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Tópicos em... terapêutica
CARDIOLOGIA
HIPERTENSÃO ARTERIAL
Wille Oigman
Professor titular da Clínica Médica da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)
Mário Fritsch Toros Neves
Professor assistente da Clínica Médica da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)

um indivíduo adulto que apresenta níveis pressóricos permanentemente elevados tem maior chance em desenvolver complicações cardiovasculares e de doença renal. esta situação se torna expressivamente mais provável se estiverem presentes outras condições como o hábito de fumar, dislipidemia, intolerância à glicose, além da constatação pelo eletrocardiograma ou ecocardiograma de hipertrofia ventricular esquerda.
diagnóstico

um indivíduo adulto que apresenta níveis pressóricos permanentemente elevados tem maior chance em desenvolver complicações cardiovasculares e de doença renal. esta situação se torna expressivamente mais provável se estiverem presentes outras condições como o hábito de fumar, dislipidemia, intolerância à glicose, além da constatação pelo eletrocardiograma ou ecocardiograma de hipertrofia ventricular esquerda.

recentemente, outros fatores vêm sendo progressivamente reconhecidos em trazer também um pior prognóstico e, dentre eles, os níveis séricos de homocisteína e a infecção por clamídia, estado de coagulabilidade, entre outros.

um dos problemas básicos iniciais na investigação de um paciente hipertenso está no estabelecimento definitivo de que o paciente seja, verdadeiramente, um hipertenso estabelecido (tabela 1). a pressão arterial (pa) não é um índice biológico constante. a pa está modificando-se a todo momento, tanto para valores maiores quanto menores, de acordo com as necessidades fisiológicas exigidas. dessa maneira, as principais atividades diárias determinam elevações na pa. o ato de dormir representa quase que, exclusivamente, a única situação fisiológica que promove queda na pressão arterial.


provavelmente 20% a 25% dos diagnósticos de hipertensão não devam estar corretos. as elevações ocasionais, não sustentadas, da pressão arterial determinam um diagnóstico errôneo e são, por alguns, denominados de hipertensão do avental branco. dessa maneira, na presença de um paciente com níveis pressóricos diastólico não superiores a 110 mmhg e sem evidências de comprometimento de órgão-alvo é recomendável que a pressão arterial seja avaliada, pelo menos, em mais duas situações distintas.

a monitorização ambulatorial da pressão arterial (mapa) pode, nesta situação, ser de auxílio no diagnóstico correto. dentre os critérios mais utilizados com este propósito há dois mais recomendados. o primeiro estabelece que a média da pressão diastólica no período de vigília, em geral entre 7 e 23 horas, deva ser superior a 85 mmhg. contudo, caso se utilize o valor igual ou superior a 90 mmhg, com certeza estaremos reduzindo as chances de erro diagnóstico.

o segundo critério de diagnóstico pela mapa é o da carga pressórica (percentual de pressões acima de determinado valor preestabelecido). aceita-se que valores de carga pressórica diastólica, no período de vigília, superiores a 40% seria o suficiente para definição de hipertensão estabelecida.

a automedida domiciliar, empregando aparelhos semi-automáticos, vem sendo investigada, mas, até o presente momento, não há critérios definitivos para a sua recomendação alternativa.

investigação

estando o diagnóstico de hipertensão arterial (ha) estabelecido, a etapa seguinte será o de afastar uma causa secundária para a ha.

menos de 5% dos pacientes hipertensos apresentam uma causa que explique e justifique uma intervenção curativa. a tabela 2 apresenta as causas mais frequentes e são lideradas pelas doenças renais parenquimatosas crônicas. em geral estas hipertensões são sintomáticas, ao contrário da hipertensão essencial, ou apresentam alguma anormalidade no exame físico que sugere uma investigação mais profunda (tabela 3). deve ser lembrado que a investigação para uma causa secundária de ha não é uma tarefa simples, em geral é de alto custo, laboriosa e, por vezes, a intervenção curativa pode ser ineficaz.



instrumentos de investigação das principais causas secundárias de hipertensão arterial

feocromocitoma - a elevação das catecolaminas plasmáticas e urinárias elevadas, assim como de seu principal metabólito (metanefrinas), é indicativa da presença de feocromocitoma.

