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Revisão
Acidente vascular cerebral isquêmico
agudo
Uso do fator ativador do plasminogênio tecidual
Antônio Cláudio do A. Baruzzi
Cláudio Cirenza
Elias Knobel
Centro de Terapia Intensiva - Hospital Israelita Albert Einstein

introdução

o acidente vascular cerebral isquêmico agudo (avci) é uma urgência vascular. uma vez instalada a obstrução arterial, a necrose progride de uma área central para outras mais periféricas, isquêmicas e ainda viáveis. o uso de trombolítico, em tempo hábil, visa restabelecer o fluxo arterial e salvar os neurônios da área isquêmica (área de penumbra periinfarto) minimizando-se assim as sequelas neurológicas decorrentes de sua obstrução(1).

as duas principais causas do avci são: trombótica (cerca de 80% a 85% dos casos), secundária à ruptura da placa aterosclerótica com formação de trombo oclusivo, e embólica (geralmente êmbolos provenientes das câmaras cardíacas esquerdas). a obstrução arterial é um evento dinâmico, estudos angiográficos cerebrais seriados têm demonstrado recanalização progressiva e espontânea do vaso com índices de até 45% a 60% após uma semana do evento(2).

o acvi é a terceira causa de óbito nos estados unidos da américa do norte, com incidência de 400 mil casos/ano, fatal em 30% dos mesmos(3). a grande maioria dos sobreviventes apresenta sequela com limitação da atividade física e intelectual, além do elevado ônus social. no brasil, segundo dados do ministério da saúde (1994), as doenças cardiovasculares foram responsáveis por 34% dos óbitos, sendo a cerebrovascular a principal causa, seguida da doença isquêmica do coração (cor) e da hipertensão arterial (has)(4) (figura 1).


a hipertensão arterial sistêmica, fumo, obesidade, diabetes mellitus e a fibrilação atrial aguda são os principais fatores de risco para o avci, sendo as medidas de prevenção eficazes no controle de sua incidência. a faixa etária de maior risco para o avci é aquela acima dos 60 anos, além de apresentar maior mortalidade pela mesma.

trombolíticos

desde 1958, vários autores descreveram os benefícios clínicos dos fibrinolíticos no restabelecimento do fluxo cerebral(5,6). nos últimos 30 anos, mais de três mil pacientes foram tratados com trombolíticos no avci agudo, porém com resultados contraditórios decorrentes da ausência de critérios definidos de tempo entre o início dos sintomas e o uso do mesmo, tipo de fibrinolítico, dose utilizada, via de infusão, controle da recanalização arterial, estudo tomográfico seriado, avaliação neurológica criteriosa e manuseio incorreto das complicações(7).

em 1992, um estudo piloto utilizou o fator ativador do plasminogênio tecidual (r-tpa) endovenosa nas primeiras três horas do avci e demonstrou melhora neurológica em quase metade dos pacientes após 24 horas do trombolítico(8,9). foi também observado que, quando a dose do r-tpa (alteplase) era maior do que 0,95 mg/kg, aumentava a incidência de sangramento no sistema nervoso central (snc). isto motivou a realização de vários estudos multicêntricos na tentativa de identificar a dose e via de infusão do fibrinolítico com menor risco de sangramento, mas com ação lítica eficaz, intervalo de tempo entre o início dos sintomas e o tratamento, critérios tomográficos de exclusão (como a presença precoce de área isquêmica) e a associação ou não de heparina e antiagregante plaquetário(10).








trombolítico
no avci

(estudos multicêntricos)

  • l ninds - national institute of
    neurological disorders and stroke

    (n engl j med 1995; 333:
    1581-7)

  • l ecass - european cooperative
    acute stroke study

    (jama 1995; 274: 1017-25)

  • l ask - australian streptokinase
    trial

    (lancet 1995; 345: 578-9)

  • l mast-i - multicenter acute stroke
    trial - italy

    (lancet 1995; 346: 1509-14)

  • l mast-e - multicenter acute stroke
    trial - european

    (n engl j med 1995; 335:
    145-50)


figura 2 - estudos multicêntricos com trombolíticos. somente o estudo ninds foi aprovado pelo fda para uso clínico.

dos cinco estudos multicêntricos que compararam fibrinolítico e placebo, dois utilizaram o r-tpa (alteplase)(11,12) e três a estreptoquinase (sk)(13-15), somente aquele conduzido pelo instituto nacional de doenças neurológicas (ninds) e sob os auspícios do instituto nacional de saúde (nih) dos eua foi aprovado pelo fda para uso no avci(11) (figuras 2 e 3).






trombolítico
no avci

(estudos multicêntricos)

  • l ninds tpa 0,9 mg/kg< 3h

  • l ecass tpa 1,1 mg/kg < 6h

  • l ask sk 1.500.000u < 4h

  • l mast-i sk 1.500.000u < 6h

  • l maste sk 1.500.000u <6h



figura 3 - dose e tempo de início dos sintomas.

este estudo randomizou 624 pacientes tratados com r-tpa (0,9 mg/kg - até 90 mg - ev periférico) ou placebo, nas primeiras três horas do avci e constatou que ao término do terceiro mês, o grupo tratado com fibrinolítico apresentou escore neurológico 30% melhor do que o placebo, porém sem diferença na mortalidade (17% x 21% p=0,30). o risco de sangramento no snc (observado na 36a hora), em relação ao placebo, foi de 10,9% x 3,5% (p<0,001) e a presença de hematoma foi de 6,4% x 0,6% (p<0,001). embora o risco de sangramento do snc tenha sido maior para o grupo r-tpa (alteplase), não determinou aumento da mortalidade global observada no terceiro mês de evolução.

