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Tópicos em... terapêutica
CARDIOLOGIA
Manejo atual da insuficiência cardíaca baseada em evidência
Rafael Alcalde
Viridiana Castro
Doutorandos da Faculdade de Medicina da PUCRS.
Alexandre Liberman
Médico residente do Serviço de Cardiologia do HSL.
Luiz Carlos Bodandese
Doutor em Medicina e diretor da Faculdade de Medicina.

introdução

a insuficiência cardíaca (ic) é uma síndrome caracterizada por um déficit funcional, em que há incapacidade da bomba cardíaca em proporcionar aporte sanguíneo aos tecidos suficiente para suprir a demanda metabólica em repouso ou no esforço, causando redução da capacidade, que envolve a disfunção do miocárdio, alta incidência de arritmias e diminuição da expectativa de vida.

os objetivos da terapia para ic são diversos e direcionados para diminuir os sintomas, reduzir morbimortalidade, eliminar ou reduzir fatores extrínsecos que podem exacerbar a ic e educação e aconselhamento para pacientes e familiares(1).

a maioria das formas de ic ocorre por diminuição do débito cardíaco, devido ao comprometimento miocárdico primário e por sobrecarga excessiva, mostrando uma etiopatogenia multifatorial (quadro 1).


fisiopatologia

o tempo nos mostra vários modelos para a interpretação da insuficiência cardíaca. o modelo cardiorrenal foi o primeiro a ser utilizado, justificando a retenção de sódio; logo após veio o modelo cardiocirculatório, considerando-a um distúrbio hemodinâmico. o modelo neuroumoral, que nos permite a utilizar, baseado em evidências, os inibidores da enzima conversora da angiotensina, beta-bloqueadores, espironolactona. embora esses modelos possam esclarecer a fisiopatologia desta síndrome, ainda existem lacunas a serem explicadas(2).

nos pacientes com ic podemos verificar que há um estímulo do sistema nervoso autônomo, acarretando uma atividade adrenérgica acentuada (níveis de adrenalina [ad] e noradrenalina [nad] aumentados)(3-4). esta exacerbação dos níveis catecolamínicos é resultado da combinação da eliminação acentuada de catecolamina e da recaptação inadequada pelo terminal nervoso(5). existe uma forte correlação entre níveis plasmáticos de nad, grau da ic e taxa de mortalidade por causa cardíaca(6-7).

nos pacientes com ic, devido ao baixo débito, há uma estimulação reflexa da atividade simpática causando secreção de renina, tornando o sistema renina-angiotensina-aldosterona (sraa) hiperativo. os componentes do sraa podem ser identificados em diversos órgãos, principalmente rins, adrenais, cérebro e coração, exercendo efeito endócrino(8). a enzima conversora de angiotensinogênio (eca), além de catalisar a formação de angiotensina ii, promove a degradação da bradicinina (potente ação vasodilatadora)(9).

a angiotensina ii possui vários efeitos: vasoconstrição, estimulação do sistema nervoso simpático, estimulação da síntese protéica do crescimento celular e da formação de fibras colágenas, ação mitogênica, provocando proliferação de fibroblastos, de miócitos e de células endoteliais(10-11).

o hormônio antidiurético (vasopressina) tem sua liberação estimulada em situações de hiperosmolaridade ou queda da pressão arterial. a exacerbação da atividade antidiurética é mais habitual em pacientes em classes funcionais iii ou iv da new york heart association (quadro 2) com uma relação direta com a pressão atrial(12).


o fator natriurético atrial (fna) é rapidamente secretado em resposta a elevação da pressão e do volume do átrio direito, e seus níveis decrescem com a normalização da pressão. o fna, além do efeito sobre a diurese, age como vasodilatador e redutor dos níveis sanguíneos de renina e aldosterona(13).

na presença de alteração primária de contratilidade miocárdica e/ou sobrecarga hemodinâmica o coração dependerá de mecanismos adaptativos para manter a sua função de bomba, entre eles:

a) fenômeno de frank-starling;

b) remodelação ventricular;

c) respostas neuroumorais;

d) fator de necrose tumoral-alfa.

abordagem terapêutica da insuficiência cardíaca

o modelo terapêutico da ic tem como objetivo os seguintes aspectos:

identificação e correção de fatores causais;
correção de fatores precipitantes cardíacos e extracardíacos;
medidas gerais não farmacológicas;
melhorar a contratilidade miocárdica;
reduzir a congestão visceral, pelo aumento excreção sódio e água;
aliviar a pré e pós-carga com dilatadores venosos e arteriais.
tratamento não farmacológico

as medidas não farmacológicas ainda desempenham papel fundamental, principalmente na estabilização sintomática dos pacientes. a restrição da ingesta de sódio deve ser proporcional ao grau da ic, sendo de valor mínimo na presença de sintomas leves(14).