uma vez o diagnóstico tenha sido estabelecido, deve-se prosseguir na localização do tumor. cerca de 80% a 90% dos tumores estão nas adrenais. a ultra-sonografia e a tomografia computadorizada são úteis em identificar tumores com tamanhos superiores a 4 cm. as células cromoafins têm a propriedade em concentrar [meta-125 i] iodobenzilguanidina (mibg), sendo bastante útil a cintigrafia adrenal empregando esta substância marcada. este exame está particularmente indicado na detecção de pequenos tumores extra-adrenais e na vigilância pós-operatória de recorrência do tumor.

hiperaldosteronismo primário - a possibilidade de síndrome de conn é usualmente suspeitada quando na presença de hipocalemia abaixo de 3,0 meq/l, ressalvadas as exclusões determinantes de perda de potássio, por exemplo, uso crônico de diuréticos, laxantes etc. a atividade plasmática de renina suprimida ou ausente corrobora com a suspeita da doença.

a dosagem de aldosterona plasmática quatro horas após deambulação auxilia na diferenciação entre hiperplasia e adenoma. no primeiro, a postura ereta mantém seu comportamento fisiológico, ou seja, eleva-se após quatro horas. no adenoma a secreção se mantém constante ou mesmo pode cair.

uma vez que o diagnóstico seja feito é necessário localizar o tumor. a tomografia computadorizada e a ressonância magnética detectam tumores de até 2 cm de diâmetro. na eventualidade de se desejar mapear a adrenal, deve-se empregar na captação (131 i) 19-iodocolesterol.

a obtenção de amostras de sangue das veias renais pode auxiliar na localização do tumor. contudo, o procedimento não é simples, carreia algum risco, como trombose na veia adrenal e insuficiência adrenal.

síndrome de cushing - o teste de supressão de cortisol com dexametasona inicialmente doses iniciais baixas (2 mg) e posterior a confirmação, se necessário, com doses mais elevadas (até 8 mg por dois dias), é o primeiro passo na investigação do hipercortisolismo. a ausência na supressão do cortisol sugere fortemente a presença do tumor.

os níveis de acth tendem a estar suprimidos ou extremamente reduzidos na presença de cushing não dependente de acth.

uma radiografia simples do tórax pode revelar um tumor maligno produtor de acth. da mesma forma, uma radiografia da cela turca poderá evidenciar um tumor hipofisário. uma ct ou cintigrafia da adrenal pode revelar a presença de um adenoma ou carcinoma. por vezes, a cateterização do seio petroso é necessária para determinar a origem hipofisário do tumor.

recentemente, vem-se empregando o teste com estimulação de acth com crf (corticotropin release factor). os pacientes com síndrome de cushing de etiologia adrenal apresentam o acth baixo ou indetectável e os níveis não se elevam com o crf. por outro lado, nos pacientes com tumor hipofisário se observa elevações tanto do cortisol quanto do acth após o uso do crf. não há efeito nos pacientes com síndrome de cushing dependente da secreção ectópica de acth.

coarctação da aorta - a radiografia simples do tórax pode revelar lesões na bordas inferiores das costelas, sugerindo hiperfluxo das intercostais. a ecocardiografia pode detectar a estenose e, inclusive, estimar o gradiente. mas o procedimento de escolha é a angiografia por subtração digital que fornece detalhes da localização precisa e grau de estreitamento.

estenose da artéria renal - a medida da atividade plasmática de renina (apr) pouco ajuda no diagnóstico. porém, a dosagem da apr estimulada - coleta de sangue uma hora após a administração de 50 mg de captopril - e encontrando-se um valor acima de 12 ng/ml pode sugerir fortemente o diagnóstico.

a arteriografia renal, com coleta de sangue para medir seletivamente apr de ambas as veias renais e da veia cava inferior em nível abaixo da emergência das veias renais, representa o exame definitivo de localização da estenose e da funcionalidade da lesão. uma razão maior ou igual a 1,5 da apr entre as veias renais recomenda um procedimento cirúrgico - angioplastia, cirurgia de bypass, reimplante pélvico renal - com grande chance de cura.

afastada a possibilidade de ha secundária, o próximo passo deverá ser na identificação ou exclusão de outros fatores de riscos para doença cardiovascular já previamente citados. esta etapa é muito importante, uma vez que tem influência na decisão terapêutica.