os demais estudos não foram aprovados pelo fda para uso clínico no avci devido a elevada incidência de eventos hemorrágicos no snc, mesmo aquele que utilizou o r-tpa (alteplase) na dose de 1,1 mg/kg, pois aumentou o risco de sangramento e o seu uso nesta dose foi proibitivo.

em nossa experiência com oito pacientes, recanalização arterial foi obtida em seis, dos quais cinco apresentaram recuperação neurológica completa ou parcial. em metade dos casos a causa foi trombótica e nos demais embólica(16).

a figura 4 ilustra a recanalização da artéria cerebral média esquerda pós-r-tpa (alteplase) intra-arterial. houve recuperação completa do déficit neurológico.


fig.4 : a - oclusão da artéria cerebral média esquerda


b - recanalização completa pós r-tpa (altepase) intra-arterial

a complicação mais temida do uso do fibrinolítico é o sangramento do snc. é importante diferenciar o infarto hemorrágico (lesões petequiais nas margens ou no centro da área isquêmica sem efeito de massa) da hemorragia parenquimatosa ou hematoma (geralmente com efeito de massa), pois esta última necessita, por vezes, de drenagem cirúrgica de urgência.

a recuperação neurológica poderá demorar horas, dias ou semanas e não ser imediata à recanalização arterial, pois dependerá da reativação do metabolismo celular e recuperação de suas funções.

segundo o fda, não está recomendado a utilização de heparina, anticoagulantes orais e antiagregantes nas primeiras 24 horas do tratamento trombolítico, pois não se conhece se tal terapêutica poderá acarretar incremento de risco hemorrágico no snc.

após este período, o paciente deve ser submetido a investigação etiológica do avci e medicado de forma individualizada. assim como em outras doenças arteriais em que o trombolítico é preconizado, o tratamento complementar deverá ser realizado. o terapia trombolítica visa restabelecer o fluxo arterial rapidamente e não substitui outras medidas terapêuticas complementares.

não está estabelecido se há superioridade quanto a via de infusão utilizada (intra-artertial ou ev periférico) para o trombolítico. as doses variam conforme as mesmas. quando utilizada a via intra-arterial, tem sido descrito o uso de angioplastia e de stents pós-trombólise, mas com resultados ainda inconclusivos. o aprimoramento de microcateteres para infusão intratrombo do fibrinolítico está em desenvolvimento. nem todo território arterial craniano ocluído responde da mesma forma à trombólise. os melhores resultados têm sido obtido com os do território da artéria cerebral média.

os familiares deverão ser informados desta nova modalidade terapêutica e caso a decisão seja por instituir o trombolítico, realizá-la de forma ágil, a fim de não ultrapassar o período de três horas do início dos sintomas. a tomografia do crânio não deve apresentar qualquer anormalidade, pré-requesito obrigatório.

a exemplo do que ocorreu no infarto agudo do miocárdio, outros protocolos deverão aprimorar a terapia trombolítica no avci, porém é importante que todas as recomendações feitas pelo fda sejam rigidamente seguidas e utilizadas somente em centros com recursos humanos e tecnológicos disponíveis nas 24 horas do dia. na ausência destas condições, os riscos poderão ultrapassar os benefícios e os resultados serem em prejuízo do paciente.

anexo, protocolo utilizado pelo cti, conforme recomendações do fda(17) , além dos escores neurológicos do nih e o índice de barthel.






Bibliografia
1. Siesjo B. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part I: Pathophysiology. J Neurosurg 1992, 77: 169-84.

2. Siesjo B. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia. Part II: Mechanisms of damage and treatment. J Neurosurg 1992, 77: 337-54.

3. Wolf PA. Contributions of epidemiology to the prevention of stroke.Circulation 1993, 88(5): 2471-7.

4. Doenças cardiovasculares no Brasil - Sistema Único de Saúde. Ministério da Saúde - Coordenação de Doenças Cardiovasculares. Brasília 1993.

5. Levine S, Brott T. Thrombolytic therapy in cerebrovascular disorders. Prog Cardiovasc Dis 1992, 34(4): 235-62.

6. Adams HP. Trials of trials in acute ischemic stroke. Stroke 1993, 24(9): 1410-4.

7. Zoppo GJ, Otis SM. Thrombolytic therapy for acute stroke. In: Comerota AJ. Thrombolytic Therapy for Peripheral Vascular Disease. New York, JB Lippincott Company, 1995: 399-435.

8. Brott TG, Haley Jr C, Levy DE, et al. Urgent therapy for stroke. Part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992, 23: 632-40.

9. Haley EC, Levy DE, Brott TG, et al. U Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes. Stroke 1992, 23: 641-5.

10. Brott T, Broderick J, Kothari R. Thrombolytic therapy for stroke. Curr Opin Neurol 1994,7: 25-35.

11. Intravenous thrombolysis with r-tPA for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). Jama 1995, 274(13): 1017-25.

12. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke. r-tPA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995, 333(24): 1581-7.

13. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of ischemic stroke. Multicenter Acute Stroke Trial-Italy Group (MAST-I). Lancet 1995, 346: 1509-14.

14. Australian Streptokinase Trial (ASK). Lancet 1995, 345: 576-9.

15. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of ischemic stroke. Multicenter Acute Stroke Trial-European Group (MAST-E). N Engl J Med 1996, 335: 145-50.

16. Baruzzi ACA, Knobel E, Cirenza C, Kihara EN, Souza V, Massaro A, Porto Jr PP, Monzillo PH, Gabbai AA. Uso do rt-PA no acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Arq Bras Cardiol 1997, 68 (5).

17. Adams HP, Brott TG, Furlan AJ, et al. Guidelines for Thrombolytic Therapy for Acute Stroke: A Supplement to the Guidelines for the Management of Patients with Acute Ischemic Stroke. Circulation 1996, 94: 1167-74.