Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Tema do Mês
Vacinas do futuro
Márcia Barsanti
Imunologista - USP.Membro fundador da Sociedade Brasileira de Imunizações.
Diretora do Vacine - Centro de Vacinação.

A prevenção é a meta da medicina do terceiro milênio. O desenvolvimento de novas vacinas, porém não depende unicamente das pesquisas científicas, mas também de vontade política e econômica.
Existem hoje em dia, aproximadamente, 80 vacinas em diferentes fases de desenvolvimento, pesquisa e implantação. O enorme apoio econômico de todos estes trabalhos precisa ser canalizado a partir de várias fontes. A indústria farmacêutica, o próprio governo e as entidades não governamentais precisam se unir para que o financiamento de diversos projetos saia do papel. Um fator muito importante é a pressão que a própria sociedade exerce em todo este processo. Quando há uma cobrança por parte da população, todas as entidades se aplicam para promover resultados. Aqui no Brasil, por exemplo, esta pressão está promovendo a incorporação da vacina contra hepatite B e Haemophilus influenzae tipo b no calendário oficial de vacinação infantil, cujo embasamento técnico referendando esta ampliação foi elaborado por mim, em 1994. Esta mesma pressão está fazendo com que várias empresas e corporações promovam campanhas de vacinação para seus funcionários e dependentes. Os funcionários trabalham mais satisfeitos e as indústrias economizam até 60 dólares, por funcionário, por ano, pela diminuição do absenteísmo.Em relação às pesquisas em imunização, a maior parte dos investimentos ainda é proveniente da indústria farmacêutica e esta indústria encontra nos países mais desenvolvidos e com ótima infra-estrutura de saúde condições ideais para desenvolvimento de novos produtos. Este fato isolado causa algumas distorções. Frequentemente são priorizados determinados produtos mais elitizados, com base na prevalência de doenças em países de primeiro mundo, já que, com certeza, existirá mercado e condição financeira para a aquisição dos mesmos. Em contraste, várias doenças infecciosas com alta morbidade e mortalidade frequentemente ocorrem em países mais pobres, sem condições de produção em massa de vacinas e com mercado muito restrito para as vacinas mais custosas. Estes países têm que, muitas vezes, depender de organizações não governamentais como a Unicef, a Fundação Rockfeller, o Banco Mundial e o Rotary para promover a erradicação de doenças específicas como a poliomielite, sendo que os desafios são imensos. Em muitos casos, também, a produção de determinadas vacinas não é priorizada porque faltam dados para que se saiba a real prevalência da etiologia de doenças mais comuns da infância em países pobres, como as meningites, gastroenterites e doenças respiratórias. Os sorotipos mais frequentes em países desenvolvidos podem não ser os mais frequentes dos países de terceiro mundo. Para que se produzam vacinas adequadas para cada país é essencial a identificação dos patógenos responsáveis por cada doença. Obviamente, isto requer uma infra-estrutura de saúde que funcione.

Programas de imunização do futuro

Embora as crianças sempre tenham sido o foco principal dos programas de imunização, os avanços na produção de vacinas para as doenças sexualmente transmissíveis transferiram o foco de atenção para a população adolescente, antes que se inicie a fase de comportamento de risco, em teoria, pré-adolescentes de 10 a 11 anos que, ao contrário dos seus irmãos menores, raramente visitam unidades de saúde. Esta faixa etária irá beneficiar-se muito com a introdução de vacinas contra Herpes 2, Neisseria gonorrhoeae, Papilomavírus, Chlamydia trachomatis e Treponema pallidum, todas elas em diferentes estágios de pesquisa e desenvolvimento. Uma forma eficaz de imunização desta população será através do sistema de saúde das escolas, com a superposição de um esquema vacinal acoplado ao currículo do aluno. Se as tentativas de vacinação desta parcela da população tiverem êxito, a proteção imunológica irá estender-se até a idade adulta e os benefícios de todos os pontos de vista, incomensuráveis.

