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Normas de Publicação da RBM Revista Brasileira de Medicina



Artigo de Revisão
Antibióticos: classificação geral
Antibiotics: a general classification


Toshio Haraguchi
Professor assistente doutor do Departamento de Farmácia da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (USP).

Unitermos: antibióticos, antimicrobianos, infecção.
Unterms: antibiotics, antimicrobians, infection. :

Antibióticos são substâncias químicas derivadas de organismos vivos ou produzidos por eles, capazes de inibir processos vitais de outros organismos. Os primeiros antibióticos foram isolados de microrganismos, mas alguns são obtidos de plantas e animais superiores. A literatura registra milhares de antibióticos, dos quais muitos são de origem microbiana. Contudo, apenas algumas dezenas encontram emprego na medicina. Embora os antibióticos, em sua maioria, sejam produzidos por microrganismos, alguns resultam de modificação química de antibióticos conhecidos ou de metabólitos microbianos: por exemplo, penicilinas e cefalosporinas semi-sintéticas, tetraciclinas e rifamicinas modificadas, clindamicina e troleandomicina são apenas alguns. Há também antibióticos obtidos inteiramente por síntese, como é o caso de cloranfenicol. Alguns antibióticos são potencialmente nefrotóxicos como a bacitracina, estreptomicina, vancomicina e outros. Por outro lado, alguns são hepatotóxicos como o cloranfenicol, eritromicina, oleandomicina e outros.

Os antibióticos constituem a mais receitada das classes de medicamentos. Eles são empregados com diversas finalidades nas infecções e profilaxia de infecções. Devido ao emprego indiscriminado dos antibióticos, surgiram cepas resistentes de diversos microrganismos patogênicos. Antibióticos de amplo espectro podem provocar o fenômeno da superinfecção.

Histórico

Em 1929, Fleming publicou, em suas observações, a ação inibitória do Penicillium notatum no crescimento de estafilococos. Sua descoberta não teve aplicação prática imediata, pois foi incapaz de isolar a penicilina e produzir com bons rendimentos. Esta tarefa coube a Florey e Chain, dez anos depois. Em 1944, Moyer e Coghill descobriram que a cultura em extrato de milho aumentava a produção de penicilina em1000%. Em 1959 os Laboratórios Beecham obtiveram o ácido 6-aminopenicilânico (6-APA). Com este se tornou possível a introdução das penicilinas semi-sintéticas. Em 1939, Dubos isolou a tirotricina. Pouco depois Waksman isolou diversos antibióticos: actinomicina (1940), estreptomicina (1943) e neomicina (1949). Na década de 1950 foram introduzidos alguns antibióticos, como oxitetraciclina, eritromicina, oleandomicina, canamicina e rifamicina. Na década de 1960 foram introduzidos lincomicina, gentamicina e capreomicina.

Atualmente, procura-se descobrir novos antibióticos através de: a- modificação molecular de antibióticos; b- variação estrutural de antibióticos tóxicos ou pouco eficazes; c- isolamento de novos antibióticos.

Classificação

Entre os diversos critérios adotados na classificação de antibióticos, os principais são: A- origem; B- biossíntese; C- ação predominante; D- mecanismo de ação; e E- estrutura química.

A. Origem

Segundo a origem, os antibióticos podem ser divididos nas seguintes classes: 1- produzidos por bactérias: bacitracina, polimixina, tirotricina; 2- produzidos por actinomicetos: estreptomicina, neomicina, oxitetraciclina; 3- produzidos por eumicetos: fumagilina, griseofulvina, penicilina.

B. Biossíntese

Segundo a biossíntese, os antibióticos podem ser classificados em: 1- antibióticos derivados de aminoácidos: cloranfenicol, penicilinas, cefalosporinas; 2- antibióticos derivados de carboidratos: estreptomicina, gentamicina, lincomicina; 3- antibióticos derivados de acetato e propionato: griseofulvina, macrolídios, tetraciclinas; 4- antibióticos diversos: puromicina, rifamicinas.

C. Ação predominante

Segundo a ação predominante, os antibióticos podem ser classificados em: 1- ação sobre germes gram-positivos: bacitracina, eritromicina, penicilina; 2- ação sobre germes gram-negativos: canamicina, colistina, neomicina; 3- ação sobre micobactérias: canamicina, cicloserina, estreptomicina; 4- ampla ação: cloranfenicol, tetraciclina; 5- ação antimicótica: anfotericina, fungicidina, griseofulvina; 6- ação antiprotozoária: fumagilina, paromomicina.

