Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Tema do Mês
Enterocolite necrosante neonatal
Sérgio Tomaz Schettini
Professor adjunto, livre-docente da Disciplina de Cirurgia Pediátrica do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo
Milton Harumi Miyoshi
Professor assistente da Disciplina de Pediatria Neonatal do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de São Paulo Unifesp/EPM.
Endereço para correspondência:
Sérgio Tomaz Schettini
Rua Borges Lagoa, 783 - 8º andar - conjunto 81 - CEP 04038-031 - São Paulo - SP
Milton Harumi Miyoshi
Rua Dr. Diogo de Faria, 764 - CEP 04037-002 - São Paulo - SP

introdução
a enterocolite necrosante neonatal (ecn) é uma síndrome clínico-patológica caracterizada por sinais e sintomas gastrointestinais e sistêmicos, de intensidade variável e progressiva, consequente a necrose de coagulação do trato gastrointestinal. atinge com maior frequência os bebês prematuros, principalmente os que nascem com peso inferior a 1.500 g. no entanto, este dado não é absoluto, pois a doença pode acometer os neonatos a termo e até mesmo os lactentes.
na última década se observou grande progresso na assistência perinatal, como a implementação da administração antenatal de corticosteróides e avanço nos cuidados intensivos neonatais, em particular na assistência ventilatória e na monitorização do recém-nascido criticamente doente. além disso foram introduzidas novas tecnologias, como a terapêutica de reposição com o surfactante exógeno. estes fatos proporcionaram aumento da sobrevida de recém-nascidos cada vez mais imaturos.
a despeito desses progressos, o prognóstico de neonatos com ecn não se alterou. pelo contrário, nos últimos anos se observou uma tendência a aumento no número de óbitos devidos a essa afecção, o que pode ser ilustrado pelos dados do centro nacional de estatística de saúde do centro de prevenção e controle de doenças dos estados unidos (gráfico 1)(32).



essas observações reforçam a tese de que a ecn é uma "doença dos sobreviventes", ou seja, a afecção acomete, em geral, os pacientes que sobrevivem às intercorrências que ocorrem no período de adaptação imediata à vida extra-uterina. os progressos na assistência perinatal permitiram redução significativa da mortalidade nessa fase, aumentando a sobrevida de recém-nascidos de risco para desenvolver a doença, em particular os prematuros. infelizmente, essas novas tecnologias não conseguiram reduzir nem a incidência nem a mortalidade desses pacientes.
atualmente, a ecn constitui a emergência cirúrgica mais frequente do período neonatal e ainda é acompanhada de altos índices de morbimortalidade, que superam a de qualquer outra afecção gastrointestinal que exija tratamento cirúrgico, nesta faixa etária.
histórico
até o final da década de 60, a ecn não era sequer citada nos tratados de cirurgia pediátrica ou de neonatologia, ao menos como uma entidade nosológica bem caracterizada e definida. assim, uma série de denominações, tais como infarto intestinal neonatal, trombose mesentérica neonatal, apendicite aguda do recém-nascido, peritonite neonatal, enterocolite isquêmica neonatal e colite necrosante do recém-nascido representavam, provavelmente, uma mesma afecção, a ecn.
a caracterização da ecn como uma entidade patológica bem definida se dá a partir de dois estudos realizados na década de 60, no babies hospital, em nova iorque. o primeiro, publicado por berdon e cols., em 1964(11), apresenta de uma maneira bastante precisa, mesmo para os dias atuais, os principais achados radiológicos da doença. em 1967, touloukian e cols.(74) descrevem o quadro clínico, critério diagnóstico, indicações, época e tipo de procedimento cirúrgico para a ecn. a partir desses relatos, essa passa a ser a denominação definitiva da afecção.
outro passo importante no sentido de compreender melhor a doença, ocorreu em 1978, com bell e cols.(10). estes autores propuseram o estadiamento da ecn, o que permitiu a uniformização e a padronização do diagnóstico e do tratamento, de acordo com a gravidade da doença. este fato tornou possível a comparação dos resultados das diferentes medidas preventivas e terapêuticas adotadas nas várias instituições.
a partir dos anos 80, as pesquisas deixam a área das descrições histológicas e epidemiológicas e se direcionam para a área experimental, com a criação de modelos para a ecn em animais de experimentação(17,66). o desenvolvimento e a validação desses modelos tornaram possível avançar nos conhecimentos dos fatores que controlam a maturação anatômica e funcional do trato gastrointestinal no período perinatal. além disso, muitos estudos(38,39,42,43,46,56,63) têm permitido esclarecer o papel da hipóxia/isquemia tecidual, de bactérias e toxinas, mediadores inflamatórios e da presença de substrato na luz intestinal no desencadeamento e propagação da lesão intestinal.
epidemiologia
a ocorrência da ecn varia consideravelmente entre as várias unidades neonatais e numa mesma instituição, de ano para ano. os estudos relatam uma incidência de 0,3 a 2,4 casos por mil nascidos vivos, sendo mais frequente nos neonatos prematuros(1,71). na unidade neonatal do hospital são paulo - unifesp/epm, no período de 1990 a 1997, a incidência de ecn foi de 10,2 casos por mil nascidos vivos, sendo mais frequente nos pacientes de muito baixo peso (inferior a 1.500 g), como se pode observar no gráfico 2. a alta incidência de ecn observada no serviço se deve ao fato da unidade atender, predominantemente, conceptos resultantes de gestações de risco.



além disso, chama atenção o fato de a incidência da ecn ser progressivamente crescente à medida que aumentam as chances de sobrevida de neonatos prematuros, particularmente aqueles de extremo baixo peso (menor que 1.000 g), graças à melhora na assistência imediata após o nascimento e ao uso do surfactante exógeno. este fato pode ser observado no gráfico 3.



outra observação epidemiológica interessante é a ocorrência dos casos de ecn em surtos, de caráter epidêmico, nas unidades neonatais (gráfico 4). vários relatos mostram esse comportamento(71), associando-o com o isolamento de uma série de microrganismos, tais como escherichia coli, klebsiella pneumoniae, salmonella sp., staphylococcus coagulase negativo, clostridium butyricum, coronavirus, enterovirus e rotavirus. no entanto, nenhum estudo foi capaz de demonstrar uma relação causal de um patógeno entérico com esses períodos de aumento de incidência da doença. o envolvimento de algum agente infeccioso transmissível na gênese desses surtos tem sido apoiado pela observação do aumento de sintomas gastrointestinais entre os profissionais que trabalham na unidade neonatal durante os períodos de epidemia.



