), assim como óleo de peixe (triglicérides marinhos ômega-3), mostraram resultados sem consenso, anedotais ou conflitantes e de eficácias transitórias, que não merecem maiores comentários neste tópico (tabela 6). o estanozolol, um esteróide anabólico com atividade fibrinolítica, pode melhorar o fluxo sanguíneo digital e a temperatura do leito ungueal; no entanto, não se mostrou capaz de aliviar a dor e as demais manifestações clínicas(2,9,14).


ao analisar, de modo particular, o fenômeno de raynaud, observamos que todas as indicações e críticas, citadas acima, podem ser evocadas para este sintoma tão comum da es. em geral, ele ocorre em resposta a exposição ao frio ou ao estresse e pode ser desde manifestação leve até um quadro clínico incapacitante. entre as medidas "protetoras" orientamos o paciente a evitar exposição ao frio, aquecer o corpo inteiro e não apenas as extremidades, controlar a temperatura do ambiente de trabalho e procurar abolir o cigarro. não devemos esquecer que pequenas modificações de temperatura no meio ambiente pode desencadear uma crise. fármacos b-bloqueadores devem ser descontinuados. exercícios físicos simples, como movimentos e rotação dos braços, e técnicas de "biofeedback" têm sido elementos auxiliares para melhor controle terapêutico deste acometimento.

vasodilatadores orais, como os bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, nicardipina, felodipina, amlodipina e o diltiazem), principalmente os de liberação lenta, podem ser benéficos(9,14,15). a resposta negativa com um destes fármacos não invalida a tentativa terapêutica com outro similar. a associação de nifedipina oral (até 60 mg/dia) com iloprost endovenoso pode auxiliar no controle do fenômeno de raynaud(10). prazosin, amlodipina e nitroglicerina tópica também têm sido testados com algumas respostas favoráveis.

o ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtpa) mostrou melhora pouco significativa em estudos controlados. a calcitonina (peptídeo vasodilatador) melhorou o fluxo sanguíneo digital, a temperatura digital e a cicatrização de úlceras; foi bem tolerada e permanece em observação experimental. recentes investigações avaliaram o uso da plasmaférese e acreditam que este método terapêutico pode ser interessante em casos especiais (uma sessão por semana, repetida quatro vezes; a melhora do fenômeno de raynaud pode persistir por 6 a 36 meses)(7).

entre outras condutas, é interessante notar que há possibilidades de utilizar também o citrato de sildenafil (viagraâ) nestas situações, pois ele aumenta o gmp cíclico e pode, além disso, incentivar a maior sensibilidade vascular a pequenas concentrações de óxido nítrico. antioxidantes têm sido analisados na tentativa de bloquear a formação de radicais livres de oxigênio, tais como o gluconato de zinco na dose de 50-150 mg/dia, por via oral(5).

em casos com infecções secundárias de extremidades isquêmicas pode ser necessário o uso de antibióticos por períodos prolongados. as condutas cirúrgicas tais como as simpatectomias e a amputação devem ser reservadas aos casos de extrema dor ou com infecções resistentes ao manejo terapêutico.

2. imunemediadores

o sistema imunológico ativado pode ser, precocemente, um fator estimulante na formação de fibrose e nas injúrias vasculares da es. esta participação é facilitada por maior expressão de moléculas de adesão (integrinas, por exemplo), na membrana celular de linfócitos, de fibroblastos e de células endoteliais. parece que os elementos iniciais patogênicos são linfócitos t-ativados, os quais determinam especificidade a resposta imune e regulam funções de outras células. os principais alvos dos fármacos neste mecanismo imune-mediado são: infiltrados mononucleares, produção de auto-anticorpos e a estimulação de fibroblastos por citocinas e fatores de crescimento [entre estes, o fator transformador do crescimento-b (tgf-b) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (pdgf)].

a imunodepressão ou imunossupressão, no entanto, não parece ser muito eficiente no controle da es. a tabela 7 mostra as opções possíveis consideradas seletivas e não seletivas.


a ciclosporina a, potente imunomodulador celular, tem mostrado ter certa eficácia na es. pode inibir ações de cd4 (células t-h), reduzindo il-2, e diminuir a síntese do colágeno(17). seu uso é limitado devido a sua toxicidade renal (tem sido descrita crises renais com o emprego deste fármaco), embora reversível. a dose oral diária utilizada é de 2,5 - 5,0 mg/kg(9,11,14).

as globulinas antilinfócitos e antitimócitos podem provocar supressão transitória da imunidade celular, com possíveis benefícios na lesão cutânea. há aumento de morbidade com esta modalidade terapêutica.