o aumento dos níveis séricos de angiotensina estimula a liberação de hormônio antidiurético, reduz o fluxo plasmático renal e a taxa de filtração glomerular, além de estimular a sede, sintoma frequente na icc grave. a restrição hídrica, associada as demais modalidades terapêuticas, está indicada na hiponatremia com sódio inferior a 130 meq/l(15).

não há estudos mostrando que o esforço físico seja prejudicial na ic leve, mas há a tendência por parte do paciente à restrição física com a progressão da doença. a imobilização pode levar à estase venosa e aumentar o risco de trombose venosa e embolia pulmonar, além de provocar hipotrofia muscular, exacerbando sintomas de fadiga, razões pelas quais deve ser combatida. algumas publicações destacam o benefício e a segurança do condicionamento físico em pacientes com ic, melhorando com isso a tolerância ao exercício, o vo2, o débito cardíaco e reduzindo a resistência vascular periférica. por outro lado, o nível de exercício deve respeitar as limitações do paciente e as patologias associadas. além disso, o repouso consiste em medida bastante eficaz no manejo do paciente com descompensação aguda de sua cardiopatia(14).

tratamento farmacológico

inibidores da eca

os inibidores da eca (ieca) são vasodilatadores com ação em leitos vasculares arteriais e venosos e agem bloqueando a eca, impedindo a transformação da angiotensina i em angiotensina ii (a-ii). os ieca também interferem na atividade simpática através da redução da concentração de catecolaminas circulantes em repouso e em exercício. a diminuição dos níveis circulantes de aldosterona em resposta aos ieca colabora para a retenção de potássio e pode inibir outros efeitos deste hormônio, incluindo a síntese de colágeno. os ieca inibem a síntese de músculo liso vascular e o crescimento de miócitos através da redução tecidual de a-ii ou do aumento dos níveis teciduais de bradicinina(16-17).

efeitos cardioprotetores dos inibidores da eca na ic

redução da estimulação neuroumoral.
redução do remodelamento ventricular.
regulação do balanço entre a oferta e demanda de oxigênio ao miocárdio.
redução da pré e pós-carga.
a partir do ano de 1987, com a publicação do estudo consensus (co-operative north scandinavian enalapril survival study), os ieca começaram a ser usados nos pacientes com insuficiência cardíaca. depois desse estudo outros vieram mostrando uma diminuição da mortalidade. aqui serão listados alguns dos maiores estudos utilizando ieca na ic.

o estudo consensus(18), publicado em 1987, randomizou em um estudo duplo-cego 253 pacientes com classe funcional iv (nyha) para receberem enalapril 5-20 mg, duas vezes ao dia. o estudo teve um segmento de seis meses e verificou uma redução na mortalidade no grupo enalapril (26%), enquanto no grupo placebo ocorreram 44% de óbitos. o estudo consensus mostrou efeito benéfico na mortalidade por prevenir a progressão da ic, mostrando uma melhora na classe funcional associado a uma redução das cavidades cardíacas e redução da necessidade de outras medicações para o controle da ic.

o estudo v-heft ii(19), publicado em 1991, randomizou em um estudo duplo-cego 804 pacientes com ic, classe ii-iii, com fração de ejeção (fe) inferior a 45%, para receberem enalapril 5 a 10 mg, duas vezes ao dia, e comparou com a associação hidralazina 37,5 a 75 mg, quatro vezes ao dia, e dinitrato de isosorbida 20 a 40 mg, quatro vezes ao dia. o segmento teve média de 2,5 anos e os pacientes em uso de enalapril tiveram mortalidade de 28%, comparado aos com terapia associada. houve 18% de óbitos no grupo enalapril e 25% no grupo hidralazina e dinitrato. a menor mortalidade com enalapril foi devido a redução de morte súbita e foi mais significativa nos pacientes com classe funcional i-ii.

o estudo solvd(20), publicado também em 1991, randomizou 2.569 pacientes com classe funcional ii-iii com fe<35% para receber enalapril 2,5 a 10 mg, duas vezes ao dia, ou placebo por um tempo médio de 41,4 meses. o solvd mostrou que a adição de enalapril na terapia convencional para ic reduziu significativamente a mortalidade em 16%, ocorrendo 35,2% de óbitos no grupo enalapril e 39,7% no grupo placebo. a redução na mortalidade foi atribuída a redução da progressão da disfunção ventricular.