uma série de eventos perinatais tem sido associada com o desenvolvimento da ecn, destacando-se a prematuridade, já que nos principais estudos pelo menos 80% dos recém-nascidos que são acometidos por esta afecção são prematuros ou de baixo peso ao nascer(62,72,85). além disso, outros fatores têm sido citados, tais como retardo de crescimento intra-uterino, asfixia perinatal, cateterização dos vasos umbilicais, exsanguino-transfusão, policitemia, cardiopatia congênita cianótica, hipotensão arterial, persistência do canal arterial, hipoglicemia, alimentação com fórmulas lácteas, entre outras. a importância de cada um desses eventos no desencadeamento da ecn parece depender da idade gestacional do paciente. em um estudo caso-controle pareado por idade gestacional, beeby & jeffery(9) não observaram nenhuma diferença na incidência dos fatores de risco entre casos e controles na faixa de 25 a 29 semanas de idade gestacional. entretanto, no grupo de 30 a 36 semanas, os pacientes com ecn apresentaram ph de cordão e índices de apgar de 1 minuto significativamente mais baixos do que os controles. além disso, outros estudos(75,84) não conseguiram identificar qualquer fator de risco consistente quanto ao desenvolvimento da ecn em neonatos pré-termos. aliado a isso, nos bebês a termo as manifestações clínicas da doença ocorrem nos primeiros dias, enquanto que no pré-termo, em geral, ocorrem na segunda semana de vida, época na qual o aparelho digestivo já teria se recuperado das intercorrências perinatais e as células epiteliais do revestimento mucoso já teriam sido renovadas.
estes achados sugerem que a imaturidade da barreira gastrointestinal do hospedeiro seja o fator mais importante no desenvolvimento da doença. dependendo do grau de maturação intestinal, os fatores de risco assumiriam importância maior ou menor. ou seja, em recém-nascidos prematuros, a imaturidade gastrointestinal, por si só, poderia desencadear o aparecimento da ecn, não necessitando da presença de qualquer fator de risco para iniciar o processo. por outro lado, nos neonatos a termo seria necessária a presença de algum insulto específico, induzindo diretamente a lesão intestinal. de maneira semelhante, em lactentes, normalmente, estão presentes fatores agravantes que desencadeiam a lesão intestinal. esta forma de ecn ainda pode ser observada em nações subdesenvolvidas. em geral, ocorre em lactentes desnutridos e portadores de diarréia crônica, associado à orientação terapêutica inadequada da síndrome diarréica, como o uso indiscriminado de antimicrobianos e de drogas obstipantes. atualmente, na unidade de cirurgia pediátrica do hospital são paulo, unifesp/epm, a ecn em lactentes é uma observação rara. entretanto, há 15 anos esse tipo de paciente correspondia a cerca de 30% dos casos, geralmente encaminhados para avaliação cirúrgica com suspeita diagnóstica de obstrução ou perfuração intestinal acompanhada de septicemia. esta população, na sua totalidade, era constituída de crianças desnutridas e portadoras de diarréia prolongada ou crônica.
etiopatogenia e fisiopatologia
apesar dos vários estudos epidemiológicos e pesquisas em modelos experimentais, a patogenia da ecn ainda não está totalmente esclarecida(39,71). uma série de modelos e hipóteses foram construídos para tentar explicar sua ocorrência e novos conceitos na sua patogenia foram estabelecidos. acredita-se que seja uma doença de etiologia multifatorial, resultando da interação de diversos fatores, como a prematuridade, a lesão hipóxico-isquêmica e de reperfusão, a presença de substrato na luz intestinal, a colonização bacteriana intestinal e a ação de mediadores inflamatórios.
papel da hipóxia e isquemia intestinal
a participação dos fenômenos vasculares na gênese da ecn foi uma das primeiras etiologias aventadas para a doença(69). esta tese era apoiada na observação da alta incidência de eventos perinatais que perturbam o fluxo sanguíneo intestinal (asfixia perinatal, hipotensão arterial, cateterização de vasos umbilicais, exsanguino-transfusão, policitemia, persistência do canal arterial, doença pulmonar das membranas hialinas, entre outros) entre os antecedentes de neonatos que apresentavam a ecn. no entanto, tais fatores estão presentes, também, na maioria dos recém-nascidos criticamente doentes que não desenvolvem a doença(25,59). acredita-se, atualmente, que a associação desses fatores com a ecn seria somente circunstancial, não existindo, ainda, dados convincentes da causalidade entre os eventos adversos perinatais e a ocorrência da doença, principalmente na criança prematura.
no entanto, duas observações ainda intrigam os pesquisadores, como a maior ocorrência da lesão na região ileocecal, sabidamente uma região de circulação terminal das artérias mesentéricas superior e inferior, que apresentaria maior sofrimento em caso de distúrbio hemodinâmico(70). esse dado, juntamente com a observação frequente do achado de necrose de coagulação no quadro histológico(5), sugere que eventos isquêmicos ou pós-isquêmicos (reperfusão) possam estar envolvidos na patogênese da ecn. é possível que tanto a hipóxia como a isquemia sejam eventos secundários, mediados por outros fatores, como as citocinas, imaturidade no controle hemodinâmico local, disfunção endotelial, alteração da produção de óxido nítrico, entre outros.
papel do processo infeccioso
uma série de observações clínicas e experimentais sugerem que o processo infeccioso possa exercer algum papel na patogênese da ecn. uma forte evidência da participação de um agente infeccioso está no fato da doença ocorrer de forma epidêmica(71). apesar do controle desses surtos com as medidas de isolamento entérico, até o momento não se conseguiu demonstrar o envolvimento de um microrganismo específico nesses episódios. a alta frequência de manifestações clínicas que lembram quadro séptico indica a possível participação de algum agente infeccioso, bacteriano ou viral. em cerca de 30% dos casos pode-se comprovar a bacteremia através do estudo bacteriológico adequado, sendo os agentes mais comumente identificados os coliformes (escherichia coli, klebsiella pneumoniae, enterobacter cloacae, pseudomonas sp., salmonella sp.), os gram-positivos (staphylococcus aureus, staphylococcus coagulase negativo), os anaeróbios (clostridium perfringens, clostridium dificille, clostridium butyricum) e os vírus (enterovirus, rotavirus e coronavirus). como esses microrganismos fazem parte da flora intestinal normal, é provável que o seu isolamento nas hemoculturas represente um evento secundário à invasão bacteriana por lesão da barreira intestinal ou por translocação bacteriana(19).
vários estudos mostram que a administração de toxinas bacterianas (toxina a do clostridium dificille, toxina beta do clostridium perfringens e toxina delta do staphylococcus coagulase negativo) em modelos experimentais produz lesão intestinal que lembra a da ecn(41,42,64). esses fatos, juntamente com as observações recentes de que as endotoxinas podem estimular a produção de citocinas, fazem crer na possibilidade do seu envolvimento na patogênese da ecn.
outro achado a favor da participação do processo infeccioso na gênese da ecn é a demonstração da presença de colônias de bactérias nos estudos histológicos de peças cirúrgicas ou de autópsias(5). além disso, para a maioria dos autores, a confirmação diagnóstica da ecn é realizada com a identificação da pneumatose intestinal ao exame radiológico do abdome. sabe-se que a pneumatose resulta do acúmulo de hidrogênio na parede das alças, produzido pelo metabolismo das bactérias presentes na luz intestinal.
apesar de várias evidências a favor da participação de um agente infeccioso na gênese da ecn, não se sabe ainda se a bactéria seria primariamente o fator desencadeante, um fator permissivo ou ambos, na gênese da reação em cascata que culminaria na necrose intestinal.
papel da alimentação enteral
a alimentação enteral prévia ao início dos sintomas gastrointestinais desempenha papel importante na etiopatogenia da ecn. os estudos mostram que cerca de 90% dos neonatos que desenvolvem a doença apresentam o antecedente de terem recebido alimentação, em particular as fórmulas artificiais(39). dentre os fatores relacionados com o manuseio da dieta enteral que podem estar implicados no desenvolvimento da ecn, citam-se a osmolaridade e a ausência de fatores imunoprotetores nas fórmulas artificiais, o volume e a velocidade de incremento da alimentação enteral e a resposta imune anormal às proteínas do leite artificial.
o fator classicamente considerado de risco para o desenvolvimento da ecn diz respeito à administração enteral de líquidos hiperosmolares. tais substâncias podem produzir lesão da mucosa intestinal por ação direta. felizmente, as fórmulas lácteas disponíveis atualmente para a alimentação dos bebês prematuros não são hipertônicas. no entanto, várias medicações oferecidas por via oral, comumente utilizadas no período neonatal, possuem alta osmolaridade(80,82), destacando-se o acetaminofen, indometacina, dexametasona, gluconato de cálcio, cloreto de potássio, hidrato de cloral, fenobarbital, digoxina, teofilina, furosemide, sulfato ferroso e a vitamina e. a associação entre o uso de substâncias hiperosmolares e a ecn é posta em dúvida, dada a notável e rápida capacidade dilucional do estômago e do duodeno, além do predomínio das lesões no íleo terminal(3,35,55).
uma série de evidências clínicas e experimentais demonstram que o leite humano desempenha papel protetor na gênese da ecn(6,48). este fato pode ser justificado pela presença dos fatores imunoprotetores no leite(12,42), como a iga secretora, lisozima, lactoperoxidase, lactoferrina, interferon, neutrófilos, linfócitos e macrófagos. além disso, estudos recentes(13,26,29,54,67) mostram propriedades antiinflamatórias do leite humano, como a capacidade de inativar o fator ativador de plaquetas e o fator de necrose tumoral. apesar dessas propriedades, existem relatos da ocorrência de ecn mesmo em neonatos alimentados exclusivamente com o leite materno(37).
regimes alimentares que adotam a oferta excessiva de leite têm sido relacionados com maior incidência de ecn(49). a hiperalimentação, mesmo no recém-nascido normal, resulta em má absorção dos carboidratos, em particular da lactose. o efeito final é o aumento da concentração desse açúcar em nível do intestino grosso, no qual é metabolizado pelas bactérias, com produção de hidrogênio e ácidos orgânicos de cadeia curta (propionato). o acúmulo de hidrogênio, além de provocar a distensão de alças, pode penetrar na sua parede, levando à formação da pneumatose intestinal. por outro lado, os ácidos orgânicos de cadeia curta são extremamente lesivos para a mucosa intestinal.
outro ponto, ainda pouco explorado, é a possibilidade da ecn, principalmente os casos mais leves, ser uma manifestação de intolerância à proteína do leite de vaca.
se por um lado, a alimentação enteral, principalmente com fórmulas artificiais, parece relacionar-se com o aparecimento da ecn, o jejum oral parece não proteger contra o surgimento da doença(45). pelo contrário, a demora no início da dieta enteral traz a desvantagem de provocar atrofia da mucosa intestinal, diminuição da atividade enzimática e aumento da permeabilidade da mucosa intestinal a antígenos estranhos.
papel da imaturidade da barreira intestinal
diversos trabalhos(62,72,85), nos quais se compararam populações de recém-nascidos portadores de ecn com aqueles de alto risco que não desenvolveram a doença, não conseguiram demonstrar um fator de risco isolado, exceto a maior frequência de prematuridade. como a maturação, tanto estrutural como funcional, do trato gastrointestinal se relaciona com a idade gestacional, a imaturidade da barreira intestinal parece desempenhar papel importante na patogênese da ecn(34,78).
o organismo humano dispõe de uma série de barreiras gastrointestinais que o protegem da invasão de antígenos estranhos. entre as defesas inespecíficas citam-se o ph gástrico, as proteases, a produção de muco e o peristaltismo intestinal. a produção de iga secretora e a presença de linfócitos t e de peptídeos antibióticos se destacam entre as específicas. o desenvolvimento dessas barreiras só se completa após a 35ª semana de idade pós-conceptual. portanto, o recém-nascido prematuro apresenta uma série de deficiências neste sistema (quadro 1).



