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Tratamento da Doença de Parkinson - estratégias farmacológicas
Maria Eduarda Nobre
Neurologista - Residência Médica em Neurologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Mestrado em Neurologia pela Universidade Federal Fluminense Doutorado em Neurologia pela Universidade Federal Fluminense
RBM Neuropsiquiatria
Set 16 V 73 N Especial H4
págs.: 10-19

Introdução

Doença de Parkinson (DP) é uma doença caracterizada pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos da via nigro-estriatal. Está entre as moléstias mais frequentes do sistema nervoso central, com prevalência na população ao redor de 100 a 150 casos por 100.000 habitantes. É uma doença crônica, progressiva e as manifestações motoras são predominantes. Porém, as manifestações não motoras, como demência, distúrbios psiquiátricos e autonômicos também podem ocorrer, tornando o manejo farmacológico de vital importância para o prognóstico.

As manifestações motoras da DP estão relacionadas com a morte progressiva dos neurônios dopaminérgicos localizados na parte compacta da substancia negra. Este é um processo irreversível e progressivo. A diminuição constante da dopamina produzida gera alterações funcionais no circuito dos núcleos da base. Com o avanço da doença, outras estruturas cerebrais são acometidas e outros sintomas podem ocorrer.

A tríade clássica, descrita por James Parkinson em 1817, é constituída por tremor, rigidez e bradicinesia. Outro sintoma importante é a instabilidade postural. Pelo menos dois destes sintomas são necessários para o diagnóstico.

As manifestações não motoras decorrem do acometimento de estruturas fora do circuito dos núcleos da base e com o avanço da doença, esses sintomas são frequentes.

Abordagem terapêutica

A abordagem terapêutica inicial promove uma excelente resposta, porém com o avançar da doença, o manejo dos medicamentos torna-se cada vez mais complexo e o conhecimento farmacológico é determinante para a manutenção satisfatória do tratamento. É necessário entendermos o papel de cada droga e como gerenciar seu uso em longo prazo. Conhecer os efeitos colaterais e as opções de associação mais adequadas em cada caso é de fundamental importância.

Uma vez feito do diagnóstico de Doença de Parkinson, intervir farmacologicamente parece fazer toda a diferença na evolução da doença. Não há um esquema certo ou errado. O tratamento deve ser individualizado levando-se em conta a sintomatologia, a idade do paciente, o grau de incapacitação funcional e suas necessidades de manutenção da qualidade de vida. Podemos considerar que a associação da levodopa (sempre combinada ao inibidor da descarboxilase) com o agonista dopaminérgico é a base do tratamento.

No geral, o tratamento é basicamente dividido em drogas de ação no sistema dopaminérgico, as mais eficazes, e as drogas de ação fora do sistema dopaminérgico. Descreveremos cada opção terapêutica e suas propriedades farmacológicas a seguir (Figura 1). náuseas. Drogas de Ação no Sistema Dopaminérgico

LEVODOPA

A levodopa segue sendo o principal tratamento. Atua diretamente sobre a deficiência dopaminérgica, que é a base fisiopatológica da doença. É a droga mais eficaz para o controle dos sintomas motores, porém seu uso está associado a uma série de complicações.

Durante algum tempo, suspeitava-se que a levodopa era neurotóxica e que poderia aumentar o ritmo de perda neuronal. Não houve nenhum estudo que comprovasse essa possibilidade. Mais tarde, o estudo ELLDOPA (levodopa precoce versus levodopa tardia) mostrou que os pacientes que receberam levodopa na fase inicial da doença evoluíram melhor do que os pacientes que receberam placebo. Neste mesmo estudo, os autores observaram que quanto menor a dose de levodopa, menor o risco de flutuações e discinesias. O estudo sugere, portanto, que pequenas doses de levodopa sejam introduzidas precocemente ao tratamento.

Inicialmente, entendermos o metabolismo da dopamina é fundamental. A dopamina é uma catecolamina sintetizada nos terminais dos neurônios dopaminérgicos a partir da tirosina. A forma de administração da dopamina é a levodopa. Esta é rapidamente convertida em dopamina pela descarboxilase do L-aminoácido aromático (DAAA), também chamada dopa-descarboxilase (DDC). Essa dopamina é transportada para o interior de vesículas sinápticas localizadas nos terminais nervosos. A liberação da dopamina armazenada ocorre por exocitose na fenda sináptica. A dopamina liberada liga- -se aos seus receptores pré ou pós-sinápticos, uma parte é recaptada por uma proteína carreadora específica e outra parte é degradada pela monoamina oxidase (MAO) e pela catecol-O-metiltransferase (COMT).