a fotoférese (fotoquimioterapia extracorpórea com 8-metoxipsoralen)(18) e a plasmaférese (remoção de complexos imunes) necessitam de novos estudos controlados, seus poucos resultados com algumas respostas satisfatórias não têm sido confirmados.

o campath-1h, um anticorpo monoclonal humanizado, foi testado por sua ação linfolítica, embora em casos isolados. não há estudos mais definitivos.

a eficácia do metotrexate na es não está bem definida. quatro estudos foram publicados, mas quando a melhora foi observada, ela estava associada apenas com o acometimento cutâneo(7,22). a dose oral utilizada estava entre 5 e 15 mg/semana.

dos agentes alquilantes, a ciclofosfamida parece ter maior eficácia e, nos últimos anos, vem sendo avaliada na forma de pulsoterapia endovenosa, em quadros cutâneos e pulmonares, muitas vezes associada com corticosteróides. marques neto e cols.(6), recentemente, avaliaram, em estudo retrospectivo, a eficácia dos pulsos de ciclofosfamida, por via endovenosa, em 45 pacientes com es na forma rapidamente progressiva ou com doença pulmonar restritiva (dpr). a dose mensal foi de 15 mg/kg. os pacientes (13 casos) com es difusa rapidamente progressiva sem comprometimento visceral receberam esta dose durante 12 meses e foram avaliados pelo escore cutâneo total (ect), segundo método de rodnan. o grupo com doença pulmonar restritiva (32 pacientes), que estava acometido por es difusa (14 casos) e por es limitada (18 casos), foi submetido a 24 pulsos; o parâmetro de avaliação foi a capacidade vital forçada (cvf). os resultados finais mostraram que houve significativa redução do ect no grupo sem comprometimento visceral; entretanto, não foi evidenciada variação estatisticamente significativa da cvf no grupo com envolvimento pulmonar. por sua vez, os autores verificaram que a avaliação isolada do subgrupo com es limitada e dpr foi observada diferença estatística significativa e favorável, quanto a variação do ect e da cvf, ao final do tratamento. efeitos colaterais ocorreram em 60% dos pacientes (náuseas, leucopenia e infecções agudas); dez pacientes foram retirados do estudo [cinco casos por ineficácia, três por efeitos indesejáveis (dois por leucopenia persistente e um devido à cistite hemorrágica) e dois por óbito, agravamento do quadro pulmonar]. marques neto e cols.(6) concluem que os pulsos endovenosos mensais se mostraram eficientes no tratamento da es rapidamente progressiva, embora a eficácia terapêutica na dpr ainda necessite ser melhor estabelecida, principalmente em diagnósticos precoces e com definição correta de padrões de atividade pulmonar.

o clorambucil e o 5-fluouracil se mostraram ineficazes, assim como a azatioprina. o clorambucil foi avaliado em estudo duplo-cego controlado por três anos e o 5-fluouracil em estudo aberto; a azatioprina foi avaliada por 23 meses(1,14).

os corticosteróides não mostraram diminuir a progressão da es e, quando indicados, devem ser utilizados com cuidado, pois podem precipitar crises renais. seu emprego está limitado aos casos com miosites e na fase inflamatória da doença intersticial pulmonar. baixas doses, por curtos períodos, podem ser interessantes nos pacientes com artralgias, mialgias e no envolvimento de fáscias e/ou tendões (fasciítes e/ou tenossinovites).

3. controle terapêutico da fibrose(1,2,7,11)

a tabela 8 relaciona algumas possibilidades terapêuticas. entre elas encontramos a d-penicilamina(16). é o fármaco mais prescrito no tratamento da esclerodermia e, também, o mais estudado tanto in vitro como in vivo; age na biossíntese do colágeno, ao interferir na estabilização de ligações cruzadas intermoleculares; parece ter, também, ação imunessupressora. na prática clínica, seu efeito é demonstrado através da melhora no espessamento cutâneo, na diminuição da frequência de crises renais e no menor envolvimento pulmonar (discutível). investigação prospectiva controlada demonstrou resposta favorável no espessamento cutâneo após dois anos de tratamento e aumento na sobrevida de cerca de cinco anos(16). embora mais estudos clínicos devam ser realizados, parece ser um medicamento que pode ser utilizado no controle do acometimento cutâneo da es. a dose recomendada para uso oral é de cerca ou maior que 750 mg/dia e devemos estar atentos quanto a possibilidade de efeitos colaterais, tais como proteinúria, leucopenia ou trombocitopenia em cerca de 30% dos enfermos. recentemente, korn(5), em conferência proferida no congresso do colégio americano de reumatologia, em san diego, relatou que faltam evidências de ensaios controlados comprovando a eficácia da d-penicilamina na es.