é fundamental afastar ou confirmar a presença de intolerância a glicose ou de diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, obesidade, níveis reduzidos de hdl-colesterol ou de ácido úrico elevado, além das alterações eletrocardiográficas ou ecocardiográficas sugestivas de sobrecarga ventricular esquerda, hipertrofia ventricular esquerda ou de isquemia coronariana.

a presença de um ou mais fatores associados a ha aumenta em muito a chance do paciente em desenvolver uma complicação cardiovascular nos próximos oito anos.

tratamento

o tratamento da hipertensão arterial humana (ha) vem nos últimos anos saindo progressivamente do empirismo - ensaio de acertos e erros - em direção a drogas que levam a bloqueios ou antagonismos mais específicos.

desde o início dos anos 80, os estudos epidemiológicos vêm demonstrando claramente uma expressiva redução dos eventos cardiovasculares. contudo, este fato tem sido observado principalmente no acidente vascular cerebral, enquanto menos expressivos têm sido os efeitos sobre a insuficiência coronariana e seus complicadores - infarto do miocárdio e morte súbita.

não faz parte desta revisão uma discussão mais profunda das razões que possam explicar tais diferenças. contudo, seria importante mencionar as principais causas envolvidas e, entre elas, citaríamos: as alterações metabólicas (aceleração da aterosclerose) e eletrolíticas (arritmias e morte súbita) promovidas por doses elevadas e a longo prazo dos diuréticos e beta-bloqueadores, além de prováveis alterações hemodinâmicas com reduções excessivas da pressão arterial que pudesse comprometer a reserva coronariana (curva j).

poderíamos dividir em sete distintos grupos ou famílias as drogas para o tratamento da hipertensão arterial, a saber:

1. diuréticos

2. simpaticolíticos de ação central

3. beta-bloqueadores

4. alfa-bloqueadores

5. antagonistas de canais de cálcio

6. inibidores da enzima conversora

7. antagonistas de receptor da angiotensina ii

eficácia terapêutica

os diuréticos tiazídicos e a clortalidona apresentam a maior eficácia terapêutica, controlam a pressão arterial em cerca de 60% a 70% dos hipertensos leves. os beta-bloqueadores vêm logo a seguir, apresentando também uma boa eficácia terapêutica. as demais drogas anti-hipertensivas apresentam um perfil semelhante entre si, contudo inferior aos diuréticos quando empregadas como monoterapia para hipertensão leve.

quando consideramos hipertensos mais graves, considerando-se apenas o número, em geral, tem-se preferido pela associação de drogas em vez de se aumentar progressivamente a dose do anti-hipertensivo. há evidências de que se assim procedendo estaríamos, de maneira significativa, reduzindo os efeitos colaterais decorrentes das doses elevadas de qualquer anti-hipertensivo.

vantagens e desvantagens dos agentes anti-hipertensivos

diuréticos - os diuréticos apresentam vantagens importantes; podem ser administrados uma vez ao dia, fator decisivo em aumentar a aderência ao tratamento; raramente desenvolvem tolerância; e são de custo bem inferior aos demais anti-hipertensivos.

no uso prolongado e em doses elevadas, acima de 25 mg/dia, podem levar a alterações hidroeletrolíticas e metabólicas de relevância clínica. é comum observarmos, na prática diária, pacientes obesos, ou que já apresentam níveis de glicemia discretamente elevados, passarem a apresentar níveis plasmáticos de glicose nos níveis patológicos. esse fato se deve, provavelmente, a um aumento na resistência periférica de insulina acentuada pela hipocalemia associada.

das alterações hidroeletrolíticas, a hipocalemia é a mais frequente. não ocorre tão precocemente quanto se esperava, mas, quando presente, significa uma espoliação intracelular marcante, podendo determinar complicações graves como arritmias complexas, principalmente na presença de hipertrofia ventricular esquerda. a hipomagnesemia está também presente associada a hipocalemia severa, devendo-se nesta situação repor ambos os íons.