D. Mecanismo de ação

Segundo o mecanismo de ação, os antibióticos podem ser classificados em: 1- antibióticos de ação superficial que interferem no transporte ativo através da membrana: gramicidina, polimixina; 2- antibióticos que inibem a biossíntese de membrana: bacitracina, penicilina; 3- antibióticos que bloqueiam a biossíntese protéica: cloranfenicol; 4- antibióticos que impedem a ação de cofatores enzimáticos: tetraciclinas.

E. Estrutura química

Segundo a estrutura química, os antibióticos podem ser classificados em: 1- derivados de monopeptídios: cicloserina, azaserina; 2- derivados do ácido 6-aminopenicilânico e análogos: penicilinas, cefalosporinas; 3- derivados de 2-amino-1,3-propanodiol: cloranfenicol; 4- derivados de hidrocarbonetos aromáticos: tetraciclinas, rifamicinas; 5- derivados macrolídicos: estreptomicina, neomicina, vancomicina; 6- antibióticos poliênicos: anfotericina, nistatina; 7- antibióticos polipeptídios: bacitracina, polimixina.

Entretanto, nenhuma delas é satisfatória. Por razões didáticas os antibióticos de interesse clínico podem ser classificados nas seguintes classes: 1- penicilinas; 2- cefalosporinas; 3- monobactamas; 4- anfenicóis; 5- tetraciclinas; 6- polipeptídios; 7- poliênicos; 8- macrolídios; 9- aminoglicosídios; 10- ansamicinas; 11- antraciclinas; 12- lincomicinas; 13-nucleosídios; 14- glutarimidas; 15- poliéter ionóforos; 16- diversos



1. Penicilinas

As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes de antibióticos. As penicilinas foram, ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibióticos b-lactâmicos caracterizado por três aspectos estruturais em comum: a- estrutura b-lactama condensada; b- carboxila livre; e c- um ou mais grupo amino substituídos na cadeia lateral. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral b-lactâmica tiazolidínica. A intensidade da atividade antibacteriana depende da esterioquímica da cadeia lateral. As principais penicilinas estão mostradas na Figura 1.


Figura 1 - Estruturas das principais penicilinas

2. Cefalosporinas

As cefalosporinas são antibióticos b-lactâmicos que apresentam as mesmas características estruturais das penicilinas. Possuem a mesma estrutura b-lactama-diidrotiazínica. Os antibióticos do grupo das cefalosporinas são classificados por geração: a- cefalosporinas da primeira geração têm atividade contra gram-positivos e pouca atividade contra gram-negativos; b- cefalosporinas de segunda geração têm atividade melhor contra gram-negativos e algumas cefalosporinas têm atividade antianaeróbica; c- cefalosporinas da terceira geração apresentam menor atividade contra gram-positivos, porém com maior atividade contra Enterobacreriacae; d- cefalosporinas da quarta geração têm um espectro de atividade semelhante ao da terceira geração, mas com maior estabilidade à hidrólise por b-lactamases. As principais cefalosporinas estão mostrados na Figura 2.



Atualmente, existem duas novas classes de antibióticos b-lactâmicos: a- carbapenem; e b- cefapenem.

a. Carbapenem contém um grupamento metileno no lugar do átomo de enxofre no quinto anel tiazolidínico da penicilina. O primeiro membro desta classe é o imipenem, produzido por Streptomyces cattleya, um análogo da tienamicina. A ação é o mesmo descrito para os antibióticos b-lactâmicos.

b. Carbacefem contém um grupo metileno no lugar do enxofre no sexto membro do anel diidrotiazínico da cefalosporina. O representante desta classe é o loracarbef. O loracarbef é o primeiro antibiótico b-lactâmico semi-sintético da classe carbacefem. É um análogo do cefaclor. A ação é a mesma descrito para os antibióticos b-lactâmicos.


3. Monobactamas (b-lactâmicos monocíclicos)

O termo monobactamas são antibióticos b-lactâmicos produzidos por bactérias monocíclicas. Com a descoberta de compostos monocíclicos, em 1981, a tendência favorável de simplificação de estruturas de antibióticos b-lactâmicos chegou a conclusão final. Esta nova classe de fármaco foi descoberta independentemente no Japão e Estados Unidos da América do Norte. Ao contrário da descoberta original da penicilina ao acaso, as monobactamas foram desenvolvidas sobre a base racional para procurar compostos contendo b-lactamas de origem microbiana. Todos os antibióticos monobactamas contêm um grupo ácido 1-sulfônico-2-oxazetidina. Astreonam foi o primeiro antibiótico b-lactâmico monocíclico (monobactama) introduzido para uso clínico em 1984. Recentemente foram descobertas as nocardicinas como novas manobactamas. Algumas monobactamas estão mostradas na Figura4.


