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Destaque do Mês
Farmacocinética clínica: noções básicas, importância clínica e posição no currículo escolar dos profissionais da saúde
Roseane Ma. Maia Santos, M.Sc.
Profa. assistente de Farmacologia, Uni-Rio.

introdução

recentemente, tive a oportunidade de colocar o nosso "ponto de vista" acerca dos medicamentos genéricos com o intuito de alertar a classe médica sobre as vantagens e desvantagens desta nova lei, cuja a regulamentação, todavia, ainda não foi aprovada e, consequentemente, ainda não está vigorando.

entretanto, o interesse que surgiu deste pequeno relato me convidou a escrever com mais calma sobre este tema, que me é muito particular e cujos fundamentos têm norteado meu envolvimento com a pesquisa, que é a farmacocinética clínica.

farmacocinética clínica: noções básicas

a compreensão mais profunda dos conceitos básicos que envolvem a farmacocinética permite tanto ao jovem médico como aqueles mais experientes na profissão a entender o por que de alguns paradoxos e de algumas respostas à terapêutica aparentemente desconexas, com as quais nos deparamos no dia-a-dia e que por desconhecimento não questionamos algumas causas, por vezes, bem mais simples do que as por nós supostas.

vamos dar como exemplo uma questão que durante muito tempo foi tida como certa e que hoje sabemos não ser uma regra geral - é o caso da administração de uma mesma droga pelas vias oral e intramuscular. durante muito tempo se tinha como certo que administrado um medicamento pela via intramuscular, o seu efeito seria necessariamente mais rápido e intenso e por essa razão era a via de escolha, quando da necessidade de um efeito rápido. entretanto, isto não era verdade para algumas drogas, como o clordiazepóxido por exemplo, cujo lento processo de absorção pela via intramuscular produz uma área sobre a curva de concentração plasmática versus tempo bem menor, e um pico de concentração máxima mais tardio e menos intenso do que aquele comparado com dose equivalente administrada pela via oral.ora como explicar tal fato à luz dos conhecimentos de hoje? é simples, hoje sabemos que o processo de absorção, que ocorre quando o fármaco é administrado por todas as vias, à exceção das vias tópica e endovenosa, depende, dentre outros fatores, das propriedades fisicoquímicas da molécula em questão. quanto mais lipossolúvel for a molécula do medicamento, melhor preparada para atravessar rapidamente as barreiras biológicas que consistem em última análise em membranas, cuja constituição universal é lipoprotéica e, consequentemente, pouco hidrossolúvel. por outro lado, nossos tecidos são constituídos de 70% de água e isto determina que estas moléculas devam apresentar características químicas que permitam à esta molécula lipossolúvel deslizar no ambiente aquoso. isto pode ser alcançado adicionando-se à estas moléculas uma porção ionizável, geralmente constituída de grupamentos aminados (básicos) ou ácidos, como os álcoois, de forma que quando em solução aquosa sofram ionização e possam misturar-se e fluir através dos líquidos biológicos.


figura 1 - esquema simplificado dos processos envolvidos no estudo da relação homem x medicamento, a saber: 1) forma de administração; 2) absorção; 3) distribuição; 4) armazenamento e redistribuição; 5) biotransformação; 6) eliminação; 7) local de ação.

no exemplo citado o clordiazepóxido quando administrado no interstício muscular de ph próximo a neutralidade, apresenta-se muito pouco ionizado em virtude de ser preparado sob a forma de um sal que tende a formar cristais neste ph, dificultando assim sua absorção. nesta condição a via intramuscular funciona na realidade como uma via de depósito, de absorção lenta, de efeito prolongado. o mesmo não ocorre pela via oral, cuja absorção em nível da primeira porção do intestino, dá-se de modo rápido, permitindo a obtenção de picos plasmáticos de concentração da droga rapidamente e, consequentemente, de efeito mais imediato (figura 2 ).


figura 2 - curvas obtidas após a administração por via intramuscular e via oral de doses equivalentes de clordiazepóxido. no eixo das abscissas está plotado o tempo em horas após a administração da dose e no eixo das ordenadas as respectivas concentrações plasmáticas obtidas em micrograma/ml após análise das amostras de sangue por cromatografia à líquido de alta resolução.

a área sob a curva obtida, quando plotamos a concentração plasmática de uma droga nas ordenadas e respectivo tempo das amostras coletadas nas abscissas, representa quantitativamente a porção biodisponível do medicamento após uma determinada dose para um dado paciente. logo, podemos concluir que a biodisponibilidade do clordiazepóxido é maior quando administrado pela via oral do que pela via intramuscular. e que, além disso, o pico de concentração máxima atingido por ambas as vias demonstra que o efeito se dá mais rápida e intensamente pela via oral (figura 2).


figura 3 - concentrações plasmáticas de cloranfenicol após uma dose de 500 mg, por via oral, de quatro diferentes produtos comercializados nos eua.

o conceito de biodisponibilidade é de fundamental importância quando comparamos a via oral com outras vias, pois apenas esta via apresenta características exclusivas como o efeito de primeira passagem, ou seja, da obrigatoriedade anatômica da passagem do medicamento absorvido através da mucosa intestinal pelo fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica. e, consequentemente, da possibilidade de sofrer intensa metabolização, que leva frequentemente à inativação do fármaco, muito antes de chegar a circulação geral e posteriormente ao seu sítio de ação.

assim a fração da dose administrada pela via oral que está biodisponível para determinar um efeito pode ser influenciada por uma série de variáveis a saber:

1. pela solubilização da forma farmacêutica no conteúdo aquoso normalmente ácido do estômago;

2. pela motilidade normal gástrica de modo a esvaziar o conteúdo em direção ao duodeno e intestino delgado, onde a grande maioria dos fármacos são absorvidos;

3. pelo retardo ocorrido ao atravessar as barreiras das membranas que compõem as mucosas (gástrica e/ou intestinal) antes de alcançar a circulação porta.