quanto ao ácido úrico, é comum observamos elevações séricas, por vezes, substanciais. contudo, não é frequente encontramos quadro agudo de gota.

a elevação nos níveis plasmáticos de colesterol é outro distúrbio metabólico descrito no uso prolongado com diuréticos. apesar de atingir significância estatística quando analisada em nível de grandes populações, quando se avalia em nível individual, essas elevações, pouco frequentemente, necessitam de tratamento específico.

os diuréticos apresentam um efeito muito discreto na reversão da hipertrofia ventricular esquerda. em pacientes idosos e naqueles com algum grau de insuficiência renal, os diuréticos tiazídicos podem deteriorar a função renal - diminuem o fluxo plasmático renal - e elevar os níveis séricos de uréia e creatinina.

simpaticolíticos de ação central - tanto a metildopa quanto a clonidina apresentam poucas contra-indicações ao seu uso em hipertensos. contudo, como são drogas de ação pouco específica determinam frequentemente efeitos colaterais intoleráveis, por exemplo, secura na boca, sonolência, diminuição da libido.

são eficazes como monoterapia, porém determinam uma tolerância precoce, necessitando associação de outra droga, em geral um diurético para manutenção do seu efeito hipotensor.

a metildopa apresenta um efeito expressivo na reversão da hipertrofia ventricular esquerda e não deteriora a função renal. por vezes pode determinar o aparecimento de teste de coombs positivo, associado com anemia hemolítica.

pelo seu lado, a clonidina tem a grande vantagem de ser de baixo custo; contudo, sua grande desvantagem está no fato de que a sua suspensão muito abrupta pode levar a crise hipertensiva.

beta-bloqueadores - os beta-bloqueadores apresentam um perfil hipotensor muito próximo aos diuréticos quando administrado como monoterapia. apresentam algumas vantagens importantes como a prevenção secundária do infarto do miocárdio, em pacientes com síndrome anginosa associada, em hipertensos hipercinéticos e também naqueles com enxaqueca ou com tremor intencional.

dentre suas desvantagens, ressaltam-se: apresenta um perfil hemodinâmico indesejável por deixar livre os receptores alfa - que são vasoconstrictores -, determinando alterações clínicas como mãos frias.

tem contra-indicação formal em pacientes asmáticos ou com doença pulmonar obstrutiva crônica, com doença vascular arterial periférica, com insuficiência cardíaca principalmente do tipo sistólica.

sob o ponto de vista metabólico, podem desenvolver elevações expressivas nos níveis séricos dos triglicerídeos, além de reduzirem a resposta simpática de alerta em diabéticos quando desenvolvem hipoglicemia severa e sintomática.

alfa-bloqueadores - os alfa-bloqueadores apresentam um bom perfil hemodinâmico reduzindo significativamente a resistência vascular periférica. contudo, por razões desconhecidas, desenvolvem tolerância muito rápida, o que leva progressivamente a necessidade em se aumentar a dose do medicamento para se atingir o mesmo efeito hipotensor e, com isso, determinam aumento expressivo nos efeitos colaterais e no custo do tratamento.

apresentam como vantagem não induzir alterações metabólicas, podendo até reduzir discretamente os níveis séricos de colesterol. podem ser úteis em pacientes prostáticos benignos, devido aos efeitos benéficos do bloqueio alfa na urodinâmica.

antagonistas de canais de cálcio - os antagonistas de canais de cálcio (acc) são um grupo bioquimicamente heterogêneo de drogas que interferem com a entrada de cálcio dentro da célula e, com isso, interferindo importantemente com as funções intracelular do cálcio, tanto nos seus efeitos constrictores quanto nos efeitos tróficos.

há quatro grupos distintos de acc: os derivados diidropiridínicos (nifedipina, amlodipina, isradipina, felodipina, lacidipina); os derivados fenilalquilaminas (verapamil); os do grupo dos benzotiapínicos (diltiazem); e mais recentemente um novo grupo representado pelo mibefradil, cujo efeito distinto está em antagonizar os canais t e, dessa maneira, apresentar efeitos mistos: cardiotropismo negativo sem desenvolver redução no inotropismo e redução na resistência vascular periférica.