A vacinação da terceira idade, utilizando-se as vacinas contra influenza, antipneumocócica e dupla (antidiftérica e tetânica), já demonstrou ser este um meio muito eficaz de prevenção da morbimortalidade destas doenças em pessoas com mais de 60 anos. Novas formas de administração destas vacinas, como a vacina contra influenza em spray, só deverão aumentar a adesão desta população-alvo. Aliás, espera-se já para o próximo ano a utilização desta vacina que, em estudos, demonstrou ser até mais eficaz que a vacina usada por via intramuscular, promovendo proteção de cerca de 90% contra a gripe.

Perspectativas imediatas

A maioria das vacinas utilizadas hoje em dia são administradas por via parenteral com seringa e agulha.

Das vacinas utilizadas de forma oral, poliomielite, febre tifóide e cólera, apenas a vacina contra o Rotavírus é de uso mais recente. Esta vacina, quadrivalente, foi incorporada ao calendário de vacinação nos EUA aos dois, quatro e seis meses de idade. É a primeira vacina com foco exclusivo em crianças menores de um ano. O Rotavírus é a causa mais comum de diarréia grave em crianças, já tendo infectado praticamente toda a população infantil em idade escolar. O esquema de três doses previne praticamente a metade de todas as infecções e a quase totalidade de casos de desidratação nesta faixa etária.

As vacinas do futuro com certeza deverão ter como alvo a imunidade de mucosa. As vantagens são inúmeras como a não necessidade do uso de seringa e agulha, com menor possibilidade de contaminação e transmissão de infecções por via sanguínea, menor necessidade de pessoal especializado para aplicação de vacinas e, de modo geral, custo menor. Além de tudo isto, há a possibilidade de exploração do sistema imune de mucosas. Ao simularmos as vias naturais de infecção (oral, respiratória, genital), estamos garantindo a exposição do antígeno (vacina) a grandes áreas de tecido, promovendo o desenvolvimento de uma primeira linha de defesa mediada por IgA secretora, o desenvolvimento de produção de anticorpos através da migração dos linfócitos do tecido linfóide mucoso e o envolvimento na resposta imune do epitélio ligado às mucosas. Entre as vacinas em desenvolvimento que deverão explorar estas vias estão a vacina contra gripe em spray, a vacina contra o vírus sincicial respiratório e a vacina contra o Helicobacter pylori.

O futuro para as vacinas injetáveis será a combinação ou conjugação de diversos produtos em uma só aplicação. Já estamos tendo bastante sucesso no uso das vacinas conjugadas contra hepatites A e B, no uso das vacinas polivalentes infantis que combinam a tríplice (DPT) celular ou acelular com Hib (Haemophilus),VPI (poliovírus inativado) e hepatite B. Brevemente teremos disponível a vacina quadrivalente viral que combinará a SCR (sarampo/caxumba/rubéola) e a vacina contra varicela.

Muitas das vacinas inativadas ou de subunidades requerem múltiplas aplicações para que se atinjam níveis satisfatórios de proteção. A novidade é a incorporação destes antígenos em partículas biodegradáveis, abrindo a possibilidade de uma simples injeção desencadear respostas de produção de anticorpos em títulos adequados devido à liberação lenta e programada dos antígenos, o que seria equivalente ao uso de múltiplas injeções.

Com a utilização de vacinas mais recentes e de subunidades purificadas, torna-se imperativo, também, o desenvolvimento de novos adjuvantes que estimulem a resposta imune e substituam as preparações padrão de sais de alumínio. Os adjuvantes que estão sendo pesquisados são emulsões oleosas, contendo materiais biodegradáveis, lipossomas e complexos imunoestimulatórios que combinam antígenos com detergentes biocompatíveis. Várias citoquinas têm sido administradas com vacinas para aumentar a magnitude da resposta imune com predominância de produção de células T helper tipo 1. Na mesma linha de pesquisa a interleucina-2 tem aumentado a resposta imune à leishmania e ao schistossoma.

Vacinas de DNA

Estes imunobiológicos têm gerado muito entusiasmo pelo sucesso obtido com as primeiras vacinas utilizando vetores com DNA recombinante.