o estudo atlas(21), publicado em 1998, randomizou 3.164 pacientes com classe funcional ii-iv e fe<30%, para receberem baixas doses de lisinopril (2,5-5mg/dia) ou altas doses (32,5-35 mg/dia). teve um segmento em média de três anos. o estudo mostrou que o emprego de lisinopril em altas doses resultou em uma diminuição do risco de mortalidade e de hospitalização em 12% (p=0,002) e uma diminuição de 15% de mortalidade e hospitalização por descompensação da ic (p=0,001) e diminuição de 24% na frequência de hospitalizações por ic. não houve aumento significativo na taxa de efeitos adversos.

em uma metanálise de 32 estudos sobre o uso do ieca no tratamento da ic, que totalizaram 7.105 pacientes que oscilavam entre a classe funcional ii-iv (nyha), mostrou uma redução na mortalidade no grupo ieca de 15,8% e no grupo-controle de 21,9% (p<0,001).

com base nestes resultados, há evidências de que os ieca são efetivos na terapêutica da ic. a escolha do ieca e da dose permanecem em estudo, embora o efeito parece ser classe específica.

os ieca têm, portanto, indicação formal em pacientes com ic, demonstrando que podem prevenir ou retardar a disfunção ventricular, contribuir para a melhora clínica, reduzir a mortalidade e evitar internações hospitalares, beneficiando tanto pacientes em fase avançada quanto àqueles com repercussão leve a moderada da ic, bem como podem ser utilizados em pacientes com disfunção de ventrículo esquerdo assintomáticos.

vasodilatadores de ação direta

a racionalidade para o uso de vasodilatadores de ação direta na ic é a diminuição na pós-carga e/ou pré-carga pela diminuição na resistência vascular periférica ou aumento na capacidade no sistema venoso, portanto diminuindo a sobrecarga de volume ao ventrículo disfuncionado. esta hipótese foi testada no estudo vasodilator in heart failure (vheft) i, reunindo 642 pacientes que estavam em uso de digoxina e diurético e foram randomizados para receberem placebo, prazosin ou combinação de dinitrato de isossorbida (dii), associado a hidralazina (h). não houve um efeito benéfico com o uso de prazosin. o uso de dii e h, quando comparado com placebo, demonstrou com um aumento significativo na fração de ejeção no final de oito semanas e ao final de um ano. houve uma tendência a diminuir a mortalidade neste grupo, porém não foi significativa estatisticamente (p<0,093). portanto o vheft i demonstrou que nem todos os vasodilatadores têm o mesmo efeito na ic e sugeriu que a combinação de dii e h pode ser benéfica no manejo da ic(22). o estudo vheft ii comparou enalapril com dii e h em 804 pacientes por um período médio de 2,5 anos. este estudo mostrou uma mortalidade significativamente menor no grupo enalapril, atribuída principalmente a redução na frequência de morte súbita. a fe aumentou significativamente em ambos os grupos, porém ao final de 13 semanas se verificou um maior aumento no grupo dii e h. a tolerância ao exercício aumentou somente no grupo dii e h(23).

o estudo hy-c observou o efeito dos vasodilatores hidralazina e captopril na mortalidade da ic em 117 pacientes que possuíam indicação de transplante cardíaco, durante um período de oito meses. a curva actuarial no grupo captopril ao fim de um ano foi de 81%, enquanto que no grupo hidralazina foi de 51%(24).

o uso isolado de hidralazina na ic não ocasiona uma real modulação hemodinâmica, em vista da mesma não ocasionar uma queda significativa nas pressões de enchimento ventricular da pré-carga. para tanto, é associado aos nitratos, onde se demonstrou um benefício na melhora hemodinâmica que foi superior ao uso isolado de cada medicação(25).

antagonista do canal de cálcio

a razão fisiopatológica para o uso racional dos antagonistas dos canais de cálcio (acc) em pacientes com ic é que os acc possuem um potente efeito vasodilatador arteriolar, um efeito antiisquêmico, melhora o relaxamento ventricular e impede a entrada de cálcio para as células miocárdicas(26).