os acc apresentam um expressivo efeito hipotensor como monoterapia em hipertensos leves e moderados, constituindo-se como uma das opções iniciais para o tratamento dos hipertensos. apesar de alguns considerarem os acc mais indicados para indivíduos idosos e/ou com atividade plasmática de renina (apr) reduzida (por exemplo negros), os resultados obtidos na prática diária não sustentam estas afirmações sendo eficazes independentes da idade ou da apr.

recentemente tem surgido apresentações que têm um vida média mais prolongada como é caso da amlodipina, lacidipina e mibefradil ou com formulações galênicas de liberação de 24 horas, como a nifedipina oros, a felodipina retard entre outros. estas formulações aumentam a relação peak-trough (vale-pico) que na prática tem o significado de poderem ser administrada uma vez ao dia aumentando a aderência ao tratamento.

os acc não apresentam qualquer efeito desfavorável sobre o metabolismo glicídico não interferindo com a resistência insulínica nem modificam o perfil lipídico.

os efeitos cardíacos dos acc são bastante expressivos; a insuficiência coronariana pode estar presente em muitos hipertensos e o emprego dos acc pode ser útil para tratar ambas as situações, reduzindo significativamente o número de episódios anginosos. quanto aos efeitos sobre a progressão da doença ateroesclerótica, os dados disponíveis ainda são pouco consistentes, havendo apenas resultados importantes em modelos animais. os estudos clínicos sobre redução ou desaceleração de doença ateroesclerótica de carótida tem sido pouco animadores.

por outro lado, estudos analisando-se regressão de hipertrofia ventricular esquerda têm sido mais promissores, observando-se redução da espessura da parede livre do ventrículo esquerdo e das dimensões diastólicas finais, sem mudanças nos índices de enchimento diastólico. os acc não interferem com atividades de exercícios.

há evidências clínicas e experimentais de que os acc diminuem a proteinúria em hipertensos diabéticos, além de, provavelmente, determinarem uma redução na velocidade de perda da função renal. estes efeitos protetores renais não devem ser mediados primariamente por alterações na hemodinâmica intra-renal, mas, provavelmente, por alterações antitróficas destas drogas.

recentemente foram encerrados dois grandes estudos de longa duração que apontaram para resultados muitos expressivos dos acc na história natural do paciente hipertenso. o primeiro, o syst-eur, demonstrou em pacientes hipertensos idosos com hipertensão sistólica isolada, que o acc nitrendipina diminuiu significativamente a morbidade por acidente cardiovascular e uma tendência a reduzir acidentes coronarianos agudos.

o segundo estudo, o hot (hypertension optimal treatment), demonstrou redução na morbidade por acidente vascular cerebral, empregando-se o acc felodipina. este mesmo estudo demonstrou, pela primeira vez em hipertensos, que no grupo que usou aspirina, na dose de 75 mg/dia, houve uma redução expressiva na ocorrência de acidentes coronarianos agudos.

os acc apresentam poucas contra-indicações, devendo-se evitar associação do verapamil com qualquer beta-bloqueador na presença de bradicardia importante ou evidências clínicas de insuficiência cardíaca. da mesma maneira não devem ser prescritos imediatamente após acidentes coronarianos agudos, principalmente na presença de insuficiência cardíaca. única exceção se faz ao diltiazem nos infartos agudos do miocárdio sem onda q.

os efeitos colaterais observados são específicos de cada grupo: os diidropirídinicos podem desencadear cefaléias importantes que, muitas das vezes, obrigam os pacientes a suspender a medicação; o "flushing facial" é outro efeito adverso, menos comum que a cefaléia, mas que também leva os pacientes a abandonarem o tratamento; a taquicardia é aparentemente mais suportável e por vezes é necessária a associação de um beta-bloqueador para reduzir este efeito. o edema pedal decorrente de alterações hemodinâmicas locais não é reduzido pelo uso concomitante de diuréticos, sendo outro efeito que pode levar a suspensão do tratamento. a hiperplasia gengival é um efeito colateral raro que o médico deve lembrar da associação quando referido pelo paciente.

