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Revisão
O uso da quetiapina em pacientes com ansiedade: uma revisão
Anderson Sousa Martins da Silva
Professor de Psicofarmacologia da Residência de Psiquiatria da Secretaria Municipal de Saúde da cidade de São Paulo.
Isabela Mosconi Caldas
Médica do Ambulatório de Psiquiatria da Faculdade de Santo Amaro (UNISA)
Kalil Duailibi
Professor de Psiquiatria - Universidade de Santo Amaro (UNISA) Diretor Científico de Psiquiatria - Associação Paulista de Medicina (APM)
RBM Neuropsiquiatria
Set 16 V 73 N Especial H4
págs.: 3-9

Introdução

Em 1963, Donald Klein descreve o quadro de pânico exatamente como na imagem de Hipócrates (a pessoa teria se encontrado com o Deus Pan, prenunciador da morte), criando as bases do diagnóstico atual. Ele caracterizou o pânico como um quadro de ansiedade. No correr do tempo, foram definidas descrições mais pormenorizadas dos transtornos ansiosos bem delimitados e estratificados (1).

De acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quinta edição (DSM-V)2, transtornos de ansiedade (TA) incluem distúrbios que compartilham características de medo excessivo e ansiedade relacionados a distúrbios comportamentais. Algumas destas doenças incluem transtorno de ansiedade de separação, o mutismo seletivo, transtorno de ansiedade social, transtorno do pânico e agorafobia. Transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) não são considerados TA, segundo o DSM-V, porém devido às suas características comuns em sua fisiopatologia, neste artigo, iremos considerar o TEPT como um TA.

Atualmente já sabemos que o estresse, principalmente o de pequena intensidade e longa duração, pode desencadear a ansiedade, assim como esta também pode desencadear o estresse, afetando o eixo composto pelos sistemas límbico, hipotálamo, hipófise e adrenal, com o aumento da produção da enzima óxido-nitrico-sintetase (NOS)3,4. Esta enzima intermedeia o aumento na secreção de corticosteroides e de noradrenalina, pelo ACTH, causando uma série de repercussões orgânicas. Estas alterações ocorrem em situações agudas, porém podem cronificar caso não tratadas adequadamente, gerando uma série de alterações neuroquímicas, principalmente no Fator Protetor Neuronal (BDNF), além de repercussões sistêmicas que podem afetar o sistema cardiovascular, a resistência periférica à Insulina, a resposta imunológica e a contratilidade das arteríolas (5,6).

Na década de 1960 houve a descoberta e introdução dos benzodiazepínicos na prática clínica, com o Clordiazepóxido inicialmente, e com o Diazepam logo após7, e estas substâncias logo demonstraram sua ampla versatilidade e potencial de uso na Medicina, com rápido início de ação e eficácia no tratamento dos sintomas físicos dos quadros de ansiedade, incluindo as alterações de Sono, as contraturas musculares, e a tranquilização.

O mecanismo de ação destas medicações passa pelo GABA (ácido gama-amino-butírico), sendo que se sabe que pacientes com Transtornos de Ansiedade (TA) de longa duração (tal como o Transtorno de Ansiedade Generalizada) apresentam diminuição do número de receptores GABA-A, bem como aumento do tônus noradrenérgico do SNC destes pacientes (o que facilita em muito os estados tensionais) (8,9).

Além disto, pacientes com Transtorno de Pânico possuem níveis diminuídos de GABA no Córtex o que está associado com aumento de ansiedade e a maior sensibilidade a associações negativas de pensamento (valorização dos fatos negativos da vida).

Receptores GABA-A modulam alterações rápidas e súbitas do humor, sendo portanto responsáveis por: ansiedade, pânico e resposta ao estresse. As medicações cujo mecanismo de ação principal envolve GABA-A são os benzodiazepínicos (BZD).

Como opções de primeira linha para o tratamento de TAG, temos os antidepressivos (AD) e as psicoterapias, estes podendo ser usados individualmente ou combinados, sendo os resultados do tratamento combinado superiores à primeira opção. Mesmo com estas escolhas, ainda existem muitos casos que não apresentam resposta satisfatória, por razões diversas, como abandono do tratamento devido ao efeito colateral dos AD10. Porém, o uso dos AD no início do quadro pode causar piora da ansiedade, por este motivo os melhores é comum a combinação de um BZD,11 sendo esta uma das práticas mais utilizadas para os tratamentos dos quadros de ansiedade.

O TEPT é um grupo de sintomas que ocorrem em indivíduos que experimentaram uma exposição a uma tensão dramática. Déficits cognitivos e disfunção de memória são sintomas comuns no TEPT12,13,14. Assim como outros TA, no TEPT os AD são a primeira escolha no tratamento, porém na prática clínica muitas vezes observamos eficácia limitada e sintomas residuais ao invés de altas taxas de remissão (15).