agostini colaboradores(27) realizaram estudo comparando nifedipina (20 mg 3x/d) com captopril (50mg 3x/d) em 18 pacientes com miocardiopatia dilatada que estavam em uso de diuréticos e digoxina. os pacientes foram acompanhados por oito semanas, mostrando que no grupo captopril houve melhora da tolerância ao exercício e dos sintomas, o que não foi visto com o grupo nifedipina, ao contrário em alguns pacientes houve deterioração nos sintomas. outro estudo comparou o efeito de dinitrato de isossorbida (40 mg 4x/d) ou nifedipina (20 mg 4x/d) e sua combinação durante oito semanas em pacientes com ic leve a moderada. este estudo mostrou uma maior incidência de descompensações, maior necessidade de aumento da dose do diurético e hospitalizações, tanto nos pacientes tratados com nifedipina, assim como na combinação dinitrato e nifedipina(28). portanto, baseado em várias evidências, o uso de nifedipina na ic é contra-indicado.

estudos com diltiazen (mdpt) e verapamil (davit ii) mostraram que o uso destes acc não diidropiridínicos devem ser evitados em pacientes com ic(29,30).

dois recentes estudos sugerem que alguns tipos de acc podem ser usados na ic. o estudo com amlodipina em 118 pacientes com ic classe ii e iii em uso de digoxina, diuréticos e ieca mostrou que os pacientes recebendo por dois meses placebo ou 10 mg de amlodipina diariamente na oitava semana tiveram significativo aumento no tempo de exercício no grupo da amlodipina comparado ao placebo. além disso, houve melhora na sintomatologia no grupo amlodipina (55% vs 29%). houve diminuição dos níveis plasmáticos de norepinefrina no grupo amlodipina, enquanto houve aumento no grupo placebo(31). no estudo prospective randomized amlodipine survival evaluation (praise) não foi verificado efeito significativo na mortalidade nos pacientes com miocardiopatia isquêmica, porém no grupo com etiologia miocardiopatia dilatada foi mostrada uma significativa redução na mortalidade. o estudo v-heft iii, usando felodipina, também não mostrou efeito na redução da mortalidade. portanto, até o momento dispomos de dados que nos permitem o uso de amlodipina na ic com certa segurança quando indicada por comorbidades e no caso de insuficiência ventricular que tenha como etiologia a miocardiopatia dilatada não isquêmica. o uso de felodipina na ic parece não obter os mesmos benefícios como o uso da amlodipina(32).

digital

a principal ação do digital é a inotrópica positiva que significa um aumento da força contrátil do miocárdio. esta ação é parcialmente explicada pela inibição da atividade da bomba de sódio e potássio, causando um aumento intracelular de cálcio e diminuição intracelular de potássio. o aumento do cálcio aumenta a interação entre actina e miosina.

o digital foi o primeiro agente inotrópico positivo utilizado no tratamento da ic e continua sendo uma das drogas mais utilizadas na cardiologia. entretanto, o seu uso em pacientes com ic permanece controverso, visto a diversidade de indicações.

foi alvo de críticas os estudos que analisaram os efeitos dos digitais por utilização de pequenas populações e mecanismos de controle. os estudos proved(33) e radiance(34) demonstraram que a retirada da digoxina de pacientes recebendo terapia com diurético e/ou ieca, associaram-se significativamente à piora dos sintomas congestivos.

estudos randomizados entre digoxina e placebo mostraram uma melhora significativa na classe funcional nos pacientes que receberam digoxina, comparado aos que receberam placebo, mostrando que pacientes com baixa fe são mais responsivos a terapia digitálica(35).

no estudo captopril-digoxin multicenter research group foram analisados 1.986 pacientes randomizados para receberem digoxina ou placebo. todos os pacientes possuíam fe<40% e 85% dos pacientes estavam em classe i -ii (nyha). após seis meses não houve melhora significativa na tolerância ao exercício no grupo digoxina. a fe aumentou em 4% no grupo digoxina contra aumento de 1% no grupo placebo. houve menos hospitalizações no grupo digoxina, porém não houve diferença na mortalidade(36).

no estudo the german and austrian xamoterol study group 204 pacientes foram randomizados para receberem digoxina ou placebo, 80% dos pacientes estavam em classe i-ii e foram acompanhados por três meses. não houve diferença na tolerância ao exercício, nem na sintomatologia entre os grupos, embora houvesse diminuição do edema periférico e estertores pulmonares no grupo digoxina(37).