As pesquisas estão sendo direcionadas agora para a segunda geração destas vacinas, capazes de conferir imunidade para várias infecções, como a tuberculose, já que os resultados obtidos com as vacinas contra hepatite B, Salmonella typhi e raiva foram muito encorajadores.

O modo de ação das vacinas recombinantes de DNA é o seguinte: os antígenos codificados nas substâncias injetadas se expressam no citoplasma das células bombardeadas que promovem, então, a expressão de proteínas endógenas com indução simultânea de produção de anticorpos e células de memória imunológica. As vacinas de DNA do futuro estão focalizadas nos seguintes sentidos: modificação direta do vetor para tornar a unidade de transcrição mais eficiente, desenvolvimento de rotas alternativas e mais eficazes para bombardear as células com DNA e desenvolvimento de adjuvantes específicos que otimizem a mixagem com o DNA.

Vacina contra o vírus sincicial respiratório

Um exemplo bastante recente de vacina de DNA recombinante é a vacina contra o vírus sincicial respiratório (VSR), já disponível em nosso meio. O vírus é a principal causa de infecções das vias aéreas inferiores em lactentes e crianças pequenas. Aproximadamente dois terços dos lactentes são infectados pelo VSR durante o primeiro ano de vida, sendo que os bebês prematuros sofrem mais com a doença, frequentemente necessitando de hospitalização em época de inverno. A vacina é composta de um anticorpo monoclonal IgG, produzido em cultura de células de mamíferos e que se liga com afinidade elevada à proteína F do VSR. O modo de utilização da vacina é através de injeções intramusculares mensais que devem ser aplicadas, de preferência, um pouco antes do início do inverno e mantidas de 30 em 30 dias, durante todos os meses de frio.

As principais indicações são bebês prematuros menores de 35 semanas de gestação e bebês com displasia broncopulmonar. Vários estudos já demonstraram que a profilaxia com esta vacina diminui, pelo menos, a metade o número de hospitalizações pelo VSR.

Se levarmos em conta o alto custo das hospitalizações de bebês prematuros com doenças respiratórias, a relação custo/benefício desta vacina é enorme. Com certeza, este é um produto cuja indicação só tende a crescer.

Vacinas contra o câncer

Estas vacinas estão tornando-se uma possibilidade real. As vacinas virais que previnem a hepatite B, as infecções pelo vírus Epstein-Barr e a infecção pelo Papilomavírus humano podem muito bem ser denominadas de vacinas contra o câncer, já que previnem, respectivamente, o carcinoma hepatocelular, o carcinoma nasofaringeal e o carcinoma da cérvix uterina. Os recentes avanços na área derivam de um melhor entendimento da base molecular do câncer e dos mecanismos imunológicos concernentes à eliminação do tumor. As vacinas contra o câncer podem ser divididas em três categorias: as que atuam nos microrganismos oncogênicos, as que agem sobre tumores já existentes e aquelas que previnem o aparecimento do câncer. Algumas pesquisas estão tentando identificar erros genéticos comuns que possam, algum dia, levar a campanhas de vacinação na população, visando evitar o aparecimento de uma variedade de tipos de tumor. Outras vacinas visarão prevenir o aparecimento de câncer em pessoas com história familiar da moléstia. Uma terceira categoria de vacina contra câncer utilizará antígenos associados ao tumor para gerar vacinas específicas para cada indivíduo com o problema.

Vacinas comestíveis

Uma vacina pediátrica ideal deveria ser termoestável, fácil de administrar (oral), sem efeitos colaterais, potente e eficaz. A termoestabilidade e a via oral são os maiores requisitos para países pobres onde a infra-estrutura médica é precária e a refrigeração também. As vacinas injetáveis podem causar efeitos colaterais como febre e eritema no local da aplicação e as vacinas de vírus atenuados podem causar problemas em crianças desnutridas. Problemas de adesão a campanhas nos fazem preferir vacinas potentes, polivalentes e de poucas doses.