à deficiente função de barreira da parede intestinal, cujas células pouco desenvolvidas acarretam pequena produção de muco e de iga secretória, associa-se a ausência do efeito protetor fornecido pelos componentes do leite materno. acrescente-se a esses fatores a escassa produção das secreções protetoras do estômago e do pâncreas e a deficiente atividade imunológica. além disso, este indivíduo é exposto a agentes infecciosos selecionados ao dar entrada na unidade de cuidados neonatais, normalmente por apresentar algum grau de insuficiência respiratória. a administração de antibióticos de largo espectro promove a eliminação da flora bacteriana própria, com o crescimento de germes patogênicos, favorecido ainda pelo excesso de substrato pela má absorção das fórmulas artificiais.
a estase intestinal, normalmente presente pela menor motilidade, permitirá então o supercrescimento das bactérias patogênicas, as quais por sua vez produzirão hidrogênio através da fermentação dos carboidratos. o acúmulo desse gás leva à distensão das alças(20), prejudicando a já deficiente perfusão, pela imaturidade no controle do fluxo sanguíneo intestinal. para agravar ainda mais o quadro, a lesão pode ser amplificada pela indução da reação inflamatória, seja por algum componente da alimentação, seja pelas bactérias ou por suas toxinas ou por algum fator desconhecido. inicia-se então uma reação em cascata, com a produção de várias citocinas(14,15,27,31,33,39,51,76), como o fator de ativação das plaquetas (paf), fator de necrose tumoral (tnf), leucotrienos (ltc4), tromboxanes, interleucina-6, endotelinas, entre outras. esses mediadores, por sua vez, provocam alterações vasomotoras e inflamatórias, resultando em mais lesão intestinal, com maior penetração de bactérias através das soluções de continuidade da mucosa, multiplicando-se assim as lesões intestinais, as quais poderão evoluir para a necrose e perfuração.
desta forma, admite-se que a lesão intestinal resulte da quebra do equilíbrio entre os fatores protetores e os lesivos do ambiente intestinal. até o momento se desconhece qual seja o fator desencadeante; no entanto, acredita-se que a partir do momento em que se estabelece a lesão ocorra o início de uma série de reações em cascata, que culmina com a necrose intestinal, como mostrado no esquema abaixo.
patologia
em geral o acometimento é multifocal, com necrose de vários segmentos da alça intestinal. as regiões mais frequentemente acometidas são o íleo terminal e o cólon proximal (região ileocecal), seguidas pelo envolvimento difuso do intestino grosso(5,28). em cerca de 15% a 20% dos pacientes se observa lesão extensa, com necrose de mais de 75% do intestino delgado e grosso. esta forma, denominada "ecn totalis", normalmente apresenta evolução fulminante(2).
o aspecto macroscópico das alças depende da gravidade e da duração do quadro. assim, nas fases iniciais da ecn as alças se apresentam com aspecto aparentemente normal e a lesão isquêmica somente é perceptível com a inspeção da superfície mucosa ou através do estudo histológico. à medida que ocorre a progressão da doença, as alterações começam a ser notadas, inicialmente, na borda antimesentérica. nas fases mais tardias a alça afetada encontra-se distendida, congesta, com a parede delgada e friável e com coloração variando de vermelho-escuro a preta ou cinza-esverdeada, recobertas, em geral, por exsudato seroso. na superfície mucosa, se observam áreas hemorrágicas, ulceradas e necrosadas. pode-se observar a pneumatose intestinal como pequenas bolhas, tanto na subserosa como na submucosa. além disso, em cerca de 45% a 65% dos casos cirúrgicos, demonstra-se a perfuração da alça intestinal(5).
para o cirurgião pediátrico é fundamental o conhecimento do aspecto dessas lesões, pois, na prática, a decisão da extensão da alça a ser ressecada durante a cirurgia é determinada pelo reconhecimento da viabilidade ou não do segmento acometido, levando-se em conta o objetivo de preservar a maior quantidade possível de alças intestinais, evitando-se o estabelecimento da síndrome do intestino curto(60).
o quadro histológico é variável, com presença de necrose de coagulação, processo inflamatório, colônias de bactérias e sinais de reparação tecidual. no estudo realizado por ballance e cols.(5), em 84 amostras cirúrgicas e de autópsias de rn com ecn, a necrose de coagulação e a inflamação foram as lesões encontradas com maior frequência, em cerca de 90% dos casos. no entanto, chama a atenção, nesse estudo, a coexistência de processo agudo e crônico na grande maioria das amostras com inflamação. outros achados comuns, em cerca de dois terços dos casos, foram lesão ulcerosa da mucosa, sobrecrescimento bacteriano e alterações da reparação tecidual.
os estudos das alterações patológicas trouxeram informações importantes para a definição da doença, a determinação do prognóstico e a melhor compreensão da patogênese da ecn. vale lembrar, no entanto, que as amostras estudadas, na maioria dos casos, são provenientes de pacientes mais graves, que foram submetidos à cirurgia ou que evoluíram para óbito. assim, deve-se interpretar com cuidado estes estudos, pois eles não refletem o quadro de todos os casos de ecn, em particular os mais leves.
quadro clínico
a ecn se caracteriza por uma variedade de sinais gastrointestinais e sistêmicos (quadro 2).



os achados iniciais são inespecíficos, sendo frequentes os vômitos, aumento do resíduo gástrico, distensão abdominal, alteração do hábito intestinal e enterorragia micro ou macroscópica. além disso, podem-se observar sinais sistêmicos como instabilidade térmica, letargia e episódios de apnéia. vale lembrar que esses sinais são comuns a uma série de outras intercorrências que ocorrem no período neonatal, tais como intolerância alimentar, distúrbios metabólicos, coagulopatias e sepse. a doença pode estacionar nesta fase, cursando de forma benigna ou avançar para estágios mais graves.
com o progredir da afecção, chama a atenção a piora da distensão abdominal que pode chegar ao estado de íleo adinâmico total, mudanças nas características dos vômitos e do resíduo gástrico, que evoluem para um aspecto bilioso e dai para o fecalóide, enterorragia franca ou melena e sinais de peritonite. além disso, aparecem os sinais de gangrena das alças intestinais, que habitualmente se exteriorizam com quadro de celulite da parede abdominal, localizado na fossa ilíaca direita e na região periumbilical (figura 1). juntamente com esses sinais se observa a deterioração do estado geral, com comprometimento do quadro hemodinâmico, insuficiência respiratória, insuficiência renal e hepática, acidose metabólica, coagulopatia de consumo, até o estabelecimento do choque séptico e insuficiência de múltiplos órgãos.



a época em que ocorrem essas manifestações depende da idade gestacional do paciente. no prematuro, habitualmente, os sintomas aparecem a partir da segunda semana de vida, quando estão na fase de convalescença, recuperando-se da doença de base. quando o quadro se instala, a maioria dessas crianças já está recebendo alguma oferta nutricional por via enteral. já no recém-nascido a termo as manifestações costumam ocorrer nos primeiros dias de vida. esses fatos são ilustrados no estudo realizado por wilson e cols.(83), os quais observaram que a maioria dos casos de ecn em rn com peso de nascimento acima de 2.500 g ocorre antes de dez dias de vida. quando analisaram os casos por faixa de peso, os autores observaram diminuição da proporção de ocorrência da ecn antes de dez dias de vida, à medida que diminuía o peso de nascimento.
outro fato interessante, na ecn, são as formas de evolução clínica. podem-se observar duas formas: a catastrófica e a insidiosa(36) (quadro 3). a insidiosa é a mais frequente, sendo comum nos recém-nascidos pré-termo, enquanto que a catastrófica é mais observada no neonato a termo. em geral, a evolução do quadro ocorre até 72 horas após o inicio dos sinais e sintomas. apesar de algumas características clínicas distintas entre as duas formas, na prática a velocidade com que ocorre a piora clínica é imprevisível.



quadro laboratorial
estudos recentes mostram que na ecn, apesar de acometer primariamente o trato gastrointestinal, outros órgãos são envolvidos(52,68). observa-se deterioração da função cardiovascular, respiratória, renal, hepática e hematológica, no momento ou poucas horas após o diagnóstico da doença, sendo que o número de sistemas envolvidos parece estar correlacionado com a gravidade e o prognóstico da doença. estes fatos fazem com que o quadro laboratorial seja variável, mostrando quase sempre dados que sugerem insuficiência de múltiplos órgãos.
além disso, chama a atenção na ecn o aparecimento de sinais laboratoriais indicando a presença de processo infeccioso. dessa forma, o número total de glóbulos brancos poderá estar aumentado ou diminuído, sendo mais frequente o encontro de leucopenia. outros dados que habitualmente se apresentam alterados por ocasião do diagnóstico são o prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada e do tempo de protrombina, bem como a plaquetopenia. a hemocultura é positiva em cerca de um terço dos pacientes. pode-se ainda isolar o agente infeccioso nas fezes, urina ou líquor, sendo os agentes mais frequentemente encontrados os germes gram-negativos. no entanto, nos últimos anos o staphylococcus coagulase negativo tem sido isolado nas hemoculturas com frequência progressivamente elevada(39).
quadro radiológico
o estudo radiológico do abdome se faz necessário, não só para o diagnóstico inicial da ecn, mas também para o acompanhamento evolutivo da afecção e avaliação dos resultados do tratamento. as radiografias abdominais devem ser realizadas com intervalos de seis a oito horas, nas primeiras 72 horas após o início dos sinais e sintomas e a seguir a cada 12 a 24 horas, de acordo com a evolução do paciente.
os achados radiológicos iniciais são inespecíficos (figura 2), sendo comum a presença de distensão de alças intestinais (localizada ou generalizada), edema de parede, líquido peritoneal e alças persistentemente localizadas na mesma posição em radiografias sucessivas, geralmente no quadrante inferior direito.



o diagnóstico de ecn implica no achado da pneumatose intestinal, que é a manifestação radiológica da presença de gás na parede das alças. a pneumatose pode ser de aspecto cístico ou linear, representando, respectivamente, a imagem radiológica do acúmulo de gás na submucosa (figura 3) e na subserosa (figura 4).



o prognóstico da afecção pode ser determinado pela extensão da lesão do trato gastrointestinal. o comprometimento isolado do cólon é acompanhado de melhor prognóstico, quando comparado com o do intestino delgado. além disso, kosloske e cols.(44) encontraram uma relação direta entre a extensão da pneumatose intestinal avaliada radiologicamente e a mortalidade em recém-nascidos portadores de ecn (quadro 4).



nos casos mais graves da doença, o gás presente na parede das alças pode penetrar nos vasos sanguíneos e estender-se em direção ao sistema venoso portal, caracterizando o pneumoportograma (figura 5).



deve-se lembrar que cerca de 30% dos pacientes com ecn cursam com perfuração intestinal, constituindo-se no pneumoperitônio. o seu reconhecimento precoce é fundamental, já que a sua presença se constitui em indicação absoluta para laparotomia exploradora, para a maioria dos autores(24,73). no entanto, cerca da metade dos casos de pertinais adjacentes e pelo fato do pneumoperitônio ser pequeno, podendo passar despercebido nas avaliações radiológicas com o paciente em posição supina.
para a detecção precoce do pneumoperitônio se faz necessário que a radiografia de abdome seja realizada com o neonato em decúbito lateral esquerdo e com raios horizontais. dessa forma, o ar livre na cavidade peritoneal irá situar-se entre a parede abdominal e o fígado (figura 6). nos recém-nascidos em estado crítico se pode realizar a radiografia do abdome em perfil, com o paciente em decúbito supino, porém com os raios horizontais.