Objetivo

O objetivo do presente artigo foi avaliar o uso de Quetiapina em pacientes com Transtorno de Ansiedade (TA).

Método

Foi realizada uma revisão não sistemática da base de dados MEDLINE com os seguintes MeSH: "Anxiety Disorders"[Mesh] AND "Quetiapine"[Mesh].

Como critérios de inclusão foram selecionados apenas artigos em inglês e português que abordavam a relação direta entre Quetiapina e TA. Não foram utilizadas restrições sobre a data das publicações dos artigos.

Resultados e Discussão

Selecionamos 3 artigos para esta revisão, um sobre o uso de quetiapina e seus efeitos em comportamento de ansiedade-like e deficiências cognitivas induzidas pelo estresse traumático em modelo animal16, um sobre a eficácia e tolerabilidade da quetiapina em transtorno de ansiedade generalizada17 e um ultimo que realizou uma síntese dos estudos de quetiapina em transtornos de ansiedade (18).

Wang HN et al.16, a partir de estudos evidenciando o uso de antipsicóticos atípicos em pacientes com TEPT, que tiveram respostas insatisfatórias aos AD19,20 e vários ensaios clínicos que demonstraram a eficácia de antipsicóticos atípicos em pacientes com TEPT com características psicóticas21, hipotetizou que a quetiapina não só é eficaz no tratamento de pacientes com TEPT com características psicóticas, mas poderia também ser utilizada em pacientes com qualquer tipo de TEPT.

Tal hipótese se baseia nos efeitos neuroprotetores da quetiapina, que pode ser eficaz na proteção contra prejuízos cognitivos causados pela ansiedade22,23.

Está bem documentado que a proteína quinase de regulação extracelular (do inglês ERK), um membro da família da proteína quinase ativada por mitógenos ( do inglês MAPK), é altamente sensível ao estrese e estreitamente associada com processamento cognitivo e humor (24).

A inibição da via ERK no hipocampo e no córtex pré- -frontal pode provocar sintomas de ansiedade25. Por outro lado, agentes antipsicóticos atípicos podem ser capazes de induzir a fosforilação de ERK em certas regiões do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (26,27), possível mecanismo dos efeitos terapêuticos dos antipsicóticos atípicos em sintomas ansiosos.

Em resumo, o estudo de Wang HN et al.16, demonstrou que a quetiapina foi eficaz em diminuir comportamentos ansiosos e deficiências cognitivas induzidas pelo estresse traumático em modelo animal. O estudo também descobriu que as mudanças na expressão de ERK em regiões específicas do cérebro estão associadas a sintomas do TEPT e a resposta ao provável mecanismo terapêutico da quetiapina.

Wang Z et al. (17), comparou a sensibilidade e tolerabilidade dos antipsicóticos atípicos em pacientes com esquizofrenia, transtorno afetivo bipolar, transtorno depressivo maior (TDM) e TAG. Este estudo observou que pacientes com TAG tiveram o maior risco para descontinuação devido a efeitos adversos (DEA) mas este risco foi semelhante aos dos pacientes com TDM.

Vale lembrar que existem as quetiapina de liberação prolongada (XR) e a de liberação imediata (do inglês IR). A formulação XR produz um perfil farmacocinético mais suave e um atraso no aparecimento de sedação, em comparação com a quetiapina IR (28,29).

A sua eficácia e segurança têm sido investigada em pacientes com TAG30,31,32, mas a monoterapia quetiapina- -XR só foi aprovada pelo Food and Drugs Administration (FDA) nos Estados Unidas da América, para esquizofrenia, transtorno afetivo bipolar e TDM.

A quetiapina XR em doses fixas de 50 mg / dia, 150 mg / dia, e 300 mg / dia foi estudada no tratamento de TDM e TAG33. Tanto a tolerabilidade quanto a sensibilidade de pacientes com estas duas condições psiquiátricas para quetiapina-XR foram observadas e analisadas segundo a dose diária33. Na maioria dos casos, doses mais elevadas de quetiapina-XR eram mais propensas a causar DEA e sonolência / sedação em relação ao placebo nessas duas condições. No entanto, não foi possível estabelecer uma dose específica para início dos efeitos colaterais ou atividade terapêutica, este manejo que necessita ser feito caso a caso (34).

Do mesmo modo, embora a quetiapina-XR em monoterapia seja superior ao placebo e tão eficaz quanto paroxetina 20 mg / dia e escitalopram 10 mg / dia no tratamento agudo do TAG33 , a sua utilização como monoterapia deve ser considerada somente após uma resposta inadequada ou falha do tratamento com agentes aprovados. Por outro lado, em pacientes com transtornos de ansiedade comórbidos, os efeitos ansiolíticos e hipnóticos da quetiapina-XR, além do seu antidepressivo, tem potencial para permitir a minimização de polifarmácia quando usado mais cedo no curso do tratamento34. Em todos os casos, sempre devem ser analisados os riscos e os benefícios deste grupo heterogêneo e complexo de pacientes.

