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Tópicos Atuais em Antibióticos
A pesquisa de novos antibióticos
Hélio Vasconcellos Lopes
Chefe do Serviço de Infectologia do Hospital Heliópolis e professor titular de Moléstias Infecciosas da
Faculdade de Medicina da Fundação do ABC
Endereço para contato e correspondência:
Rua Agostinho Rodrigues Filho, 435 (consultório) CEP 04026-040 - São Paulo - SP
Tels.: (011) 571-2803 e 571-9514
E-mail: hvl@uol.com.br



A pesquisa para a obtenção de novos antibióticos é contínua: os grandes laboratórios investem anualmente uma grande percentagem de seus lucros na descoberta de novas substâncias potencialmente dotadas de ação antimicrobiana.
Diversos são os métodos empregados: a pesquisa pura e simples de novas drogas é um deles; outro, mais comum nos dias de hoje, e economicamente mais produtivo, é a manipulação de antibióticos existentes, visando, através de modificações químicas, a obtenção de novos derivados dotados de maiores qualificações, quando comparados à droga-mãe; deste método resulta o conceito de antibiótico semi-sintético; um terceiro método, também muito em voga, é a associação de uma droga ao antibiótico, com o objetivo de favorecer, genericamente, a atividade deste último.
Evidentemente, quando um laboratório realiza uma pesquisa deste teor, ele sempre visa um determinado objetivo.
A finalidade deste trabalho é apresentar os diversos objetivos que norteiam os laboratórios para a pesquisa de novas drogas dotadas de atividade antimicrobiana.
Aperfeiçoamento das características farmacológicas de antibióticos do mesmo grupo
Este é um objetivo sempre atual, como ilustram os seguintes exemplos: a amoxicilina, comparada a ampicilina, é melhor absorvida no trato digestivo, possibilitando o uso de doses menores para a obtenção de níveis séricos semelhantes.

A ceftriaxona, comparada a cefotaxima, tem meia-vida maior, podendo ser administrada com intervalos mais amplos; os novos macrolídeos (a azitromicina, a claritromicina, a roxitromicina e a diritromicina) possuem meia-vida maior que a da eritromicina e de outros antibióticos clássicos do grupo, podendo ser administrados com intervalos maiores; a teicoplanina, com meia-vida prolongada, apresenta algumas características que se podem mostrar vantajosas em relação à sua similar, a vancomicina. Igualmente, com respeito às quinolonas, as mais recentes, de terceira geração (lomefloxacina, levofloxacina, esparfloxacina, grepafloxacina e trovafloxacina) possuem, entre outras, a vantagem de poderem ser prescritas em dose única diária.

Aumento da atividade antimicrobiana de antibióticos similares

As mais novas penicilinas (ticarcilina, piperacilina, azlocilina e mezlocilina), das quais apenas as duas primeiras se encontram comercializadas no Brasil (em associação, respectivamente, com o ácido clavulânico e com o tazobactam, inibidores de beta-lactamases), são dotadas de maior atividade que a da carbenicilina contra bacilos gram-negativos e Pseudomonas aeruginosa.

Duas cefalosporinas de terceira geração (ceftazidima e cefoperazona) e as mais recentes, de quarta geração (cefpiroma e cefepima), são muito mais ativas contra Pseudomonas aeruginosa que as demais cefalosporinas.

Ampliação do espectro de atividade antimicrobiana

As mais novas cefalosporinas, a ceftazidima e a cefoperazona (de terceira geração) e cefpiroma e cefepima (de quarta geração) são ativas contra microrganismos resistentes às cefalosporinas mais antigas; os dois carbapenens (o imipenem e o mais recente, o meropenem) são dotados de espectro de atividade mais amplo que o de todos os antimicrobianos conhecidos; as novíssimas quinolonas, de terceira geração (levofloxacina, esparfloxacina, grepafloxacina e trovafloxacina), são dotadas de maior atividade antimicrobiana que as quinolonas atualmente disponíveis.

Obtenção de novos antibióticos que exerçam atividade contra bactérias resistentes aos antimicrobianos atualmente disponíveis

Esse objetivo, atualíssimo, vem estimulando os laboratórios a obter novos antimicrobianos ou novos derivados de antibióticos em uso, ativos contra bactérias potencialmente resistentes a todos os antibióticos atualmente disponíveis; servem de exemplo os novos antimicrobianos dotados de atividade contra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (e demais estafilococos coagulase-negativos) e Enterococcus faecalis. Estão incluídos neste item a associação quinopristina/dalfopristina (Sinercid), os antibióticos do novo grupo das oxazolidinonas e os novos derivados glicopeptídeos (derivados da vancomicina e da teicoplanina). A associação quinopristina/dalfopristina já é disponível em alguns países e há previsão de sua comercialização, no Brasil, em fevereiro próximo (Labs. Hoescht-Marion-Roussel e Rhodia). O grupo das oxazolidinonas está ainda em fase de ensaios clínicos, sendo o linesolide o principal representante deste novo grupo.