a constipação intestinal é o efeito colateral mais frequente com o uso de verapamil. deve-se tomar cuidado quando do uso em pacientes portadores de distúrbios no sistema de condução cardíaco e também no uso concomitante de digoxina, uma vez que o verapamil aumenta seus níveis séricos.

o diltiazem promove menos efeitos gastrointestinais quando comparados ao verapamil, e também deve-se evitá-lo em pacientes com distúrbio no sistema de condução cardíaco.

inibidores da enzima de conversão - o sistema renina-angiotensina (sra) desempenha um papel fundamental na homeostase circulatória. em situações agudas de perda de volume ou queda súbita da pressão arterial, observa-se uma rápida ativação do sistema. por outro lado, quando se promove expansão volumétrica, observa-se redução da atividade do sra.

na hipertensão arterial humana o papel do sra na sua fisiopatologia ainda não está definitivamente esclarecido. porém, a interrupção farmacológica deste sistema leva ao controle da pressão arterial de muitos pacientes, além de reverter uma série de alterações estruturais como a hipertrofia miocárdica e vascular.

ao se cotejar a excreção urinária de sódio nas 24 horas versus a atividade plasmática de renina, pode-se identificar três subgrupos de hipertensos: aqueles com renina alta (10% a 20%), renina baixa (15% a 25%) e o terceiro denominado de renina normal (50% a 65 %) ou "inapropriadamente" normal - uma vez que estando a pressão elevada deveria o sistema estar inativado. dessa forma, cerca de 60% dos hipertensos podem beneficiar-se dos inibidores da eca. contudo, na prática diária não é necessário medir-se a atividade de renina plasmática para prescrever um inibidor da eca. a identificação do sistema renina-angiotensina em nível tecidual veio explicar por que alguns hipertensos, mesmo tendo atividade do sra no plasma reduzida, respondem bem aos inibidores da eca.

a introdução dos inibidores da eca no arsenal terapêutico para ha representa um avanço quanto a especificidade na abordagem do tratamento e, assim, menos efeitos colaterais.

sob o ponto de vista hemodinâmico, diminuem a resistência vascular periférica sem interferirem no débito cardíaco, além de preservarem os fluxos regionais, principalmente cerebral, coronariano e renal.

os inibidores da eca não interferem no metabolismo lipídico; quanto ao metabolismo glicídico, há evidências experimentais que levam a uma maior sensibilidade periférica à insulina com redução nos seus níveis plasmáticos, sendo uma das drogas de indicação preferencial para diabéticos. estes efeitos são provavelmente mediados por um aumento local de bradicinina.

o efeito dos inibidores da eca se verifica na regressão da hipertrofia ventricular esquerda em graus maiores que as demais drogas anti-hipertensivas. estão também indicados para os hipertensos com insuficiência cardíaca e atenuam a progressão da dilatação ventricular esquerda em pacientes com baixa fração de ejeção, com ou sem infarto do miocárdio recente.

no rim, os inibidores da eca interferem com a hemodinâmica local ao promoverem dilatação preferencial da arteríola eferente, levando a redução na hipertensão intraglomerular. estas alterações hemodinâmicas determinam melhora do fluxo, redução na progressão da agressão glomerular, diminuição na velocidade de perda da função, principalmente, em pacientes com proteinúria por diabetes. este efeito é também observado em pacientes diabéticos normotensos com proteinúria.

em geral os inibidores da eca podem ser administrados uma vez ao dia. na necessidade de se aumentar seu efeito hipotensor, pode-se optar por aumentar a dose e administrá-la duas vezes ao dia ou, então, manter a dose inicial e associar um diurético tiazídico em baixas doses (12,5 mg). em pacientes que já façam uso de diurético, poderá ser observada queda súbita da pressão arterial com hipotensão em alguns pacientes quando se administra o captopril, uma vez que esse inibidor da eca, em contraste aos demais, é administrado na sua forma ativa, não sendo necessária sua metabolização pelo fígado.