além disso, são descritos outros sinais radiológicos que indicam a presença de pneumoperitônio, como o sinal da "dupla-parede" e o sinal da "bola de rugbi". normalmente, na radiografia simples de abdome somente a face da mucosa intestinal é visível, devido ao contraste entre o ar presente na luz intestinal e a superfície mucosa. em situações de presença de ar livre na cavidade peritoneal se observa também o contraste na superfície serosa da alça, tornando-se ambas as superfícies visíveis aos raios x (sinal da "dupla-parede").
o sinal da "bola de rugbi" é a imagem radiológica produzida pelo confinamento de coleção de ar na cavidade abdominal superior, delineando o ligamento falciforme (figura 7).



a ultra-sonografia abdominal vem firmando-se como método útil para o diagnóstico da ecn. vários estudos(47,53) mostram que o ultra-som parece ser mais sensível do que a radiografia na detecção de pneumoportograma, pneumatose intestinal e espessamento da parede das alças. além disso, o ultra-som é útil na avaliação quantitativa e qualitativa (com ou sem "debris") do líquido presente na cavidade abdominal. a avaliação ultra-sonográfica está indicada nos casos em que há a suspeita clínica de ecn, mas com radiografias abdominais mostrando imagens inespecíficas.
critérios diagnósticos
a ecn se carateriza pela presença da tríade distensão abdominal, enterorragia micro ou macroscópica e pneumatose intestinal.
no entanto, deve-se lembrar que os dois primeiros sinais são inespecíficos, podendo estar presentes numa variedade de outras doenças, como sepse e diarréias infecciosas. o diagnóstico da ecn implica no achado radiológico da pneumatose intestinal, porém esta não é patognomônica desta afecção, podendo ser também encontrada, por exemplo, na enterocolite da moléstia de hirschsprung. além disso, a pneumatose intestinal pode estar ausente em cerca de 15% dos casos de ecn, confirmada por achados cirúrgicos e de necrópsia(40) .
apesar dessas ressalvas, até o momento o diagnóstico clínico da ecn se faz pela associação de sinais e sintomas sistêmicos e gastrointestinais com o achado radiológico de pneumatose intestinal ou pneumoportograma.
diagnóstico diferencial
o diagnóstico diferencial deverá ser feito com sepse, intolerância à lactose e à proteína do leite de vaca, úlcera de estresse, colite hemorrágica, íleo meconial, perfuração intestinal idiopática, volvo intestinal, enterocolite da moléstia de hirschsprung, colite pseudomembranosa, obstrução intestinal por leite coagulado, invaginação intestinal e apendicite aguda neonatal, entre outros.
os antecedentes próprios e os achados radiológicos, em geral, permitem que se faça, com segurança, o diagnóstico diferencial entre a ecn e essas afecções. no entanto, é imprescindível que esses pacientes sejam vistos e acompanhados, desde o início, por um cirurgião pediátrico experiente e habituado ao diagnóstico e tratamento das diferentes entidades cirúrgicas envolvidas no diagnóstico diferencial. se houver dúvidas nesse sentido, a laparotomia exploradora deverá ser a opção considerada.
estadiamento clínico-radiológico
a fim de se avaliar e conduzir objetivamente o neonato com quadro de ecn, em 1978, bell e cols.(10) propuseram um estadiamento clínico-radiológico, classificando a doença em estádio i ou suspeita, ii ou definida e iii ou complicada. esta classificação foi modificada, posteriormente, por walsh & kliegman, em 1986(77), que incluíram sinais sistêmicos e intestinais e sugeriram o tratamento de acordo com o estadiamento da doença (quadro 5).

os pacientes com sinais e sintomas inespecíficos, porém sugestivos de ecn, são classificados como estádio i (ecn provável). a maioria dessas crianças não evolui com ecn, mas sim com sepse, distúrbios metabólicos e do equilíbrio ácido-básico ou intolerância alimentar transitória, condições estas muito frequentes nos prematuros.
no estádio ii ou ecn definida surgem os sinais e sintomas mais específicos, como resistência à palpação abdominal, peritonite, eritema ou celulite de parede do abdome, ascite, plastrão palpável e, no exame radiológico, observa-se pneumatose intestinal e/ou pneumoportograma.
quando às manifestações do estádio ii se associam alterações importantes do estado hemodinâmico, do sistema de coagulação e sinais de insuficiência de múltiplos órgãos, juntamente com o achado radiológico de perfuração intestinal, a ecn é classificada como avançada ou complicada ou, ainda, de estádio iii.
tratamento
o reconhecimento clínico precoce se reveste de grande importância, pois a instituição de tratamento clínico intensivo nesta fase é acompanhada de bom prognóstico, o qual passa a ser muito reservado nas fases avançadas da doença.
para o manuseio adequado do paciente com ecn é importante o planejamento e o acompanhamento por uma equipe multidisciplinar, composta pelo neonatologista, cirurgião pediátrico, comissão de controle de infecção hospitalar e nutricionista. a criança portadora de ecn deve ser encarada como acometida por uma doença multissistêmica grave e, como tal, necessitará de intervenções terapêuticas imediatas.
medidas preventivas
apesar dos avanços na assistência neonatal e dos progressos nos cuidados anestésicos e cirúrgicos, os pacientes com ecn apresentam, ainda, alta taxa de morbimortalidade, principalmente os que atingem as fases mais avançadas. estes fatos têm direcionado os estudos à pesquisa de medidas preventivas da ecn. as várias linhas de pesquisa estão delineadas no quadro 6.

medidas de isolamento entérico - os estudos mostram resultados controversos, em relação à adoção de medidas de isolamento entérico na prevenção de novos casos de ecn durante os períodos de epidemia. no entanto, a partir do momento em que um caso de ecn é identificado na unidade, recomenda-se a vigilância rigorosa dos contactantes (pacientes, pessoal médico e de enfermagem) para o possível surgimento de novos casos. além disso, o caso em questão deve ser mantido em unidades de isolamento entérico e as medidas de controle de infecção hospitalar devem ser reforçadas, em particular a lavagem da mãos antes e após qualquer manipulação do paciente(1).
- indução da maturação intestinal - o efeito do corticosteróide antenatal na indução da maturidade pulmonar fetal já está bem estabelecido, com vários estudos mostrando a diminuição da incidência de síndrome do desconforto respiratório (sdr) ou doença pulmonar das membranas hialinas após o seu uso(50). evidências experimentais(57,65) mostram que o corticosteróide parece atuar também em nível intestinal, aumentando a atividade de várias enzimas envolvidas na digestão e absorção, além de diminuir o processo inflamatório. em um estudo multicêntrico(8), randomizado e duplo-cego para verificar o efeito do uso de corticosteróide antenatal na morbimortalidade neonatal de crianças prematuras, foi demonstrada a diminuição significativa da incidência de ecn no grupo de recém-nascidos que recebeu o tratamento, em comparação ao grupo-controle (2% versus 7,1%). halac e cols.(30) observaram um efeito aditivo, quando o corticosteróide era administrado logo após o nascimento. a seguir, crowley e cols.(18), em 1990, mostraram, através de metanálise, os efeitos benéficos do uso antenatal de corticosteróide na diminuição da incidência de ecn.
no entanto, recentemente wright e cols.(87) analisaram, em 12 centros norte-americanos, o efeito do aumento do uso de corticosteróide antenatal observado após uma conferência de consenso (nih - child health and human development institute consensus, 1994)(58). os autores observaram um aumento de cerca de 150% no uso de corticosteróide antenatal após a conferência. essa maior exposição ao corticosteróide se associou com diminuição da mortalidade neonatal, em particular dos recém-nascidos na faixa de peso abaixo de 1000 g. com relação à incidência de ecn, ao contrário do que se esperava, observou-se uma tendência a aumento, principalmente nos neonatos com peso abaixo de 1000 g. esses fatos mostram que o corticosteróide parece induzir a maturação do trato gastrointestinal. no entanto, o seu efeito na prevenção da ecn pode estar sendo contrabalançado pelo aumento da sobrevida de recém-nascidos de muito baixo peso, população na qual o risco para desenvolver a doença é muito alto.
atualmente, recomenda-se o uso do corticosteróide antenatal devido aos seus efeitos benéficos em relação à diminuição da mortalidade neonatal, da sdr e da hemorragia peri/intraventricular. dado o grande estímulo para o uso do corticosteróide antenatal nos dias atuais, nos próximos anos, mais e mais bebês prematuros serão expostos à medicação antes do nascimento e, possivelmente, a relação entre o uso do corticosteróide e a incidência de ecn fique mais clara. em relação à administração pós-natal de corticosteróide, são necessários mais estudos para que se possa recomendar o seu uso rotineiro para prevenção da ecn.
- imunização passiva intestinal - uma série de estudos experimentais demonstram o efeito protetor do leite materno na prevenção da ecn(6,12). lucas e cols.(48), em um grande estudo prospectivo e multicêntrico, relataram o efeito do tipo de dieta na incidência de ecn em recém-nascidos prematuros. os autores observaram, no grupo que recebeu o leite humano (fresco ou pasteurizado), uma incidência de ecn de seis a dez vezes menor do que no de recém-nascidos que receberam exclusivamente a fórmula láctea. além disso, o uso da alimentação mista também teve um efeito protetor em relação ao da fórmula exclusiva, em cerca de três vezes. esses efeitos benéficos parecem decorrer da presença de uma série de fatores imunoprotetores e propriedades antiinflamatórias no leite humano. ressaltando, ainda, a importância dos fatores imunoprotetores na prevenção da ecn, vários estudos(21,86), utilizando preparados para uso oral de iga - igg humano, mostraram redução na incidência de ecn. esses fatos reforçam a tese da importância do estímulo ao aleitamento materno na prevenção da ecn.
- modificação do regime alimentar - dentre as várias estratégias de modificação do regime alimentar para a prevenção da ecn, cita-se o retardo no início da alimentação enteral, a nutrição enteral mínima e a manipulação cuidadosa do volume e da velocidade de incremento da dieta enteral. estudos comparando o início precoce e tardio da alimentação enteral não mostraram efeito benéfico da última na prevenção de ecn(81). além disso, a demora no início da dieta enteral traz a desvantagem de provocar atrofia da mucosa intestinal, diminuição da atividade enzimática e aumento da permeabilidade da mucosa intestinal a antígenos estranhos. estes fatos sugerem a não recomendação do retardo no início da alimentação enteral, existindo, pelo contrário, fortes evidências a favor do início precoce da alimentação enteral, sob forma de nutrição enteral mínima(45). esta estratégia se baseia no fato de que a presença de substrato na luz intestinal é importante para promover a maturação intestinal estrutural e funcional. vale lembrar que a nutrição enteral mínima não tem o objetivo de fornecer suporte nutricional, sendo recomendado que se inicie com leite humano. apesar dos efeitos benéficos, sua relação com a diminuição da incidência de ecn ainda não está estabelecida.
vários estudos mostram uma menor incidência de ecn quando a dieta enteral é iniciada com pequenos volumes e quando o aumento, tanto do volume como da frequência, é realizado de forma lenta e progressiva(41). recomenda-se que a velocidade de incremento diário da dieta enteral não ultrapasse a 20 ml/kg(41). embora atualmente as fórmulas artificiais disponíveis sejam menos hipertônicas, deve-se lembrar do uso de certas medicações que são hiperosmolares, como aminofilina, digital, polivitamínicos, sulfato ferroso, entre outras. apesar de não existirem estudos controlados mostrando associação entre esses fármacos e maior incidência de ecn, recomenda-se o seu uso cuidadoso por via enteral, principalmente nas crianças prematuras.
- alteração da flora intestinal - outro ponto ainda pouco estudado é a relação entre o tipo de dieta e a colonização bacteriana intestinal. sabe-se que os neonatos alimentados exclusivamente com o leite humano apresentam colonização intestinal predominante de bactérias bífidas e com baixas concentrações de bacteróides e clostridium(88). outra tentativa de mudança da flora intestinal, para modificar o curso da doença, é a administração da antibioticoterapia profilática por via oral. os resultados com o uso de antibióticos por via enteral para prevenção ou para mudar o curso da ecn são controversos(7). no momento atual, a profilaxia com antimicrobianos por via enteral não é recomendada para os contactantes, dados os seus efeitos colaterais, como a superinfecção, a seleção de cepas resistentes e o possível dano direto de alguns antimicrobianos, em particular os aminoglicosídeos, ao trato gastrointestinal.
sabe-se que a acidez gástrica funciona como uma barreira contra antígenos estranhos, em particular os microrganismos patogênicos. carrion e egan(16) demonstraram, em um estudo prospectivo e duplo-cego, uma diminuição na incidência de ecn no grupo de recém-nascidos que recebeu suplementação com ácido clorídrico, em relação ao grupo-controle.
apesar de algumas evidências muito favoráveis em relação às medidas preventivas, serão necessários, ainda, estudos adicionais para se ter a segurança adequada quanto à utilização de tais esquemas profiláticos. no momento, pela praticidade e pelo baixo custo, recomenda-se o uso do leite humano, de preferência da própria mãe, para o início da alimentação enteral nos neonatos prematuros.
medidas terapêuticas
a abordagem terapêutica da ecn é eminentemente clínica, mas é fundamental a atuação conjunta com a equipe de cirurgia pediátrica, no sentido de detectar e corrigir precocemente as complicações cirúrgicas que possam ocorrer no curso da doença. além disso, esses pacientes devem ser acompanhados em unidades de terapia intensiva, com monitorização rigorosa dos parâmetros vitais por, pelo menos, 72 horas após o início dos sinais e sintomas, já que a progressão da doença para as fases mais avançadas ocorre neste período e a velocidade com que se instala a deterioração clínica é imprevisível.
como o órgão-alvo é o trato gastrointestinal, os objetivos do tratamento visam evitar a progressão da lesão, tentando preservar e recuperar a função intestinal. de uma forma geral, o manuseio dos pacientes portadores de ecn segue os princípios delineados no quadro 7.