o estudo digitalis investigation group (dig) é o primeiro grande trial sobre a digoxina na análise da mortalidade. foi um estudo randomizado, duplo-cego, envolvendo 7.788 pacientes com ic. a fe média dos pacientes foi de 32% e a maioria dos pacientes estavam em classe funcional ii e iii. mais de 90% dos pacientes estavam em uso de ieca e mais de 80% estavam em uso de diuréticos. o seguimento médio foi de 37 meses, ocorrendo 1.263 mortes no grupo placebo e 1.274 no grupo digoxina, não havendo diferença significativa na mortalidade. houve uma significativa redução nas hospitalizações(38).

os estudos demonstraram os benefícios do digital na melhora dos sintomas congestivos. assim, a tendência atual é a sua indicação para pacientes com disfunção ventricular sistólica sintomática, na presença ou não de ritmo sinusal e associada a diuréticos e inibidores da eca. também é indicação em pacientes com ic e fibrilação atrial e outras arritmias supraventriculares.

diuréticos

os diuréticos têm sido utilizados por várias décadas para o tratamento da retenção hidrossalina da ic, apesar de seus efeitos nesta síndrome nunca terem sido avaliados em um grande estudo. atualmente, muito se tem questionado sobre o real valor do diurético no tratamento da ic. se, por um lado, os seus inegáveis benefícios na melhora dos sintomas possam sugerir uma redução na dilatação cardíaca, resultando, talvez , em uma maior sobrevida; por outro, os distúrbios eletrolíticos, propiciando o desenvolvimento de arritmias, e a ativação de sistemas neuroumorais, perpetuando a insuficiência cardíaca, poderão ser responsáveis pelo aumento da mortalidade. estudos adicionais serão necessários para um melhor entendimento do uso de diuréticos na ic.

alguns estudos sugerem que os diuréticos possam ter algum efeito hemodinâmico, caracterizado por redução da pressão de enchimento cardíaco e da resistência vascular sistêmica. este conceito tem mudado nos últimos anos, já que algumas evidências têm sugerido que os diuréticos têm, na verdade, ação vasoconstritora. estes efeitos têm sido atribuídos à ativação dos fatores neuroumorais, principalmente a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona que seriam secundários à contração do volume intravascular determinada pelos diuréticos. desta forma, o uso de diuréticos poderia antagonizar os mecanismos biológicos intrínsecos de compensação da ic(39).

o tratamento com diuréticos deve ser individualizado na ic. pacientes com disfunção ventricular assintomático e classe funcional i deve realizar restrição de sódio de 2,5g/dia; nos pacientes com classe funcional ii se deve realizar restrição de sódio de 2,0 g/dia e usar poupadores de potássio ou doses pequenas de tiazídicos ou diuréticos de alça; em pacientes com classe funcional iii se deve manter a restrição salina, manter balanço negativo e utilizar diuréticos de alça. nos pacientes classe funcional iv se deve manter restrição salina e utilizar altas doses de diuréticos de alça associados, se necessário ao tiazidas.

agentes inotrópicos positivos não digitálicos

vários agentes inotrópicos positivos não digitálicos vêm sendo investigados para o manejo da ic. os inibidores da fosfodiesterase (ifd) constituem em um grupo farmacológico alternativo, tendo ação inotrópica positiva e ação vasodilatadora(40). o principal mecanismo dos ifd é a inibição da fosfodiesterase, que produz aumento do amp cíclico, sendo portanto racional para o tratamento da ic, visto que nestes pacientes a produção do amp cíclico é deficiente, principalmente nos estágios terminais(41).

foram realizados estudos com amrinona via oral e foi verificado que ela produzia efeito inotrópico positivo e vasodilatação, porém estes estudos não possuíam bom delineamento. di bianco cols. administrou amrinona em 173 pacientes que estavam em classe funcional ii-iii. foi verificado que 52 destes pacientes apresentaram uma adequada resposta ao teste de tolerância ao exercício e se apresentaram livre de efeitos adversos. portanto, estes 52 pacientes responsivos a droga foram randomizados em um estudo duplo-cego para continuar a tomar a medicação -31- ou placebo -21-. após 12 semanas de seguimento não houve diferença para índices de função e tamanho ventricular esquerda, teste tolerância ao exercício entre o grupo amrinona e placebo. a frequência de descompensações aumentou tanto no grupo placebo como no grupo amrinona, havendo interrupção do estudo(42).

o resultado de uma metanálise de 21 pequenos estudos de ifd sugerem que o excesso de mortalidade foi associado com o uso destes agentes(43).