dos efeitos colaterais, a tosse seca representa o evento mais frequente relacionado a família dos inibidores da eca, isto é, não adianta substituir por outro inibidor que a chance da tosse voltar é muito grande. os demais efeitos, como distúrbio no paladar, rash cutâneo, leucopenia, estão mais relacionados a estrutura química dos inibidores da eca que apresenta radical sulfidrila e quando administrados em doses elevadas. em geral estes efeitos são revertidos com a suspensão da medicação.

os inibidores da eca estão formalmente contra-indicados na gravidez. é provável que sejam excretados pelo leito materno, e mulheres em fase fértil devem suspendê-lo na suspeita de gravidez.

antagonistas do receptor da angiotensina ii - a saralasina foi o primeiro agonista da angiotensina ii (a ii) a ser empregado na clínica com boa atividade anti-hipertensiva. apresentava, porém, alguns problemas práticos: não podia ser administrado por via oral, por ser um peptídeo e apresentava, em alguns hipertensos, uma atividade agonista parcial, ou seja, ao invés de abaixar a pressão ele a elevava, principalmente em hipertensos com atividade muito reduzida da renina plasmática.

recentemente, foram sintetizados agonistas específicos de receptores da angiotensina ii e já existe uma boa experiência clínica com estas drogas. estes antagonistas são denominados de específicos porque bloqueiam apenas o receptor at1, deixando livre o receptor at2.

algumas das funções destes receptores já estão bem reconhecidas: o receptor at1 é responsável por diversas ações biológicas, incluindo a vasoconstricção, a secreção e a liberação adrenal de aldosterona, além do estímulo trófica para hipertrofia das células da musculatura lisa e do miócito. as funções do receptor at2, por outro lado, não estão muito claras. há evidências experimentais que apontam este receptor, at2, como um modulador de atividades tróficas mediadas pela angiotensina ii. os resultados mostram que o at2 reduziria os estímulos pró-síntese do at1, ou seja, teria uma ação de regular a proliferação estimulada pela aii. sob o ponto de vista terapêutico, não parece haver qualquer sentido empregar uma droga que antagonize este receptor.

o antagonista de aii, losartan, é administrado na sua forma ativa e o seu metabólito também apresenta atividade anti-hipertensiva, o que confere um efeito prolongado da sua ação, podendo, desta maneira, ser administrado uma vez ao dia. os demais antagonistas de angiotensina ii, como o valsartan, o irbesartan, o candesartan, são administrados na sua forma ativa e também apresentam perfil de ação de 24 horas, podendo ser prescritos uma vez ao dia.

a eficácia anti-hipertensiva e seus efeitos sobre o coração e sobre o rim parecem ser semelhantes aos dos inibidores da enzima de conversão. contudo, seus efeitos adversos são bem diferentes, principalmente com relação à tosse, cuja incidência é significativamente menor, comparado aos inibidores da eca.

a tabela 4 apresenta as principais drogas existentes no mercado com a dose e número de tomadas preconizados.


o racional para combinação de drogas

a combinação de duas drogas que reduz a pressão arterial através de mecanismos diferentes é conhecida em aumentar a fração de hipertensos considerados como controlados. o aumento na eficácia terapêutica está provavelmente relacionada ao ataque simultâneo de vários mecanismos regulatórios envolvidos na elevação anormal da pressão arterial. além disso, cada droga deverá minimizar a ativação compensatória vasoconstrictora ou do sistema nervoso simpático que a outra droga determina (tabela 5).


a combinação de drogas com doses fixas tem sido reconhecida como uma alternativa para o início do tratamento anti-hipertensivo. a tabela 6 apresenta as vantagens potenciais na combinação de anti-hipertensivos. apesar da resistência inicial por parte dos médicos, há uma tendência cada vez maior no seu emprego. e a principal razão está na redução dos efeitos colaterais, além de um melhor controle pressórico.


a principal objeção à combinação com dose fixa está baseada no fato de não se poder titular a dose do medicamento no caso de inadequada resposta terapêutica. contudo, dúvidas também existem na situação de flexibilidade de titulação. questiona-se se há vantagens em se aumentar a dose de um dos componentes, uma vez que a maioria das drogas já está sendo utilizada na sua margem ótima terapêutica. ou seja, qualquer aumento na dose determina um pequeno ganho em eficácia e maior chance de efeitos colaterais.