Aproximadamente cerca de 1-3% da levodopa administrada chega inalterada ao cérebro, sendo que grande parte administrada é descarboxilada na mucosa intestinal e em outros locais periféricos. A dopamina liberada na circulação pela conversão periférica da levodopa causa efeitos gastrointestinais indesejados, em especial náuseas.



A fim de diminuir a concentração de levodopa degrada na via sistêmica e diminuir a dose de levodopa administrada diariamente, faz-se uma associação com um inibidor da descarboxilase do L-aminoácido aromático de ação periférica. Existem dois inibidores da descarboxilase, a carbidopa e a benserazida. Essa associação diminui o metabolismo sistêmico da levodopa e aumenta seus níveis plasmáticos, aumentando desta forma a concentração de levodopa disponível na circulação cerebral. A meia-vida curta da levodopa, em torno de 90 minutos, é um dos principais problemas, o que requer fracionamento de tomadas e estratégias de horários.

Nas fases iniciais ainda existem neurônios dopaminérgicos íntegros e parte da levodopa é convertida em dopamina e estocada em vesículas para ser utilizada posteriormente. Outra parte é convertida em dopamina e utilizada imediatamente na fenda sináptica. Com a evolução da doença e o aumento da morte destes neurônios dopaminérgicos, a maior parte da dopamina passa a ser utilizada imediatamente e o tempo de ação passa a ser cada vez menor. Esse é um dos motivos para uma das principais complicações, a redução do tempo de efeito da droga, o chamado wearing-off.

Com o tratamento com a levodopa, os receptores são estimulados de modo não fisiológico, pois o estímulo ocorre de forma intermitente, quando o normal é de forma tônica, contínua. Esse estímulo não fisiológico acarreta uma modificação no neurônio pós-sináptico, modificando o impulso por ele transmitido. Este processo gera disparos anormais e o aparecimento das discinesias. Cerca de 80% dos pacientes desenvolvem este tipo de complicação. A desocupação destes receptores tende a reestabelecer a integridade dos mesmos e por sua vez, dos circuitos envolvidos.

Drogas de ação dopaminérgica que possibilitem o menor uso da levodopa são a principal estratégia para a prevenção destes eventos, tanto evitando o wearing-off por apresentarem meia-vida maior, quanto evitando as discinesias.

Inibidores da Descarboxilase

As apresentações comerciais disponíveis no mercado já apresentam a associação da levodopa com um dos inibidores da descarboxilase no mesmo comprimido. Como já mencionado anteriormente, essa associação aumenta a concentração da levodopa disponível na circulação cerebral. Os inibidores da descarboxilase disponíveis são a carbidopa e a benserazida. No Brasil, temos as seguintes apresentações comerciais, com diversas dosagens e formas de liberação:

Levodopa + Carbidopa
Levodopa + Carbidopa + Entacapona
Levodopa + Benserazida

Agonistas dopaminérgicos

Os agonistas dopaminérgicos são indicados em qualquer fase da doença. Podem ser utilizados em monoterapia nas fases iniciais ou serem a arma farmacológica para o manejo das complicações da levodopa.

São agentes que se caracterizam por atuarem diretamente nos receptores dopaminérgicos, dispensando metabolização prévia. Apresentam uma meia-vida mais longa que a levodopa e por isso permitem um tempo maior de ação.

Os agonistas dopaminérgicos podem ser classificados em ergolínicos (derivados do ergot) e não-ergolínicos. Dentre os ergolínicos, somente a bromocriptina está disponível. Dos não-ergolínicos, o mais utilizado é o pramipexol. A rotigotina, lançada no Brasil recentemente, é comercializada apenas na forma de patch.

Estratégias mais recentes sugerem a associação da levodopa sempre a um agonista dopaminérgico. Os estudos divergem quanto ao momento ideal para o início da levodopa, mas concordam que os agonistas permitem uma menor dose de levodopa. É útil na fase inicial para controle dos sintomas motores com pouca ou nenhuma capacitação e nas fases mais avançadas.