- manutenção do repouso intestinal - como a presença de substrato na luz intestinal e a distensão das alças agravam a lesão, recomenda-se que esses pacientes sejam mantidos em jejum oral e com sonda gástrica. deve-se lembrar de utilizar, sempre, uma sonda calibrosa para a descompressão gástrica. caso haja persistência da distensão abdominal após a passagem da sonda, instalar a aspiração contínua ou intermitente, utilizando-se de baixas pressões de sucção. iniciar a nutrição parenteral, tão logo o paciente esteja com as condições metabólicas, hemodinâmicas e do equilíbrio ácido-básico estáveis.
- diminuir a agressão do trato gastrointestinal - apesar das dúvidas quanto à relação causal entre um agente infeccioso e a ecn, sabe-se que no curso da doença quase sempre há participação da infecção. daí a importância do controle do processo infeccioso, através da triagem infecciosa e instituição da antibioticoterapia sistêmica.
logo após a identificação do caso de ecn, iniciar a triagem infecciosa através do estudo hematológico (hematológico completo, proteína c reativa) e bacteriológico, com coletas de sangue, fezes, urina e, se necessário, líquor, para realização de culturas. de uma forma geral, os germes gram negativos entéricos são os agentes mais frequentemente associados com a doença. entretanto, as cepas de staphylococcus coagulase negativo têm sido referidas com frequência cada vez mais crescente, como o agente infeccioso associado à ecn. deve-se, pois, instituir antibioticoterapia sistêmica tão logo haja suspeita diagnóstica. a escolha inicial dos antibióticos deve ser determinada pelas características epidemiológicas da unidade, levando-se em consideração os agentes mais frequentemente isolados, até que as culturas apontem um microrganismo patogênico.
de uma forma geral, inicia-se com a associação de uma penicilina (ampicilina ou penicilina cristalina) e um aminoglicosídeo (gentamicina ou amicacina). como segunda opção para os germes gram-positivos, utiliza-se oxacilina ou vancomicina e para os gram-negativos, a cefalosporina de terceira geração (cefotaxime) ou o imipenem. assegurar a cobertura dos anaeróbios nos pacientes que atingem o estádio iii, através do metronidazol ou da clindamicina. apesar dos poucos estudos controlados, há uma tendência de escolha pela primeira, já que o uso da clindamicina parece associar-se com maior risco de desenvolvimento de estenose pós-ecn(23). existe um consenso de não se utilizar a antibioticoterapia por via oral, pois esta estratégia não se mostrou efetiva, tanto na prevenção como para evitar a progressão da doença para fases mais avançadas. além disso, o uso de antibióticos por esta via aumenta os riscos de crescimento de cepas super-resistentes e pode aumentar os níveis séricos do antibiótico, quando usado em associação com a via sistêmica.
em relação às imunoterapias (imunoglobulinas, transfusão de granulócitos e exsanguino-transfusão), infelizmente todas as tentativas com o seu uso para o controle do processo infeccioso no período neonatal foram infrutíferas(79). recentes estudos mostram aumento da contagem de neutrófilos com a administração de estimuladores de colônias de granulócitos(28); no entanto, até o momento não existem evidências seguras de sua eficácia no controle do processo infeccioso. nos casos de choque séptico se pode utilizar, de maneira empírica, o plasma fresco congelado.
o trato gastrointestinal é o órgão-alvo na ecn, porém outros aparelhos são afetados durante a evolução da doença, provavelmente pela ação de mediadores inflamatórios produzidos durante o processo de instalação da lesão intestinal. observa-se, em ordem de frequência, a deterioração da função cardiovascular, respiratória, renal e hepática. a disfunção desses aparelhos, em particular, o cardiovascular e o respiratório, diminui a perfusão e a oxigenação intestinal, agravando a lesão instalada. portanto, é fundamental a monitorização intensiva da função desses órgãos, como a oxigenação, o estado hemodinâmico, o débito urinário, o perfil hematológico, os distúrbios de coagulação e do equilíbrio ácido-básico e eletrolítico. a qualquer sinal de disfunção, introduzir as medidas adequadas para o seu controle.
- identificação precoce da perfuração intestinal - a perfuração intestinal é a principal complicação cirúrgica observada na fase aguda da ecn. a sua ocorrência se associa com altas taxas de morbimortalidade, sendo o seu reconhecimento precoce fundamental para os resultados cirúrgicos. o método propedêutico de escolha, ainda, é o estudo radiológico do abdome. o controle radiológico periódico tem como objetivo surpreender precocemente a perfuração, bem como acompanhar a evolução do estado funcional das alças intestinais. recomenda-se que as avaliações radiológicas, até a confirmação diagnóstica da ecn, sejam realizadas em duas incidências: ântero-posterior na posição supina e com o paciente em decúbito lateral esquerdo com raios horizontais. após a confirmação do diagnóstico, as avaliações podem ser realizadas somente com a última posição. realizar avaliação ultra-sonográfica, nos casos de suspeita da presença de ascite ou de coleções peritoneais.
a duração e a agressividade das medidas terapêuticas devem ser modificadas de acordo com a gravidade da ecn, determinada pelo estadiamento clínico-radiológico (quadro 8).