o interferon-a parece inibir a síntese de colágeno por fibroblastos dérmicos in vitro; embora estudos iniciais possam ser promissores, observou-se alta incidência de efeitos colaterais significativos.

o interferon-g também possui ação antifibrótica, ao inibir funções fibroblásticas, particularmente na síntese de colágeno; reduz a estimulação da expressão do gene do colágeno do tipo i nos fibroblastos, interferindo com o tgf-b (um dos mais potentes indutores de síntese do colágeno). pode melhorar a qualidade da pele, embora não mostre resultados favoráveis quanto ao fenômeno de raynaud ou a capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono. para ter efeito deletério sobre estruturas vasculares, além de poder induzir crise renal. nicolas e cols. observaram estabilização da manifestação cutânea, administrando-se 50 mg, três vezes por semana, de interferon-g por via subcutânea(4).

temos utilizado, rotineiramente, a colchicina por via oral, por longos períodos, na dose diária de 1,0 -1,5 mg. não há consenso sobre este fármaco. a maioria dos centros internacionais usam muito pouco a colchicina. pode inibir a produção, o transporte e a secreção de colágeno, por alterar a formação de microtúbulos no fibroblasto e parece aumentar a atividade da colagenase. acreditamos que pode estabilizar as lesões cutâneas.

entre as substâncias experimentais podemos citar: o cetotifeno, por sua vez, é um estabilizador dos mastócitos, prevenindo a fibrose cutânea quando administrado na pele da região femural de hamsters. estudos duplo-cegos não mostraram vantagens deste fármaco, utilizado na dose de 6 mg/dia. a pentoxifilina, em estudos in vitro, mostrou redução de 95% da proliferação fibroblástica, em concentrações de 100 a 1000 mg/ml. o fator viii inibe in vitro a síntese de colágeno pelos fibroblastos de pacientes com es e in vivo parece interferir com o espessamento cutâneo, diminuindo-o em 50% dos esclerodérmicos, na dose de 1u/ml(7).

em relação ao acometimento cutâneo, a tabela 9 analisa criticamente as possibilidades da terapêutica medicamentosa na es.


4. elementos básicos do tratamento em envolvimentos órgão-específicos(11,14,15)

comentamos acima alguns aspectos gerais do tratamento das injúrias vasculares, dos componentes imunológicos e das possibilidades antifibróticas mais conhecidas, assim como do envolvimento cutâneo. seria interessante fazermos algumas considerações básicas relacionadas aos principais órgãos/sistemas envolvidos (tabela 10). é claro que o tratamento duma enfermidade sistêmica deve englobar elementos gerais, sintomáticos ou associados, dependentes da es ou de distintas patologias (p. ex.: infecções, desnutrições, deformidades articulares, entre outras) e que fazem parte dos cuidados primários e gerais.


envolvimento pulmonar: as duas principais formas de comprometimento pulmonar são a fibrose pulmonar intersticial e a hipertensão pulmonar. muitos pacientes com a doença pulmonar intersticial têm comprometimento discreto e não progressivo, sem necessidade de terapêutica mais agressiva. por outro lado, tentativas de reverter fibroses mais intensas têm sido infrutíferas. a alveolite inflamatória identificada por lavado broncoalveolar ou por tomografia computadorizada de alta resolução pode ser reversível(12); a utilização de corticosteróides e de ciclofosfamida, em doses orais ou na forma de pulsoterapia, pode auxiliar, controlando a progressão deste envolvimento pulmonar nestes enfermos.

a hipertensão pulmonar é considerada o segundo envolvimento mais comum. pode ser secundária à fibrose pulmonar ou ao acometimento cardíaco ou é o resultado de injúria vascular primária com proliferação da camada íntima do vaso e posterior diminuição do leito vascular(10,12). sua forma isolada está quase que exclusivamente presente na síndrome crest. estes pacientes frequentemente apresentam complicações, tais como arritmias cardíacas, trombose pulmonar e falência cardiorrespiratória, com evolução fatal após seis meses a cinco anos de tratamento. o tratamento com bloqueadores de canais de cálcio e com análogos da prostaciclina deve ser prescrito, embora pouco efetiva nos estádios tardios da enfermidade. vasodilatação pulmonar seletiva e melhora da função cardíaca e da oxigenação arterial e venosa podem ocorrer com a utilização de iloprost endovenoso e de prostaciclina aerossolizada, porém a efetividade em avaliações de longo prazo, necessita ser melhor documentada(8). terapia de suporte deve incluir a suplementação de oxigênio, a anticoagulação e o controle da função cardíaca.

nos casos graves, o transplante de pulmão (único ou duplo) ou de coração-pulmão pode ser tentado.