4. pelo processo de metabolização hepática antes de atingir a circulação sistêmica através do sistema porta;

no caso de injeções intramusculares, a biodisponibilidade será influenciada:

1. pela capacidade de alcançar o interior dos vasos capilares a partir do espaço intersticial;

2. pela hidrossolubilidade da droga no ph fisiológico de modo a permanecer em solução por tempo suficiente para total absorção.

através desta breve apreciação sobre os fatores que podem interferir na biodisponibilidade dos medicamentos podemos começar a entender um pouco melhor as questões relativas aos medicamentos genéricos, tendo em vista que não basta que a fórmula seja similar, é preciso que haja uma bioequivalência, de modo a permitir efeitos também equivalentes entre os produtos, o que significa áreas sob a curva concentração versus tempo equivalente e picos plasmáticos também.

como exemplo, podemos mostrar resultados obtidos também com comprimidos de diferentes fabricantes de um mesmo produto - fenitoína, um anticonvulsivante - realizado nos eua que demonstra também a variabilidade encontrada e consequente bioinequivalência entre aqueles produtos (figura 4).


figura 4 - valores médios das áreas sob a curva de concentração x tempo de fenitoína em seis voluntários normais após administração de uma única dose oral de 600 mg do fármaco em quatro produtos diferentes comparados com uma suspensão de referência.

em realidade, a grande descoberta da farmacocinética clínica foi o fato de que o estudo entre as relações de dose e efeito dos medicamentos passa, necessariamente e em primeiro lugar, pela relação entre o nosso organismo e o medicamento, sendo a resultante desta interação responsável pelos efeitos observados, sejam eles adequados ou não.

hoje é preciso conhecer bem esta relação homem x medicamento, de acordo a melhor utilizar estas maravilhas da ciência, salvadoras de vida que são, buscando um uso seguro e consciente dos medicamentos em benefício de todos.

ensino da farmacologia: posicionamento no currículo escolar

nós, professores de farmacologia que somos, vemos com preocupação os ensino básico nas diferentes escolas ligadas às ciências da saúde - medicina, enfermagem, farmácia, odontologia, nutrição, entre outras, cujo contato muito precoce com nossa disciplina, em geral nos 3os e 4os períodos, tem, a nosso ver, contribuído pouco para um melhor entendimento dessa relação homem x medicamento.

inicialmente, para um bom aproveitamento dos conceitos da farmacologia é preciso que as noções básicas de fisiologia, anatomia e bioquímica tenham sedimentado, de modo a se compreender as intervenções farmacológicas feitas pelos medicamentos nos diferentes mecanismos fisiológicos e consequentes alterações nas reações bioquímicas que norteiam estes mecanismos.

entretanto, o que temos visto, é que a disciplina de farmacologia normalmente é administrada logo após a de fisiologia e anatomia e por vezes concomitante com a de bioquímica, trazendo para o aluno um grau de dificuldade maior para absorver todo aquele conhecimento. e, na medida em que avançamos no programa de farmacologia e introduzimos o estudo das diferentes classes de medicamentos, o grau de dificuldade aumenta, pois exige ainda um conhecimento das patologias e processos fisiopatológicos envolvidos, o que geralmente só é possível quando o aluno atinge o chamado ciclo profissional, quando passa a frequentar as enfermarias (no caso das escolas de medicina e enfermagem) ou nos outros casos (nutrição, odontologia e farmácia) quando possuem maiores conhecimentos da área que irão atuar como profissionais e podem compreender melhor os ensinamentos ofertados.

a nosso ver, embora isto já se inicie a ocorrer em algumas universidades, de forma ainda embrionária e muito aquém do desejado, é preciso uma revisão curricular, de modo a melhor distribuir as disciplinas ofertadas a cada período, de modo a melhor aproveitar o tempo do aluno, evitando a concentração de créditos no ciclo básico e, consequentemente, impedindo o aluno de exercer atividades práticas desde o início da universidade. isto é claro que seria o ideal, pois sabemos que apenas a prática poderá sedimentar os conhecimentos teóricos recebidos nas salas de aula. é preciso refletir sobre isso e engrossar essas vozes ainda roucas que reclamam por uma nova postura no ensino médico, caso contrário caminharemos inexoravelmente para um final duvidoso. e, nesta especialidade, e em todas as outras que tratam da saúde do indivíduo, não se pode ter dúvidas é preciso ter certeza, dar certeza, dar esperança, melhorar a qualidade de vida, para que todo esse esforço em ensinar e aprender tenham alcançado o seu fim.

queremos ter orgulho de ser professores, ficar felizes em reencontrar nossos alunos mais tarde, precisamos do sucesso de vocês jovens médicos para alimentar nossa tarefa e injetar confiança de estar colaborando para melhoria da assistência médica em nosso país.




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