de uma forma geral, na unidade neonatal do hospital são paulo - unifesp/epm, após a identificação de um caso suspeito ou confirmado de ecn, se inicia com a seguinte abordagem:
a. pausa intestinal;
b. descompressão gástrica com sonda no 10 ou 12;
c. avaliação das condições metabólicas, ácido-básicas e eletrolíticas: glicemia, ph, be, hco3-, na, k e cl;
d. estudo hematológico: hematológico completo, com contagem da série branca e plaquetária;
e. estudo bacteriológico: coleta de sangue, fezes, urina e, se necessário, líquor, para cultura;
f. antibioticoterapia sistêmica: ampicilina + amicacina;
g. controles radiológicos periódicos;
h. nutrição parenteral, se as condições metabólicas e hemodinâmicas estiverem estáveis.
para as crianças no estádio i (ia e ib), em geral, as medidas que mantêm o repouso intestinal são suficientes. após 72 horas, caso não haja progressão do quadro e as culturas se mostrarem negativas, a antibioticoterapia sistêmica é suspensa e a alimentação enteral é instituída gradativamente, de preferência com o leite humano da própria mãe. na impossibilidade desta, as fórmulas lácteas devem ser administradas cuidadosamente, sempre monitorizando o quadro abdominal. a qualquer sinal de intolerância à fórmula, substituir por hidrolizados.
no estádio iia, as medidas de repouso intestinal e a antibioticoterapia devem ser mais prolongadas, no mínimo por sete dias, mantendo a oferta nutricional através da alimentação parenteral. caso o paciente apresente sinais de peritonite, recomenda-se o uso de analgésicos (fentanyl ou morfina). esses pacientes, normalmente, apresentam melhora dos sinais e sintomas gastrointestinais e sistêmicos após 48 a 72 horas de tratamento. nesse período, realizar avaliações radiológicas através de raios horizontais, com o paciente em decúbito lateral esquerdo, a cada oito horas, para o reconhecimento precoce da perfuração intestinal. após uma semana, introduzir cuidadosamente a alimentação enteral, através de leite humano ou hidrolizado.
os pacientes que atingem o estádio iib apresentam algum sinal de comprometimento sistêmico e sinais de insuficiência microvascular, com desvio de líquidos para o terceiro espaço. deve-se, portanto, ficar atento na monitorização da disfunção de múltiplos órgãos, em particular o cardiovascular e o respiratório. a qualquer sinal de insuficiência cardiovascular, iniciar com dopamina e, se necessário, associar dobutamina. ajustar a oferta hídrica de acordo com balanço hídrico realizado a cada seis horas. em geral, há necessidade de aumento da oferta de líquidos em até 100% das necessidades basais, devido à perda de fluidos para o terceiro espaço. a indicação da assistência ventilatória não deve seguir os padrões adotados para as doenças pulmonares; instalar precocemente a ventilação mecânica, evitando a ocorrência de apnéias recorrentes, hipoxemia ou hipercapnia graves. nessa fase está contra-indicado o uso de cpap nasal, devido à distensão abdominal. as avaliações radiológicas seguem o mesmo esquema do estádio iia. manter as medidas de repouso intestinal, antibioticoterapia sistêmica e nutrição parenteral por pelo menos 14 dias. após duas semanas, introduzir cuidadosamente a alimentação enteral, através de leite humano ou fórmulas de hidrolizadas.
no estádio iii o paciente está gravemente enfermo, com sinais evidentes de disfunção de múltiplos órgãos, acompanhados de manifestações clínicas de choque séptico. além das medidas adotadas no estádio anterior, iniciar o esquema com plasma fresco congelado (10 ml/kg/dose, duas vezes ao dia, durante três dias). normalmente, nesta fase os pacientes necessitam de altas doses de dopamina e dobutamina e, às vezes, até de adrenalina em infusão contínua para o controle do choque. procurar manter o hematócrito acima de 40% e na presença de plaquetopenias abaixo de 50.000 ou entre 50.000 e 100.000 acompanhados de sinais de sangramento ativo indicar a transfusão de plaquetas (1u/kg/dose). manter monitorização radiológica cuidadosa para detectar a perfuração intestinal e na presença de sinais de ascite, considerar a punção abdominal para o estudo do líquido. caso haja estabilização do quadro, manter a pausa intestinal e a antibioticoterapia pelo menos até 14 dias.
tratamento cirúrgico
o objetivo do tratamento cirúrgico na ecn é o de atuar no momento preciso, isto é, no qual, dada a evolução da afecção, já existe um segmento intestinal comprometido de forma irreversível ou perfurado. evidentemente, na prática, trata-se de uma decisão muitas vezes difícil, pois tanto indicações cirúrgicas muito precoces como mais tardias podem ser ineficazes, comprometendo o prognóstico. infere-se daí a importância primordial de serem estes pacientes preferencialmente acompanhados por um mesmo cirurgião pediátrico, habituado às medidas diagnósticas, ao diagnóstico diferencial e ao tratamento dos portadores desta afecção.
uma série de sinais clínicos e radiológicos está, em maior ou menor grau, correlacionado à ocorrência de um segmento intestinal inviável ou perfurado. os sinais mais comumente citados são: piora progressiva do estado geral, apesar da instituição das medidas terapêuticas; surgimento de eritema na parede abdominal; palpação de massa abdominal fixa; piora da distensão abdominal, acompanhada de aumento da resistência à palpação e aumento do débito pela sonda gástrica de líquido com aspecto fecalóide; neutropenia e plaquetopenia progressiva e persistente; acidose metabólica persistente; pneumatose intestinal e pneumoportograma; aumento do líquido ascítico; líquido ascítico de aspecto achocolatado e detecção de germes na coloração pelo gram; persistência de alças intestinais fixas e paréticas em radiografias sucessivas; e pneumoperitônio. nenhum destes achados, à exceção do pneumoperitônio, é isoladamente indicador da intervenção cirúrgica. são sinais inespecíficos, pois podem relacionar-se tanto à ocorrência de necrose de alça intestinal quanto à evolução desfavorável do quadro septicêmico, sem um real comprometimento irreversível de um segmento intestinal.
na prática clínica, todos os pacientes que atingem o estádio iii são candidatos potenciais ao tratamento cirúrgico. no entanto, muitos se apresentam em estágio intermediário e a decisão da necessidade e do momento adequado da intervenção é, na maioria das vezes, individualizada, sendo baseada na análise evolutiva dos achados clínicos, laboratoriais e radiológicos. além disso deve-se levar em conta que estes pacientes, muitas vezes, encontram-se em estado crítico, dificultando a decisão, que deve, preferencialmente, ser tomada em conjunto pelo cirurgião e neonatologista.
o procedimento cirúrgico de preferência é a realização da laparotomia exploradora, com ressecção das alças não viáveis e exteriorização da parte viável através de estomias, seguida de drenagem da cavidade peritoneal. raramente a lesão poderá estar bem restrita e localizada, podendo então realizar-se a ressecção, seguida de anastomose primária. em cerca de 10% dos casos o cirurgião pode deparar-se com todo o intestino de aspecto necrótico, a chamada ecn totalis. nesses casos é conveniente não ressecar; fecha-se a laparotomia em um único plano, reoperando-se após 48 horas. essa estratégia tem como objetivo precisar melhor a delimitação da área a ser ressecada.
convém lembrar que neste grupo etário as enterostomias determinam grandes perdas de fluidos e eletrólitos, sendo difícil a manipulação hidroeletrolítica no pós-operatório. para evitar esse tipo de inconveniente, indica-se a reanastomose o mais precocemente possível.
nos recém-nascidos com menos de 1.000 gramas ou naqueles que se encontram em má condição clínica independente do peso, o procedimento mais recomendado é a drenagem peritoneal simples com anestesia local, que pode ser realizada na própria unidade neonatal, à beira do leito. essa estratégia foi proposta pela primeira vez por ein, em 1977(22). em estudo recente(4), o mesmo autor, comparando a utilização da drenagem peritoneal e da laparotomia convencional em grupos de neonatos com faixas de peso diferentes, conclui que a drenagem deve ser o procedimento de escolha nas crianças com peso inferior a 1.000 g, enquanto que para aqueles com peso acima de 1.000 g a cirurgia convencional mostrou-se mais efetiva.
rovin e cols., em 1999(61), recomendam, como conduta inicial para os casos cirúrgicos de ecn, a drenagem peritoneal, com o intuito de se obter a estabilização clínica do paciente, esperando a recuperação maior ou menor da extensão total do segmento intestinal comprometido. oportunamente, o recém-nascido será submetido à laparotomia exploradora para ressecção das alças necrosadas e realização das estomias e, se possível, da anastomose, sendo essa a conduta adotada na disciplina de cirurgia pediátrica - unifesp/epm.
o repouso intestinal deverá ser mantido de três a cinco dias após a normalização das funções gastrointestinais, época em que, nos casos de crianças portadoras de estomias, está indicado o seu fechamento. no entanto, antes de realizá-lo se deve lembrar que a incidência de estenoses pós-ecn se situa em torno de 15% a 30% dos casos. tais estenoses ocorrem preferencialmente no cólon, sendo o ângulo esplênico o local mais frequentemente acometido (figuras 8 e 9). podem também ocorrer no intestino delgado e frequentemente são múltiplas; daí a necessidade de se realizar o estudo radiológico contrastado do intestino delgado e cólons antes de se reconstruir o trânsito intestinal.