4. Anfenicóis

Este grupo compreende o cloranfenicol e seus análogos sintéticos. São antibióticos de amplo espectro, com ação bacteriostática, mas também podem ser bactericidas dependendo das concentrações. Alguns anfenicóis estão mostrados na Figura 5.



5. Tetraciclinas

As tetraciclinas se caracterizam pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de ação. A tetraciclina, o protótipo desta família de antibióticos, foi obtida por hidróise da 7-clortetraciclina. Posteriormente surgiram novas tetraciclinas. As principais tetraciclinas estão mostradas na Figura3.

6. Polipeptídios

Os antibióticos polipeptídios possuem estrutura polipeptídica, em geral, de naturaza cíclica. Embora algumas centenas destes antibióticos já tenham sido descritas, apenas poucos se encontram em uso clínico. O restante é por demais tóxico, especialmente para os rins. Os principais polipeptídios estão mostrados na Figura 6


Figura 6 - Exemplos de dois antibióticos polipeptídios

7. Poliênicos

Os antibióticos poliênicos são produzidos por diversas cepas de Streptomyces. Caracterizam-se por um amplo anel contendo um grupo funcional de lactona e uma sequência de duplas ligações conjugadas. Os antibióticos poliênicos estão mostrados na Figura 7.


8. Macrolídios

Os antibióticos macrolídios são produzidos por espécies de Streptomyces. Caracterizam-se por cinco traços químicos comuns: uma lactona macrocíclica (dai o nome de macrolídico), um grupo cetônico, um ou dois aminoaçúcares, um açúcar neutro e um grupo dimetilamina. Alguns macrolídios como eritromicina, azitromicina, claritromicina, diritronicina e roxitromicina estão mostrados na Figura 8.

9. Aminoglicosídios (aminociclitóis)

Os antibióticos aminoglicosídios constituem um grupo de carboidratos básicos, capazes de formar sais cristalinos e hidrossolúveis. Esta classe inclui tanto os antibióticos aminoglicosídicos, que contêm um aminoaçúcar, como os antibióticos que possuem um ciclitol ou aminociclitol. Os principais aminoglicosídios estão mostrados na Figura 9.


Figura 9 - Estruturas de alguns antibióticos aminoglicosídios.

10. Ansamicinas

As ansamicinas são antibióticos macrolídicos contendo uma ponte alifática ansa, isto é, uma ponte que une duas posições não adjacentes do núcleo aromático. As ansamicinas têm uma cadeia de 17 membros e o seu núcleo aromático é o naftaleno. Alguns exemplos de ansamicinas estão mostrados na Figura 10.


11. Antraciclinas

As antraciclinas são antibióticos caracterizados pelo grupo cromofórico tetraidrotetracenquinônico constituído de três anéis haxagonais planos e coplanares. Algumas antraciclinas estão mostradas na Figura 11.


Figura 11 - Estruturas das antraciclinas

12. Lincomicinas

Lincomicinas são antibióticos derivados de aminoácido propil-higrínico unido por ligação amídica a um derivado contendo enxofre de uma octose. Suas estruturas contêm uma função básica, o nitrogênio pirrolidínico. São agentes bacteriostáticos, mas podem ser bactericidas em concentrações altas. Exemplos de algumas lincomicinas estão mostrados na Figura 12.


Figura 12 - Exemplos de algumas lincomicinas

13. Nucleosídios

Antibióticos nucleosídios são aqueles cujas estruturas se assemelham às dos nucleosídios naturais. Estes antibióticos apresentam um açúcar combinado com uma base purínica ou pirimidínica, mostrados na Figura 13.


Figura 13 - Estrutura de alguns nucleosídios.

14. Glutarimidas

Os antibióticos glutarimidas têm em comum a fração (2-hidroxietil) glutarimida, ligada a uma cetena cíclica ou acíclica. Exemplos desta classe estão mostrados na Figura 14.


Fig.14 Exemplos de duas glutarimidas.

15. Poliéter ionóforos

Estes antibióticos se caracterizam pela presença de estrutura polietérica. Essa estrutura confere a propriedade de atuar como transportador de íons através da membrana celular. Alguns exemplos de poliéter ionóforos estão mostrados na Figura 15.


Figura 15 - Estruturas de principais poliéter ionóforos

16. Antibióticos diversos

Nesta classe inclui todos os antibióticos úteis não citados nas demais classes. Alguns deles já são empregados como agentes quimioterápicos, especialmente contra fungos e tumores. Os principais representantes desta classe estão mostrados na Figura 16.


Figura 16 - Exemplos de representantes de antibióticos diversos












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