em 1991, packer e cols. publicaram resultados de um trial com maior número de pacientes, randomizado, duplo-cego para avaliar a milrinona na morbimortalidade na ic. foram selecionados 1.088 pacientes com classe funcional iii ou iv, tiveram segmento médio de 6,1 meses antes de o estudo ser interrompido prematuramente, motivado pelo aumento da mortalidade por todas as causas em 28% no grupo milrinona e 34% de aumento na mortalidade cardiovascular. foi visto que este efeito foi maior no grupo com classe funcional iv. além disso, o grupo tratado com milrinona teve maior número de hospitalizações. definitivamente, este estudo mostrou que o uso de milrinona na ic não traz benefícios(44).

a vesnarinona é um ifd que, além de aumentar os níveis de amp cíclico, também diminui o cronotropismo e prolonga o potencial de ação. em estudo publicado em 1993, que comparou vesnarinona 60 ou 120 mg e placebo, foram randomizados, incialmente, 253 pacientes e o grupo da vesnarinona 120 mg foi interrompido precocemente devido ao aumento da mortalidade. após a interrupção do grupo de 120 mg, ficaram dois grupos (placebo e 60 mg) com 477 pacientes. na análise de seis meses os pacientes em uso de vesnarinona 60 mg apresentavam menor mortalidade ou piora da sintomatologia (p=0,003). pacientes do grupo vesnarinona tinham melhora da qualidade de vida. o principal efeito adverso do grupo vesnarinona foi neutropenia (2,5%). este estudo mostrou que o grupo vesnarinona tem um estreito índice terapêutico. é necessário estudos com maior número de pacientes com um seguimento mais prolongado, para verificar o relação risco-benefício da vesnarinona(45).

a ibopamina é um agente simpaticomimético disponível por via oral. existem vários estudos que sugerem que a administração a longo prazo de ibopamina é capaz de melhorar os sintomas e a tolerância ao exercício(46). porém, não foi avaliada em um estudo para determinar os seus efeitos na mortalidade. o estudo prime-ii randomizou 1.906 pacientes com ic classe iii e iv, os quais estavam com doses máximas da terapia padrão para ic e foram tratados com ibopamina ou placebo. o estudo foi interrompido precocemente devido a grande mortalidade no grupo da ibopamina. o aumento da mortalidade ocorreu primariamente em pacientes que faziam uso de antiarrítmicos, como amiodarona. os fatores responsáveis para tal fato é incerto. existe, atualmente, um consenso sobre a utilização dos inotrópicos não digitálicos no manejo da ic, que é a sua utilização a curto prazo no manuseio da ic aguda, até que a causa da falência miocárdica seja tratada ou que um procedimento invasivo definitivo tenha sido realizado.

beta-bloqueadores

os mecanismos potenciais de ação dos bloqueadores adrenérgicos na insuficiência cardíaca crônica consistem de efeitos direto de proteção do miocárdico em relação as catecolaminas, diminuição do estímulo de outros sistemas neuroumorais vasoconstritores, efeitos antiarrítmicos, aumento do fluxo coronário por vasodilatação coronária, efeito cronotrópico negativo no período diastólico, aumentando o fluxo sanguíneo subendocárdico, efeito antianginoso/antiisquêmico, restabelecimento do reflexo normal de controle cardíaco e circulatório, prevenção da hipertrofia do miócito, efeito antioxidante, conversão de ácidos graxos livres para o metabolismo de carboidratos(47).

nos pacientes com ic ocorre ativação do sistema nervoso simpático, que, inicialmente, serve para manter o débito cardíaco, mas é prejudicial à função cardíaca e a sobrevida dos pacientes.

certamente nenhuma outra classe farmacológica vem sendo tão discutida como os beta-bloqueadores, principalmente o carvedilol, no tratamento da ic. o carvedilol é um alfa-beta-bloqueador de terceira geração, tendo propriedade vasodilatadora associada, agindo basicamente por dois mecanismos: atividade simpaticomimética intrínseca (asi) b-2 e o bloqueio a-adrenérgico associado.

estudos randomizados têm mostrado que a terapia com beta-bloqueadores melhora a função ventricular esquerda, sintomas e morbidade nos pacientes com ic. o quadro 3 mostra os principais estudos com esse grupo farmacológico no tratamento da ic.