crise renal: é uma grave complicação da es que cursa com rápida deterioração da função renal. em geral, está associada ao súbito aparecimento de hipertensão maligna, ao lado de anemia microangiopática, trombocitopenia e azotemia. o tratamento de escolha para o controle da pressão arterial é o emprego dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (i-eca). com os i-eca a sobrevida dos pacientes que antes era de 15% em um ano, passou para 80% e para 60% em cinco anos. além disso, o uso contínuo destes medicamentos tem permitido que até 50% dos pacientes, em regime dialítico, recuperem a função renal. se necessário, podemos associar bloqueadores de canais de cálcio ou o minoxidil.

manifestações gastrointestinais: os sintomas mais comuns do comprometimento gastrointestinal são decorrentes da dismotilidade esofágica como a disfagia e/ou a dispepsia, ambas relacionadas à diminuição da pressão do esfíncter esofagiano inferior e à esofagite de refluxo. menos frequente, a hipomotilidade intestinal está relacionada com a ocorrência de náuseas, vômitos, distensão abdominal, diarréia e constipação.

além dos cuidados clássicos gerais para a esofagite de refluxo, recomendamos bloqueadores h2 ou os agentes de citoproteção gástrica (sucralfato). no entanto, melhoras dramáticas têm sido demonstradas com o uso de inibidores de bomba de prótons (omeprazol, como exemplo); estas condutas podem diminuir a necessidade de dilatação esofágica. a nifedipina deve ser evitada nestes pacientes, pois diminui a pressão do esfíncter esofagiano inferior. dilatação esofágica pode ser indicada em casos de estenose de esôfago, embora haja falta de consenso pelas falhas deste procedimento e a frequente recorrência.

o esvaziamento gástrico pode ser estimulado com metoclopramida ou com a cisaprida.

o crescimento bacteriano no intestino delgado é comum na es, frequentemente acompanhado por diarréia, náuseas, distensão abdominal, síndrome de má absorção e perda ponderal. o tratamento inclui ciprofloxacin, ampicilina, tetraciclina ou trimetoprim-sulfametoxazol, dados por cerca de duas semanas, de modo intermitente ou continuamente em baixas doses. a eritromicina pode atuar beneficamente como bactericida ou como estimuladora da contração intestinal. pseudo-obstrução intestinal e a pneumatose cistóide intestinal podem ocorrer e, na maioria das vezes, a indicação terapêutica inicial é sintomática e conservadora.

calcinose: ocorre principalmente na esclerodermia limitada, mas também pode ocorrer em formas difusas de longa evolução. em cerca de metade dos casos é um achado radiográfico assintomático.

o tratamento medicamentoso para prevenir ou dissolver os depósitos de cálcio não tem tido sucesso: probenecide, colchicina, diltiazem, warfarina, bifosfonatos e corticosteróide intralesional. em alguns casos a dor inflamatória aguda, relacionada com a fisiopatologia do depósito de cristais de cálcio, pode responder à colchicina ou outros antiinflamatórios não hormonais; remoção cirúrgica da calcinose pode ser indicada.

acometimentos osteoarticular e muscular: artralgias, artrites, tendinites ou tenossinovites podem ocorrer e são tratadas com analgésicos, antiinflamatórios não hormonais (ainhs) e, em algumas situações, doses baixas ou infiltrações de corticosteróides. em pacientes com tenossinovites podem ser recomendados exercícios de alongamento e órteses funcionais para dar repouso periódico às estruturas injuriadas. as miosites da es podem necessitar de corticosteróides e, em casos refratários, a indicação de metotrexate deve ser equacionada.

injúrias cardíacas: não são raras e podem ser causas de êxitos letais em cerca de15% dos pacientes. as anormalidades mais comuns incluem: pericardite, miocardiopatia (a fibrose miocárdica pode ser uma grave complicação), insuficiência cardíaca congestiva, arritmias graves e, possivelmente, doença arterial coronariana.

as pericardites respondem, geralmente, aos anti-inflamatórios não hormonais (ainhs), mas em algumas situações a utilização de corticosteróides é mandatória, assim como pode ser necessária a pericardiocentese nos casos de tamponamento cardíaco. derrames pericárdicos podem ocorrer em cerca de 40% a 50% dos casos, raramente causando problemas maiores. grandes derrames podem estar associados a cardiomiopatia, a hipertensão pulmonar, a fibrose pulmonar grave e/ou a crise renal.

com os avanços nos conhecimentos imunofisiopatológicos da es, novas condutas terapêuticas têm sido investigadas e algumas delas são citadas na tabela 11, embora estejam ainda no campo experimental.


os anticorpos anticentrômeros têm sido tentados com o objetivo de bloquear mediadores de ativação de fibroblastos (tgf-b, por exemplo).




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