As vacinas comestíveis poderiam vir a ser a alternativa perfeita possuindo vários dos atributos necessários à vacina ideal. As frutas, embora não totalmente termoestáveis, frequentemente não requerem refrigeração. A administração oral poderia envolver simplesmente o ato de amassar a fruta e oferecê-la à criança. As plantas podem também ser programadas para hospedar múltiplos genes forasteiros, portanto, a elaboração de vacinas polivalentes é apenas uma questão de tempo. A potência vacinal é um quesito a ser discutido no caso de qualquer vacina oral, porque a digestão parcial no estômago pode limitar a quantidade de antígenos necessária para desencadear a resposta imune. De maneira geral, proteínas variam bastante em relação à estabilidade no meio gástrico: as derivadas de patógenos que provocam diarréia parecem ser as mais estáveis, e os antígenos vírus-like apresentam maior probabilidade de atingir o tecido linfóide da mucosa intestinal.

Vários grupos de biólogos estão dedicando-se a esta área, investigando o potencial de produção de proteínas recombinantes a partir de plantas transgênicas. Duas estratégias vêm sendo usadas. Uma envolve a integração no cromossomo da planta hospedeira de um gene microbiano codificando uma proteína antigênica. Um segundo método de produção destas vacinas explora a expressão de um gene forasteiro que tenha sido incorporado ao genoma de um vírus comum a plantas. Há várias vantagens inerentes a cada um destes dois métodos. Normalmente, vírions de plantas têm grande estabilidade estrutural e produzem altas titularidades em seu hospedeiro. Estes vírus poderiam então ser utilizados como vetores para expressar genes codificados para epítopos antigênicos da maneira que se desejasse. Se, por outro lado, sistemas apropriados forem desenvolvidos a partir de plantas comestíveis expressando antígenos em seus tecidos, estas vacinas, já naturalmente bioencapsuladas, poderão ser ingeridas com a liberação subsequente dos antígenos à medida que o alimento começar a se degradar no trato gastrointestinal. O contato com a extensa mucosa intestinal associada ao tecido linfóide induzirá imunidade humoral de mucosa logo seguida pela resposta imune de memória.Estudos iniciais se concentraram nas vacinas contra o cólera e a E. coli enterotoxigênica. Um segmento genético codificando a toxina b do cólera não patogênico (subunidade CTB), foi transferido para a batata e o tomate. Tubérculos de batata, sintetizando CTB, foram dados a camundongos, cujo sistema imune de mucosa produziu anticorpos cólera-específicos, indicando algum grau de proteção imunológica. Os níveis de anticorpos caíram com o tempo e doses de reforço comestível foram necessárias. Extrapolando-se estes dados para a raça humana, uma pessoa teria de ingerir muitas batatas para ter uma dose de vacina e já que batatas não são uma fonte primária de alimentação na infância, principal população-alvo das vacinas comestíveis, as pesquisas estão desenvolvendo-se na direção das bananas. As bananas oferecem múltiplas vantagens, incluindo sua ampla disponibilidade nos países tropicais em desenvolvimento, onde as vacinas comestíveis certamente serão fonte alternativa de imunobiológicos e também sua grande aceitação em termos digestivos e de paladar pelas crianças; bananas dispensam cozimento, o que poderia destruir os antígenos. A única desvantagem é o tempo que a planta necessita para frutificar a partir da introdução do vírus vacinal em seu genoma, no entanto, biólogos entusiastas com o método já calcularam o número de toneladas de bananas necessário para imunização global e constataram que este número está absolutamente dentro da capacidade agricultural mundial.

Em síntese, a previsão é que as vacinas comestíveis jamais serão desenvolvidas como alimentos de rotina, mas serão produzidas sob condições supervisionadas e usadas como parte normal do programa de imunização infantil. O uso de plantas estéreis e clonadas só irá facilitar o controle de qualidade e a produção das mesmas.

Diante do que foi escrito, é fascinante poder acompanhar o progresso da ciência: as soluções em qualquer tempo precisam ser simples, não necessariamente fáceis.