o estudo que avaliava os benefícios do metoprolol, publicado em 1994, com 50 pacientes (fração de ejeção menor ou igual a 40% e com doença coronariana associada) tratados por três meses com doses de 6,25 mg, quatro vezes ao dia, até atingir 50 mg, duas vezes ao dia, demonstrou redução significativa da morbidade da ic, quando comparado com placebo(48). o cibis, que estudou o uso de bisoprolol contra placebo em pacientes com fração de ejeção menor que 40% e classe funcional iii ou iv, mostrou melhora clínica com redução no número de hospitalizações, mas não reduziu a mortalidade com o tratamento(49). o cibis ii teve como objetivo primário determinar o impacto do bisoprolol em todas as causas de mortalidade, mostrando uma redução de 32%, avaliou uma frequência de morte súbita, que demonstrou diminuição de 25% e número de hospitalizações por icc com redução de 35%(50). mais recentemente, packer e cols. mostraram que para cada cem pacientes tratados com carvedilol por seis meses, é possível evitar 1,8 óbito, em relação ao grupo placebo. este estudo tinha 53% de pacientes em classe ii e 3% em classe iv. o estudo precise randomizou 278 pacientes com moderada a severa ic para receberem carvedilol ou placebo durante seis meses, mostrando uma melhora sintomática, aumento na fe e uma diminuição no risco de morbimortalidade, porém pouco efeito na tolerância ao exercício(51). este estudo mostrou um efeito semelhante em pacientes com doença isquêmica ou cardiomiopatia dilatada. o estudo mocha randomizou 345 pacientes para receberem carvediolol ou placebo por seis meses, mostrando que, dependente da dose de carvedilol, há diminuição na mortalidade aumento na fe e redução de hospitalização, porém não interferiu na capacidade ao exercício ou na sintomatologia(52). o estudo best reunirá mais de 8.000 pacientes com ic, que farão uso de beta-bloqueadores (bucindolol), o que certamente ajudará a definir conceitos sobre estas drogas e seu uso no contexto aqui abordado.

o uso de beta-bloqueadores na ic, portanto, tem como ponto principal a redução da mortalidade destes pacientes e ainda possui benefícios como redução da progressão da doença, melhora na qualidade de vida e melhora da função ventricular.

preconiza-se como dose inicial do carvedilol 3,125 mg em duas doses diárias. as doses deverão ser dobradas em intervalos de duas semanas, permitindo desta forma uma melhor adaptação do paciente e redução dos efeitos colaterais. a dose máxima é de 25 mg duas vezes ao dia para pacientes pesando menos que 85 kg e 50 mg em duas doses diárias para os que possuem peso maior que 85 kg.

durante o processo de otimização da dose o paciente deverá ser acompanhado de perto para evitar qualquer descompensação da ic e efeitos colaterais. a dose da terapia padrão para ic (ieca, diuréticos e digoxina) usualmente necessitará de ajuste durante o aumento da dose do beta-bloqueador.

pacientes descompensados e aqueles recebendo agentes inotrópicos intravenosos não devem receber terapia beta-bloqueadora, até que seja compensado o seu quadro e esteja em uso de terapia oral. pacientes com asma brônquica não devem receber beta-bloqueador e nos pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica se deve ter grande cuidado. considerando-se os diversos estudos analisados, podemos concluir que os agentes beta-bloqueadores estão indicados para o tratamento de pacientes com ic. as evidênicas que pacientes com doença isquêmica devam receber rotineiramente beta-bloqueador são menos claras. o u.s. carvedilol sugere que os benefícios do carvedilol na mortalidade são similares em pacientes com ou sem doença isquêmica, enquanto o uso de beta-bloqueadores em pacientes com insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio tem se mostrado como um importante benefício (figura 1).


figura 1

espironolactona

a espironolactona é um diurético poupador de potássio, que age por antagonismo à aldosterona. através dessa ação, a espironolactona inibe a troca de sódio no túbulo renal distal e ajuda a prevenir a perda de potássio. recentes dados da literatura têm demonstrado um potencial benéfico à associação da espironolactona ao tratamento convencional da ic, sendo aceitável e segura quando os níveis séricos de potássio e creatinina são monitorizados.

o estudo rales(53) randomizou 1.400 pacientes com ic classe funcional iii - iv, com fe inferior a 35%, para receberem espironolactona ou placebo por três anos. este trial foi descontinuado, em agosto de 1998, devido a um alto benefício no grupo da droga ativa, mostrando uma redução na mortalidade de 25% (40% placebo vs 27% droga ativa). o rales mostrou um benefício de 77 vidas salvas e mostrou diminuição de 290 eventos não fatais para cada mil pacientes tratados em dois anos.