O pramipexol é o agonista dopaminérgico mais utilizado. Lançado comercialmente no final dos anos 1990, tem um perfil de tolerabilidade muito superior aos ergolínicos. As doses devem atingir níveis terapêuticos para sua eficácia clínica. As doses devem ser sempre superiores a 1,5 mg, podendo chegar a 4,5 mg. Doses inferiores não são eficazes. É uma droga segura e seus efeitos colaterais podem ser manejados através do aumento lento e progressivo das doses.

A rotigotina, comercializada em patch, está disponível nas doses de 2, 4, 6 e 8 mg. As doses, da mesma forma, devem ser aumentadas para que a droga atinja seu efeito terapêutico. Os efeitos colaterais são semelhantes aos do pramipexol.

Inibidores da MAO-B

As monoaminas são oxidadas por dois tipos de isoenzimas da MAO (MAO-A e MAO-B). A Monoamina Oxidase A (MAO-A) metaboliza principalmente noradrenalina e serotonina enquanto a Monoamina Oxidase B (MAO-B) metaboliza principalmente a dopamina, sendo mais predominante no estriado. Supõe-se que a eficácia dos inibidores da MAO-B esteja ligada a propriedades de retardar a degradação da dopamina no estriado.

A selegilina está em uso desde 1980 e tem ação sintomática discreta. Por algum tempo, foi sugerida uma ação neuroprotetora, porém não houve nenhum estudo que comprovasse este efeito. A rasagilina tem efeito sintomático aparentemente superior e alguns estudos demonstram que seu uso precoce determina uma melhor evolução da doença em longo prazo. Os inibidores da MAO-B também podem ser úteis nas fases avançadas da doença.

Inibidores da Comt

O uso de dos inibidores da COMT só é indicado quando há uso concomitante com a levodopa. Podem ser utilizados em diversas fases. Torna-se especialmente indicado em fases avançadas, gerando um melhor aproveitamento da levodopa de ação cerebral, possibilitando o uso de doses menores da levodopa. Há dois inibidores disponíveis, a entacapona e a tolcapona.

Os inibidores da COMT devem ser tomados junto com a levodopa. No caso da entacapona, na dose de 200 mg em cada tomada, independente da dose de levodopa concomitante. Está disponível separadamente ou em associação com a levodopa e carbidopa. Nesta apresentação associada, há diversas doses de levodopa para se optar de acordo com cada caso. A tolcapona não está disponível no Brasil. Drogas de Ação Fora do Sistema Dopaminérgico

Anticolinérgicos

São cada vez menos utilizados no tratamento da Doença de Parkinson. Embora tenham uma ação razoável no tremor e na rigidez, o perfil de efeitos colaterais dificulta o seu uso. Os mais frequentes são constipação, xerostomia, turvação visual e retenção urinária. Em pacientes acima de 70 anos, também observa-se com frequência alucinações e delírios.

Estudos em longo prazo demonstram que o uso de anticolinérgicos aumenta o risco de demência em fases mais avançadas da doença. Essa é a principal razão para o desuso desta classe.

Antiglutamatérgicos

A amantadina tem menor capacidade de ação na sintomatologia parkinsoniana, mas pode ter um papel útil no tratamento em fases mais avançadas. A dose máxima é de 300 mg ao dia.

Considerações

A levodopa é a principal droga no tratamento da DP. Atua diretamente sobre a deficiência dopaminérgica e é a droga com melhor ação nos sintomas motores. A progressão da doença e a necessidade de doses cada vez maiores tornam inevitáveis as complicações. Deve ser usada na menor dose possível, visando postergar problemas futuros.

Os agonistas dopaminérgicos podem, em fases iniciais, ser utilizados como monoterapia. A tendência atual é iniciar a terapia combinada, utilizando doses baixas de levodopa associadas a um agonista dopaminérgico.

Nas fases mais avançadas, as complicações da levodopa são inevitáveis e as estratégias são de acordo com o tipo de complicação. No caso da redução do tempo de efeito, o wearing-off, a estratégia é o fracionamento maior das doses ao longo do dia. Podemos utilizar doses fracionadas até seis vezes ao dia, sempre evitando alimentos próximos às tomadas, para melhor aproveitamento. Os aminoácidos competem com a levodopa nos receptores da barreira hematoencefálica. Muitas vezes, fracionando as doses, podemos reduzir a dose total diária com sucesso, evitando assim a segunda complicação mais frequente, as discinesias. No caso da necessidade de redução da dose de levodopa, o aumento da dose do agonista dopaminérgico e a adição da amantadina pode ser uma opção.