prognóstico
a mortalidade se situa entre 20% e 40%, dependendo do grau da prematuridade, da gravidade da infecção e da insuficiência de múltiplos órgãos. as complicações que podem ocorrer na fase aguda são as relacionadas à septicemia, como choque, necrose tubular aguda, civd, neutropenia, trombocitopenia, meningite, bem como a peritonite, com ou sem perfuração intestinal. dentre as complicações tardias, a mais frequente e importante é a síndrome do intestino curto, nos pacientes submetidos a grandes ressecções intestinais. outras complicações tardias são: a síndrome de má absorção, atresias ou estenoses intestinais, fístulas enteroentéricas ou enterocólicas, pseudocisto intraperitoneal e colestase. a complicação tardia mais frequente é a estenose, à qual já nos referimos. sua suspeita clínica deve ser feita em casos de recorrência de sangramento intestinal, distensão abdominal ou através do quadro bem caracterizado de semi-oclusão intestinal, após reconstrução do trânsito digestivo.
o prognóstico a longo prazo depende da ocorrência ou não da síndrome do intestino curto, observando-se o bom desenvolvimento pôndero-estatural nos casos que não desenvolvem esta síndrome.
análise crítica da abordagem do paciente com ecn
a ecn é a afecção gastrointestinal própria do bebê prematuro que sobrevive às intercorrências do período neonatal imediato. nos últimos anos sua incidência nas várias unidades neonatais vem num crescendo, à medida que aumentam as chances de sobrevida de recém-nascidos cada vez mais imaturos. e, atualmente, a ecn é considerada a principal causa de necessidade de laparotomia de urgência no período neonatal.
o desenvolvimento de modelos experimentais, seja em nível animal seja em biologia molecular, permitiu maior progresso no conhecimento dos mecanismos que culminam com a necrose de alças intestinais. entretanto, grande parte da etiopatogenia e da fisiopatologia da doença ainda permanecem obscuras. admite-se que estejam envolvidos na sua patogenia a imaturidade dos mecanismos de defesa da parede intestinal, o processo infeccioso e a presença de substrato na luz intestinal. o peso de cada um desses fatores no desencadeamento da ecn é desconhecido; no entanto, parece que o grau de maturação da barreira gastrointestinal seja o mais importante.
estes fatos refletem o estágio atual da abordagem diagnóstica e terapêutica do paciente com ecn, como a carência de um método diagnóstico preciso e suficientemente sensível para detectar a doença precocemente. além disso, a maioria das medidas terapêuticas ainda são baseadas em conceitos empíricos. essas limitações têm causado grande preocupação entre neonatologistas e cirurgiões pediátricos, pois os avanços nos cuidados de suporte aos recém-nascidos criticamente doentes não se refletiram na melhora do prognóstico dos pacientes com ecn. ao contrário, nos últimos anos se observa uma tendência ao aumento não só da incidência, mas também dos casos fatais da doença.
em vista deste quadro, acreditamos que a abordagem de todo neonato com ecn deva ser protocolada, sendo fundamental o acompanhamento conjunto de uma equipe multidisciplinar, constituída por neonatologista, cirurgião pediátrico, nutricionista e comissão de controle de infecção hospitalar. além disso, é importante que esses pacientes sejam atendidos em locais com recursos de infra-estrutura apropriados para o cuidado do recém-nascido criticamente doente e com todo o suporte necessário à neonatologia cirúrgica. sugerimos os seguintes princípios no atendimento ao paciente com ecn:
· medidas preventivas recomendadas:
- estímulo ao uso do corticosteróide antenatal, segundo as recomendações propostas, em 1994, pelo nih(58). a medicação atua favorecendo a maturação da barreira intestinal;
- evitar o jejum prolongado, mesmo no paciente supostamente de risco para o desenvolvimento da ecn;
- iniciar e manter a alimentação enteral, sempre que possível, com o leite humano da própria mãe;
- procurar não sobrecarregar a capacidade absortiva do trato gastrointestinal, atentando para o volume e a velocidade de incremento da dieta enteral;
- não recomendamos o uso da antibioticoterapia profilática por via oral, enriquecimento do leite com imunoglobulinas e as medidas de aumento da acidez gástrica, sendo necessários mais estudos para confirmar a eficácia dessas medidas.
· o diagnóstico da ecn deve ser precoce. a confirmação diagnóstica ainda é fundamentada nos dados clínicos é radiológicos. deve-se lembrar que muitos dos sinais clínicos são subjetivos e inespecíficos; para não retardar o diagnóstico deve-se, sempre, pensar na possibilidade da ecn. a presença da pneumatose intestinal, na avaliação radiológica, ainda é o único dado objetivo que sugere a presença da doença. no entanto, deve-se insistir no fato de que 10% a 20% dos pacientes não apresentam pneumatose e de que a mesma não é patognomônica da doença.
· tão logo se suspeite do diagnóstico da ecn, instituir as medidas terapêuticas visando à manutenção do repouso intestinal e à diminuição da agressão ao trato gastrointestinal.
· procurar sempre antecipar a ocorrência das complicações clínicas e cirúrgicas, através da monitorização contínua dos sinais vitais e de controles radiológicos periódicos.
· a decisão sobre o momento da realização da laparotomia talvez seja o ponto mais delicado, na abordagem terapêutica da ecn. deve-se evitar as decisões intempestivas, sob o risco de piorar o prognóstico desses pacientes, já limitado pela gravidade da doença. afora o dado objetivo da presença do pneumoperitônio, a indicação ou não da laparotomia é baseada em dados clínicos e radiológicos, na maioria das vezes subjetivos. recomendamos, portanto, que a avaliação seja sempre realizada por um mesmo cirurgião pediátrico, de preferência um médico diarista e com experiência em patologias cirúrgicas abdominais neonatais, dada a importância da análise evolutiva do quadro clínico e da semiologia abdominal.
· diante de um recém-nascido com ecn e com sinais de pneumoperitônio, indicamos a laparotomia imediata, desde que o paciente tenha peso acima de 1.500 g e se apresente com condições hemodinâmicas, metabólicas e de equilíbrio ácido-básico estáveis. naqueles com quadro séptico instável ou peso inferior a 1.500 g optamos pela realização da drenagem peritoneal simples, à beira do leito, com anestesia local. deve-se lembrar que esta estratégia é paliativa, sendo a laparotomia realizada eletivamente, após a estabilização das condições clínicas. além disso, nesse período ocorre uma melhor delimitação dos segmentos necrosados, auxiliando na decisão da extensão da alça a ser ressecada. após essa intervenção cirúrgica, oportunamente, procede-se à ressecção do segmento intestinal necrosado, com exteriorização das alças através de dupla enterostomia.
· realizar o estudo radiológico contrastado, antes da reconstrução do trânsito intestinal, com o intuito de surpreender uma possível estenose, a qual ocorre com maior frequência no ângulo esplênico do intestino grosso.
perspectivas
a morbimortalidade consequente à ecn ainda é muito elevada, principalmente naqueles casos em que se faz necessário o tratamento cirúrgico. em vista deste quadro e pelo fato da ecn estar intimamente associada à prematuridade, acreditamos, em primeiro lugar, que é necessária a pesquisa de novas medidas preventivas, além do estímulo ao uso do leite humano. tem importância, ainda, o desenvolvimento de novos métodos diagnósticos para detecção de necrose de alça intestinal, possibilitando, assim, uma indicação mais precisa e oportuna quanto à necessidade ou não e ao momento da intervenção cirúrgica.
dada a pouca frequência dos casos de ecn nas diversas unidades neonatais, é fundamental o desenvolvimento da consciência de estudos em conjunto, multidisciplinares e multiinstitucionais. dessa forma, com casuísticas mais significativas, teremos, a partir da avaliação desses resultados, maior possibilidade de serem obtidas conclusões que permitam novas opções diagnósticas e terapêuticas.