A propósito, já se tornam necessárias pesquisas de antibióticos com atividade contra pneumococos e Mycobacterium tuberculosis multirresistentes aos antimicrobianos atuais. Contra este último, o FDA aprovou recentemente a comercialização da rifopentina (Priftin, nos Estados Unidos da América do Norte); a rifapentina, um derivado da rifamicina, poderá tornar-se brevemente um componente obrigatório nos esquemas terapêuticos da tuberculose, particularmente nos pacientes multirresistentes.

Redução do potencial de toxicidade em relação ao de antibióticos em uso

O aztreonam (um antibiótico monobactâmico) possui atividade intensa e específica contra enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa, comparável e eventualmente superior a dos aminoglicosídeos, sem a toxicidade dos antibióticos desse grupo; as novas formulações da anfotericina B constituem efetivo progresso, com menor toxicidade e possibilitando o emprego de doses maiores. O meropenem apresenta, com relação ao imipenem, alguma vantagem no que diz respeito à toxicidade, assim como os dois novos antifúngicos (o itraconazol e o fluconazol) possuem potencial tóxico significativamente menor que o da anfotericina B.

Bloqueio da ação de enzimas inativadoras de antibióticos

Este objetivo tem concentrado a atenção e os esforços de pesquisadores de muitos laboratórios, já que a associação de antibióticos dotados da propriedade de inibir a ação de beta-lactamases garante a atividade de penicilinas e cefalosporinas contra bactérias que produzem essas enzimas inativadoras. As associações mais utilizadas têm sido a do ácido clavulânico com a amoxicilina ou a ticarcilina e a da ampicilina com o sulbactam; recentemente foi comercializada no Brasil a associação da piperacilina (uma penicilina semi-sintética) com o tazobactam. Por outro lado, a associação com medicamentos não dotados de atividade antibiótica pode impedir a inativação de antimicrobianos, fato que se observa na associação da cilastatina com o imipenem; a cilastatina impede a inativação do imipenem por uma enzima produzida pelo rim humano, a de-hidropeptidase.

Objetivo comercial

À margem de objetivos estritamente científicos, deve-se ressaltar que alguns antibióticos lançados como "novos" possuem atividade antimicrobiana, propriedades farmacológicas e potencial tóxico semelhantes aos de antibióticos antigos, verificando-se, nessa eventualidade, que o interesse comercial procura prevalecer entre os motivos que "justificam" o lançamento do "novo" antimicrobiano.

















































































































































































ANTIBIÓTICOS
CITADOS NO TEXTO

(em ordem de citação)
Antibiótico Classe Nome comercial
Ampicilina Penicilina Diversos
Amoxicilina Penicilina Diversos
Ceftriaxoma Cefalosporina
(C3)*
Diversos
Cefotaxima Cefalosporina
(C3)*
Diversos
Azitromicina Macrolídeo Diversos
Claritromicina Macrolídeo Klaricid
Roxitromicina Macrolídeo Rulid, Rotram
Diritromicina Macrolídeo Dinabac
Eritromicina Macrolídeo Diversos
Teicoplanina Glicopeptídeo Targocid
Vancomicina Glicopeptídeo Vancocina
Lomefloxacina Quinolona Maxaquin
Levofloxacina Quinolona (Q3)* Levaquin, Tavanic
Esparfloxacina Quinolona (Q 3)* Zagam**
Grepafloxacina Quinolona (Q 3)* Raxar**
Trovafloxacina Quinolona (Q 3)* Trovan**
Ticarcilina
+ác.clavulânico
Penicilina* Timentin
Piperacilina +
tazobactam
Penicilina* Tazocin
Ceftazidima Cefalosporina (C
3)*
Fortaz
Cefoperazona Cefalosporina (C
3)*
Cefobid
Cefpiroma Cefalosporina (C
4)*
Cefrom
Cefepima Cefalosporina (C
4)*
Max-Cef
Imipenem Carbapenem Tienam
Meropenem Carbapenem Meronem
Quinopristina/dalfopristina
Pristinamicina Sinercid**
Linesolide Oxazolidinona Não disponível
Rifopentina Rifamicina Priftin**
Aztreonam Monobactâmico Azactam
Anfotericina B Antifúngico Fungizon
Anfotericina B
lipossomal
Antifúngico Ambissome
Itraconazol Triazólico Sporanox, Itranax
Fluconazol Triazólico Zoltec
Amoxicilina+ác.
clavulânico
Penicilina* Clavulin
Ampicilina +
sulbactam
Penicilina* Unasyn
*C 3
= cefalosporina de terceira geração

*C 4 = cefalosporina de quarta geração

*Q 3 = quinolona de terceira geração

*Penicilina associada a inibidor de
beta-lactamase

**Ainda não disponível no Brasil




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