a argumentação de que os componentes da combinação apresentam perfis farmacocinéticos diferentes tem valor teórico e pouca consistência na prática. na verdade, está bem reconhecido que a duração de quase todos os anti-hipertensivos, particularmente os de longa duração, apresentam uma fraca relação com a sua vida média plasmática.

uma outra desvantagem seria o uso excessivo da dose da combinação na tentativa de se atingir rapidamente o controle da pressão e produzir reduções expressivas da pressão arterial com consequências clínicas imprevisíveis.

principais combinações de drogas para hipertensão arterial

diuréticos e beta-bloqueador

a combinação de um diurético e um beta-bloqueador provou ser eficaz na prevenção primária e foi considerada, pelo vi jncc, como opção para o tratamento inicial.

diurético e inibidor da eca

é reconhecido que a eficácia anti-hipertensiva dos inibidores da eca, quando usados isoladamente, são inferiores aos diuréticos. da mesma forma é reconhecido que muitos dos hipertensos resistentes a diuréticos ocorre como consequência a ativação do sistema renina-angiotensina decorrente a excessiva natriurese e depleção de volume.

a adição de um inibidor da eca ao diurético bloqueia o aumento na produção de angiotensina ii e, desta maneira, aumenta significativamente a queda pressórica decorrente da depleção de sal.

quanto à tolerabilidade desta associação, vários estudos vêm demonstrando atenuação dos efeitos promovidos pelos diuréticos tanto na hipocalemia, hiperglicemia como nos níveis de ácido úrico.

são raros os efeitos hipotensivos e a taxa de normalização da pressão arterial chega a 83% em jovens e 86% em idosos.

beta-bloqueador e antagonista de canais de cálcio

os beta-bloqueadores e os antagonistas de cálcio do grupo diidropiridínicos se complementam quando administrados em combinação. além do aumento da eficácia anti-hipertensiva, observa-se, principalmente, melhora na tolerabilidade. os beta-bloqueadores impedem o aumento na frequência cardíaca mediada reflexivamente pela ativação dos barorreceptores. por outro lado, os diidropiridínicos induzem vasodilatação que atenuam os efeitos vasoconstrictores na circulação periférica. alguns cuidados devem ser observados na associação de beta-bloqueador com outros antagonistas de canais de cálcio, tipo verapamil e diltiazem, com relação a depressão miocárdica.

antagonistas de canais de cálcio e inibidores da eca

os antagonistas de canais de cálcio e inibidores da eca exibem efeito aditivo na eficácia anti-hipertensiva quando devidamente associados.

apesar da inexistência desta associação em nosso meio, esta combinação traz dois efeitos importantes no aspecto tolerabilidade. em primeiro lugar, atenua a atividade simpática deflagrada pelo antagonista de cálcio (principalmente diidropiridínicos) e, em segundo lugar, há vários estudos documentando a redução no aparecimento de edema provocado pelos antagonistas de cálcio.

a associação de inibidor da eca com antagonista de cálcio não diidropiridínico parece reduzir a proteinúria de maneira mais expressiva do que cada droga isoladamente.

outras associações

a combinação de dois diuréticos de ações distintas (por exemplo, poupador de potássio com hctz) tem sido empregada há muito tempo. a argumentação para o uso desta combinação é de uma menor alteração metabólica e também maior eficácia terapêutica.

da mesma forma que a combinação de diurético com simpaticolítico de ação central (metildopa ou clonidina) já foi mais utilizada em nosso meio, apesar da eficácia aumentada, apresentava o inconveniente dos efeitos adversos dos simpaticolíticos.

um número variado de classes de drogas introduzido no mercado, nos últimos anos, para o tratamento da hipertensão vem permitindo uma maior aderência e menor comprometimento na qualidade de vida dos pacientes. contudo, ainda não dispomos de marcadores demográficos ou biológicos que apontem para a melhor escolha individual. a monoterapia sequencial, melhor do que o tratamento escalonado, tem se mostrado mais racional para se atingir o objetivo final, controle da pressão arterial com nenhum ou mínimo de efeitos colaterais. a combinação fixa de drogas vem mostrando-se uma alternativa complementar na monoterapia sequencial.




Bibliografia
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