Bibliografia
1. AAP Committee on Fetus and Newborn & ACOG Committee on Obstetrics: Maternal and Fetal Medicine - Guidelines for Perinatal Care. 3a edition, p165, 1992.
2. Amoury RA - Necrotizing enterocolitis. In: Ashcraft KW & Holder TM (Eds). Pediatric Surgery, WB Saunders Company, Philadelphia, 341-357, 1993.
3. Anderson DM & Kliegman RM - The relationship of alimentation practices to the occurrence of endemic necrotizing enterocolitis. Am J Perinatol, 8:62-8, 1991.
4. Azarov KS, Ein SH, Shandling B, et al - Laparotomy or drain for perforated necrotizing enterocolitis: who gets what and why? Pediatr Surg Int, 12:137-39, 1997.
5. Ballance WA, Dahms BB, Shenker N, et al - Pathology of neonatal necrotizing enterocolitis: a ten-year experience. J Pediatr, 117:S6-S13, 1990.
6. Barlow B, Santulli TV, Heird WC, et al - An experimental study of acute necrotizing enterocolitis: the importance of breast milk. J Pediatr Surg, 9:587-95, 1974.
7. Bauer CR - Necrotizing enterocolitis. In: Sinclair JC & Bracken MB (Eds). Effective Care of the Newborn Infant. Oxford University Press, 602-13, 1992.
8. Bauer CR, Morrison JC, Poole WK, et al - A decreased incidence of necrotizing enterocolitis after prenatal glucocorticoid therapy. Pediatrics, 73:682-88, 1984.
9. Beeby PJ, Jeffery H - Risk factors for necrotizing enterocolitis: the influence of gestational age. Arch Dis Child, 67:432-35,1992.
10. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al - Neonatal necrotizing enterocolitis. Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg, 187:1-7, 1978.
11. Berdon WE, Grossman H, Baker DH - Necrotizing enterocolitis in premature infant. Radiology, 83:879-87, 1964.
12. Buescher ES - Host defense mechanisms of human milk and their relations to enteric infections and necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:247-62, 1994.
13. Buescher ES & McWilliams-Koeppen P - Soluble tumor necrosis factor-a (TNF-a) receptors in human colostrum and milk bind to TNF-a and neutralize TNF-a bioactivity. Pediatr Res, 44:37-42, 1998.
14. Caplan MS & Hsueh W - Necrotizing enterocolitis: role of platelet activating factor, endotoxin, and tumor necrosis factor. J Pediatr, 117:S47-S51, 1990.
15. Caplan MS, Hedlund E, Adler L, et al - The platelet-activating factor receptor antagonist WEB 2170 prevents neonatal necrotizing enterocolitis in rats. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 24:296-301, 1997.
16. Carrion V & Egan E - Prevention of neonatal necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 11:317-23, 1990.
17. Crissinger KD - Animal models of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 20:17-22, 1995.
18. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJNC - The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol, 97:11-25, 1990.
19. Deitch EA - Role of bacterial translocation in necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl, 396:33-6, 1994.
20. Edwards DK - Size of gas-filled bowel loops in infants. AJR, 135:331-34, 1980.
21. Eibl MM, Wolf HM, Furnkranz H, et al - Prevention of necrotizing enterocolitis in low-birth-weight infants by IgA-IgG feeding. N Engl J Med, 319:1-7, 1988.
22. Ein SH, Marshall DG, Girvan D - Peritoneal drainage under local anesthesia for perforations from necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg, 12:963-67, 1977.
23. Faix RG, Polley TZ, Grasela TH - A randomized, controlled trial of parenteral clindamycin in neonatal necrotizing enterocolitis. J Pediatr, 112:271-7, 1988.
24. Foglia RP - Necrotizing enterocolitis. Curr Probl Surg, 32:759-823, 1995.
25. Gamsu HR & Kempley ST - Enteral hypoxia/ischaemia and necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol 2:245-54, 1997.
26. Goldman AS - The immune system of human milk: antimicrobial, anti-inflammatory and immunomodulating properties. Pediatr Infect Dis J, 12:664-72, 1993.
27. Goldman S, Ellis R, Dhar V, et al - Rationale and potential use of cytokines in the prevention and treatment of neonatal sepsis. Clin Perinatol, 25:699-710, 1998.
28. Gould SJ - The pathology of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol, 2:239-44, 1997.
29. Grazioso CF, Werner AL, Alling DW, et al - Anti-inflammatory effects of human milk on chemically induced colitis in rats. Pediatr Res, 42:639-43, 1997.
30. Halac E, Halac J, Bégué EF, et al - Prenatal and postnatal corticosteroid therapy to prevent neonatal necrotizing enterocolitis: a controlled trial. J Pediatr, 117:132-8, 1990.
31. Harris MC, Costarino AT, Sullivan JS, et al - Cytokine elevations in critically ill infants with sepsis and necrotizing enterocolitis. J Pediatr, 124:105-11, 1994.
32. Holman RC, Stoll BJ, Clarke MJ, et al -The epidemiology of necrotizing enterocolitis: infant mortality in the United States. Am J Public Health, 87:2026-31,1997.
33. Hsuch W, Caplan MS, Sun X, et al - Platelet-activating factor, tumor necrosis factor, hypoxia and necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl, 396:11-17, 1994.
34. Israel EJ - Neonatal necrotizing enterocolitis, a disease of the immature intestinal mucosal barrier. Acta Paediatr Suppl, 396:27-32, 1994.
35. Kameda I - Functional and histological injury to intestinal mucosa produced by hipertonicity. Am J Physiol, 214:1090-7,1968.
36. Kanto Jr WP, Hunter JE, Stoll BJ - Recognition and medical management of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:335-46, 1994.
37. Kliegman RM - Necrotizing enterocolitis in low birth weight infants fed human milk. J Pediatr, 95:450-3, 1979.
38. Kliegman RM - Neonatal necrotizing enterocolitis: Bridging the basic science with the clinical disease. J Pediatr, 117:833-35, 1990.
39. Kliegman RM - Pathophysiology and epidemiology of necrotizing enterocolitis. In: Polin RA & Fox WW (Eds). Fetal and Neonatal Physiology, Saunders Company, Philadelphia, 2 edition, 1425-32, 1998.
40. Kliegman RM & Fanaroff AA - Neonatal necrotizing enterocolitis in the absence of pneumatosis intestinalis. Am J Dis Child, 136:618-20,1982.
41. Kliegman RM & Walsh MC - Neonatal necrotizing enterocolitis: pathogenesis, classification, and spectrum of illness. Curr Probl Pediatr, 17:213-88, 1987.
42. Kliegman RM, Walker WA, Yolken RH - Necrotizing enterocolitis: Research agenda for a disease of unknown etiology and pathogenesis. Pediatr Res, 34:701-8, 1993.
43. Kosloske AM - The epidemiology and pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol, 2:231-38, 1997.
44. Kosloske AM, Musemeche CA, Ball Jr WS, et al - Necrotizing enterocolitis: value of radiographic findings to predict outcome. AJR, 151:771-74, 1988.
45. LaGamma EF & Browne LE - Feeding practices for infants weighing less than 1500g at birth and the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:271-306, 1994.
46. Lawrence G, Bates J, Gaul A - Pathogenesis of neonatal necrotizing enterocolitis. Lancet, 1:137-39, 1982.
47. Lindley S, Mollitt DL, Seibert JJ, et al - Portal vein ultrasonography in the early diagnosis of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg, 21:530-32, 1986.
48. Lucas A & Cole TJ - Breast milk and neonatal necrotizing enterocolitis. Lancet, 336:1519-23, 1990.
49. McKeown RE, Marsh D, Amarnath U, et al - Role of delayed feeding and of feeding increments in necrotizing enterocolitis. J Pediatr, 121:764-70, 1992.
50. Miyoshi MH, Guinsburg R, Kopelman BI - Síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido. In: Kopelman BI, Miyoshi MH, Guinsburg R (Eds). Distúrbios Respiratórios no Período Neonatal, São Paulo, Editora Atheneu, 63-74, 1998.
51. Morecroft JA & Spitz L - The role of inflammatory mediators in necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol, 2:273-80, 1997.
52. Morecroft JA, Spitz L, Hamilton PA, et al - Necrotizing enterocolitis - multisystem organ failure of the newborn. Acta Paediatr Suppl, 396:21-3, 1994.
53. Morrison SC & Jacobson JM - The radiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:347-63, 1994.
54. Murphey DK & Buescher ES - Human colostrum has anti-inflammatory activity in a rat subcutaneous as pouch model of inflammation. Pediatr Res, 34:208-12, 1993.
55. Nasrallah SM, Coburn Jr WM, Iber FL - The effect of hipertonic mannitol on the intestine of man. J Hopkins Med J, 123:134-7, 1968.
56. Neu J - Necrotizing enterocolitis: The search for a unifying pathogenic theory leading to prevention. Ped Clin North Am, 43:409-32, 1996.
57. Neu J, Ozaki CK, Angilides KJ - Glucocorticoid-mediated alteration of fluidity of brush-border membrane in rat small intestine. Pediatr Res, 20:79-82, 1986.
58. NIH Consensus conference: effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA, 273:413-8, 1995.
59. Nowicki PT & Nankervis CA - The role of the circulation in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:219-34, 1994.
60. Ricketts RR - Surgical treatment of necrotizing enterocolitis and the short bowel syndrome. Clin Perinatol, 21:365-87, 1994.
61. Rovin JD, Rodgers BM, Burns RC, et al - The role of peritoneal drainage for intestinal perforations in infants with and without necrotizing enterocolitis. J Pediatr Surg, 34:143-7, 1999.
62. Ryder RW, Shelton JD, Guinan ME, The Committee on necrotizing enterocolitis - Necrotizing enterocolitis: a prospective multicenter investigation. Am J Epidemiol, 112:113-23,1980.
63. Santulli TV, Schullinger JN, Heird MD, et al - Acute necrotizing enterocolitis in infancy: A review of 64 cases. Pediatrics, 55:376-87, 1975.
64. Scheifele DW & Bjornson GL - Delta toxin activity in coagulase-negative staphylococci from the bowels of neonates. J Clin Microbiol, 26:279-83, 1988.
65. Shulman RJ, Schanler RJ, Lau C, et al - Early feeding, antenatal glucocorticoids, and human milk decrease intestinal permeability in preterm infants. Pediatr Res, 44:519-23, 1998.
66. Sibbons P, Spitz L, vanVelzen D - The use of animal models in study of necrotizing enterocolitis in the newborn. Semin Neonatol, 2:281-90, 1997.
67. Skansén-Saphir U, Lindfors A, Andersson U - Cytokine production in mononuclear cells of human milk studied at the single-cell level. Pediatr Res, 34:213-16, 1993.
68. Sonntag J, Wagner MH, Waldschmidt J, et al - Multisystem organ failure and capillary leak syndrome in severe necrotizing enterocolitis of very low birth weight infants. J Pediatr Surg, 33:481-84, 1998.
69. Stevenson JK, Graham CB, Oliver TK, et al - Neonatal necrotizing enterocolitis: a report of twenty-one cases with fourteen survivors. Am J Surg, 118:260-4,1969.
70. Stevenson JK, Oliver TK, Graham CB, et al - Aggressive treatment of neonatal necrotizing enterocolitis: 38 patients with 25 survivors. J Pediatr Surg, 6:28-33, 1971.
71. Stoll BJ - Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol, 21:205-18, 1994.
72. Stoll BJ, Kanto WP, Glass RI, et al - Epidemiology of necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr, 96:447-51, 1980.
73. Tam PKH - Necrotizing enterocolitis - surgical management. Semin Neonatol, 2:297-305, 1997.
74. Touloukian RJ, Berdon WE, Amoury RA, et al - Surgical experience with necrotizing enterocolitis in infant. J Pediatr Surg, 2:389-98, 1967.
75. Uay RD, Fanaroff AA, Korones SB, et al - Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: biodemographic and clinical correlates. J Pediatr, 119:630-8, 1991.
76. Viscardi RM, Lyon NH, Sun CJ, et al - Inflammatory cytokine mRNAs in surgical specimens of necrotizing enterocolitis and normal newborn intestine. Pediatr Patol & Lab Med, 17:547-59, 1997.
77. Walsh M & Kliegman RM - Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am, 33: 179, 1986.
78. Weaver LT - Digestive system development and failure. Semin Neonatol, 2:221-30, 1997.
79. Weisman LE, Cruess DF, Fischer GW - Standard versus hyperimmune intravenous immunoglobulin in preventing or treating neonatal bacterial infections. Clin Perinatol, 20:211-24, 1993.
80. White KC & Harkavy KL - Hypertonic formula resulting from added oral mediations. Am J Dis Child, 136:931-33,1982.
81. Williams AF - Role of feeding in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis. Semin Neonatol, 2:263-71, 1997.
82. Willis DM, Chabot J, Radde IC, et al - Unsuspected hyperosmolality of oral solutions contributing to necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight-infants. Pediatrics, 60:535-38, 1977.
83. Wilson R, Kanto Jr WP, McCarthy BJ, et al - Short communication. Age at onset of necrotizing enterocolitis: an epidemiologic analysis. Pediatr Res, 16:82-4, 1982.
84. Wilson R, Kanto WP, McCarthy BJ, et al - Age at onset of necrotizing enterocolitis: risk factors in small infants. Am J Dis Child, 136:814-17,1982.
85. Wilson R, Kanto WP, McCarthy BJ, et al - Epidemiologic characteristics of necrotizing enterocolitis: a population-based study. Am J Epidemiol, 114:880-7,1981.
86. Wolf HM & Eibl MM - The anti-inflammatory effect of an oral immunoglobulin (IgA-IgG) preparation and its possible relevance for the prevention of necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl, 396:37-40, 1994.
87. Wright LL, Verter J, Stevenson DK, et al - Increased antenatal glucocorticoid use decreases mortality and morbidity in the NICHD neonatal research network's very low birth weight infants. Pediatr Res, 41:214A, 1997.
88. Yoshioka H, Iseki K, Fujita K - Development and differences of intestinal flora in the neonatal period in breast-fed and bottle-fed infants. Pediatrics, 72:317-21, 1983.