O pramipexol é o agonista dopaminérgico mais utilizado em todo mundo. Para efeito terapêutico, é necessária sua utilização na dose adequada. A dose mínima é de 1,5 mg ao dia, podendo se chegar a 4,5 mg ao dia. Subdoses não geram benefícios. As doses devem ser incrementadas muito lentamente como estratégia para evitar os efeitos adversos.

As apresentações do pramipexol de liberação prolongada (ER - extended-release), com posologia única diária, parecem gerar um resultado ainda melhor, comparadas às apresentações de dosagem regular (IR - immediate- -release), cuja posologia deve ser de 3 vezes ao dia. Os estudos mostram equivalência farmacológica entre as formas de liberação. Wang e col. avaliaram 473 pacientes em um estudo duplo cego comparando a evolução de 234 pacientes usando a forma ER e 239 pacientes usando a forma IR. Esses grupos foram acompanhados e diversos parâmetros motores foram avaliados e comparados. O estudo mostrou equivalência entre os grupos (Figura 2).



Há fatores importantes que devem ser considerados na abordagem terapêutica. O paciente com DP geralmente faz uso de diversos medicamentos, tanto para a própria doença, como para outras doenças associadas. A posologia é de extrema importância para o conforto do paciente e até mesmo para o uso correto das medicações.

Os pacientes que utilizam levodopa já têm necessidade de fracionar o horário das tomadas e os horários do pramipexol possivelmente não coincidirão. A levodopa deve ser administrada em horários distantes das refeições, para seu melhor aproveitamento, enquanto o pramipexol de liberação rápida é melhor absorvido quando ingerido com alimentos, principalmente as gorduras.

Devemos estabelecer uma rotina para o paciente, com horários fixos para as refeições e para as tomadas, estrategicamente intercaladas. A redução do número de comprimidos e a praticidade nas tomadas repercute diretamente na resposta clínica. O fato do pramipexol de liberação prolongada ser dose única diária, independente da ingesta de alimentos, já aumenta a aderência ao tratamento.

Outra consideração importante é a farmacocinética da liberação prolongada. Há uma liberação homogênea da medicação, o que provoca uma ação contínua e estável nos receptores dopaminérgicos. Esta ação ajuda na prevenção do wearing-off. A forma de liberação imediata, caso não tomada rigorosamente nos horários estabelecidos, pode gerar queda no nível plasmático da droga, com perda do efeito desejado.

Considerando-se os benefícios, a formulação de liberação prolongada deve ser considerada como primeira opção. Há apresentações comerciais de 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg e 3 mg. Inicia-se com 0,375 mg uma vez ao dia, sempre no mesmo horário. As doses devem ser aumentadas a cada 7 a 10 dias, em 0,375 mg, até a dose terapêutica mínima, de 1,5 mg. Uma sugestão de posologia segue no quadro abaixo (Figura 3):



A dose de 1,5 mg deve ser incrementada da mesma forma, caso haja necessidade clínica. Os efeitos colaterais, quando aumentamos a dose desta forma gradual, são minimizados e tendem a desaparecer com o uso. Os efeitos mais frequentes são tonteira, constipação e sonolência. É importante o paciente entender que estes efeitos colaterais podem ser transitórios e que esta droga é fundamental no sucesso do tratamento. Desta forma, há maior tolerância por parte do paciente.

Pacientes em uso da formulação de liberação rápida podem ser submetidos à troca para a liberação prolongada, caso possa ser benéfico em relação aos aspectos apresentados. A troca pode ser imediata para a dose diária já em uso. Um estudo conduzido por Rascol e colaboradores, avaliou a troca da formulação de liberação rápida para a formulação de liberação prolongada em 156 pacientes. A doses diárias foram mantidas e estes pacientes foram acompanhados por 10 semanas. A troca foi considerada segura e os efeitos terapêuticos permaneceram. A maioria manteve a mesma dose diária.

O fato é que não há um tratamento padronizado e rígido para a DP. Cada paciente deve ser avaliado individualmente e suas manifestações clínicas irão guiar o tratamento. A combinação de um agonista dopaminérgico com doses baixas de levodopa parece ser a estratégia inicial mais eficaz e o manejo a partir daí é o grande desafio.




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