a recomendação para a adição a terapia convencional para o tratamento da ic se deve a quatro mecanismos(54,55,56):

a. obtenção de um melhor bloqueio do hiperaldosteronismo secundário e redução da retenção sódica;

b. diminuição do risco de hipocalemia;

c. decréscimo no risco de hipomagnesemia;

d. estabilização ou decréscimo da fibrose do miocárdio.

amiodarona

amiodarona é um agente antiarrítmico da classe iii.

o número de trabalhos com o uso de antiarrítmicos na ic é pequeno e não autorizam seu uso como rotina nestes pacientes. o estudo argentino gesica usou amiodarona (300 mg/dia) por dois anos em pacientes com ic crônica de classes ii a iv, os quais estavam estáveis não necessitando de terapia antiarrítmica, obtendo a proteção de oito vidas em cada cem pacientes tratados por dois anos (mortalidade 41% contra 33% com uso de amiodarona)(57). estudos posteriores (emiat e camiat) não confirmaram esse efeito protetor da droga, sugerindo que somente certos subgrupos de pacientes com ic venham a se beneficiar do tratamento(58,59). o subgrupo cuja utilização de amiodarona parece ser mais efetiva é o de pacientes com icc de etiologia não isquêmica e, em especial, naqueles com arritmias ventriculares. os sobreviventes de infarto que apresentam arritmias ventriculares frequentes, independentemente da função ventricular, tiveram uma redução significativa da mortalidade cardíaca por arritmias, sem no entanto interferir na mortalidade global e cardíaca dos pacientes. o estudo chf stat(60) randomizou 674 pacientes em 4,5 anos, comparando o uso de amiodarona vs placebo, mostrando um aumento significante da fe no grupo em uso de amiodarona, entretanto, não houve melhora do quadro clínico destes pacientes, diminuição da necessidade de diuréticos ou menor hospitalização por icc. houve uma tendência a redução no número de mortes cardiovasculares no grupo de etiologia não isquêmica, mas ausente no grupo isquêmico.

antagonistas dos receptores da angiotensina ii

os antagonistas dos receptores da angiotensina ii (at2) são relativamente uma nova classe de antagonistas do sistema renina-angiotensina-aldosterona(61).

os ieca, sabidamente, reduzem a morbidade e mortalidade em pacienes com ic com disfunção ventricular esquerda. apesar do seu uso, as taxas de mortalidade nesta síndrome permanecem altas. existem muitos pacientes com ic que não estão recebendo ieca, em parte devido aos efeitos adversos desta droga, que ocorrem pelo acúmulo de bradicinina, proporcionando tosse e angioedema. os at2 bloqueiam os efeitos deletérios da angiotensina ii sem acúmulo de bradicininas.

embora inibidores da eca tenham demonstrado que diminuam agudamente os níveis de angiotensina ii circulante, com o tratamento crônico, nota-se que os níveis de angiotensina ii voltam ao normal(62). estes achados foram considerados para o uso experimental de at2 em pacientes com ic. experimentos hemodinâmicos em ic de etiologia isquêmica têm mostrado que o at2, losartan, quando comparado ao captopril, causa efeito semelhante na hemodinâmica, no sistema neuroumoral e renal sem mudanças na relação peso ventrículo esquerdo/massa corpórea, pressão aórtica e frequência cardíaca, quando comparado com placebo(63).

o estudo resolvd se propôs a determinar a eficácia e tolerabilidade da monoterapia versus a combinação de candesartan e enalapril em pacientes com ic. foram randomizados 769 pacientes e divididos em três grupos e seguidos por 4,5 meses. o estudo mostrou que candesartan e enalapril têm efeitos semelhantes na tolerância ao exercício, na função ventricular esquerda e no sistema neuroumoral. a combinação de candesartan e enalapril aumentou a fe e diminui sobrecarga ventricular, quando comparada com monoterapia(64).

o estudo elite verificou uma redução de 46% na mortalidade em pacientes com ic classe ii-iv, que não tinham tratamento prévio com ieca, quando comparado losartan versus captopril. esta diminuição na mortalidade foi atribuída principalmente a diminuição de morte súbita no grupo at2. quanto à frequência de hospitalizações não houve diferença nos dois grupos, assim como melhora na classe funcional. o benefício na diminuição da mortalidade com os at2 no estudo elite sugerem uma vantagem potencial no uso de losartan para reduzir a mortalidade por morte súbita. existem vários mecanismos que o losartan pode diminuir a mortalidade na ic e que a sua relativa importância será investigada no estudo elite ii(65).




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