Styczen et al18, em nosso último artigo selecionado, realiza uma síntese de estudos clínicos onde o papel da quetiapina XR e outros antipsicóticos atípicos é avaliado em diversos TA (35).

Styczen et al (18), em sua revisão, destaca que até o presente momento, têm sido conduzidos relativamente poucos estudos sobre a eficácia do quetiapina XR no tratamento de TA. A maioria dos dados científicos diz respeito a efeitos quetiapina XR sobre o estado mental de indivíduos diagnosticados com TAG36. A seguir vamos descrever um resumos dos artigos discutidos nesta revisão.

Em pacientes com TAG, Katzman et al. (37) avaliaram a eficácia a longo prazo (> 12 semanas) da quetiapina XR em comparação com o placebo. Inicialmente, todos os pacientes estavam em uso de quetiapina XR (até a estabilização do quadro), e, em seguida, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para um de quatro grupos: quetiapina XR 50 mg / dia, 150 mg / dia ou 300 mg / dia ou placebo . Uma redução significativa no risco de recidiva dos sintomas de ansiedade, um menor risco de interrupção do tratamento, e melhoria na qualidade de vida foram observadas em indivíduos continuação do tratamento com quetiapina XR (37).

Num outro ensaio clínico, de Khan et al.38, mudanças na gravidade dos sintomas de ansiedade em pacientes com TAG foram analisadas utilizando o regime de duas drogas: inibidor seletivo de receptação de serotonina + quetiapina XR ou inibidor seletivo de receptação de serotonina + placebo. Após oito semanas de tratamento, não houve diminuição estatisticamente significativa nos sintomas de ansiedade ou melhoria estatisticamente significante de qualidade de vida em pacientes que receberam quetiapina XR como terapia adjuvante.

Conclusões ligeiramente diferentes foram tiradas a partir do estudo realizado pela Endicott et al39, no qual foram analisados os resultados de três ensaios clínicos randomizados sobre o uso de quetiapina XR como monoterapia em adultos com diagnóstico de TAG, e um estudo clínico randomizado realizado na população de pacientes idosos. Os participantes do estudo receberam quetiapina XR a uma dose de 50 mg / dia, 150 mg / dia ou 300 mg / dia. Após 8 semanas de tratamento melhoria significativa na qualidade de vida foi observada em pacientes tratados uma dose de 150 mg / dia. Não houve tal efeito em doentes que tomaram quetiapina XR em doses diferentes. Ao mesmo tempo, quetiapina-XR (independentemente da dose) mostrou uma eficácia ansiolítica significativa. (39)

Styczen et al18 termina sua revisão discutindo a indicação dos Autores das diretrizes clínicas canadenses, que indicaram quetiapina XR com uma possibilidade eficaz no tratamento de TAG, eficácia essa comparada com o escitalopram. Os autores das diretrizes, basearam- -se em duas meta-análises realizadas por Depping et al.40 e LaLonde e Van Lieshout et al.41, em que sugerem que quetiapina XR é significativamente mais eficaz do que o placebo, e pelo menos tão eficaz quanto AD no tratamento de TAG. No entanto, em comparação com a utilização de AD ou placebo, a terapia com o uso de quetiapina XR, acarreta um risco aumentado de efeitos secundários, tais como o ganho de peso ou sedação, e também está associada a um maior risco de a interrupção do tratamento. Portanto, os autores dessas diretrizes recomendam o uso de quetiapina XR (em monoterapia ou como parte da terapia adjuvante) como uma segunda opção de tratamento. Terapia com quetiapina XR pode ser particularmente benéfica em pacientes nos quais a utilização de antidepressivos ou benzodiazepínicos não foi eficaz ou é contra indicada.

Os resumos dos artigos discutidos por Styczen et al (18), podem ser vistos na tabela 1.

Tabela 1. Síntese de estudos randomizados avaliando o uso de quetiapina XR em pacientes com TA:




Conclusão

Desde a antiguidade, o tratamento dos transtornos de ansiedade preocupa a Medicina. Desde os anos 1960 houve o rápido crescimento da utilização de Benzodiazepínicos, com ótimos resultados. Eles passaram a ser considerados as "medicações dos médicos", tamanho o seu uso e indicações.

A partir dos anos 80, suas limitações ficaram evidentes com os estudos demonstrando o desenvolvimento de tolerância, além dos quadros de dependência e as complicações clínicas de seu uso em longo prazo (principalmente em relação à memória), as possibilidades de quedas, e as alterações em vários outros sistemas.

A quetiapina tem sido cada vez mais estudada em várias doenças clínicas psiquiátricas, não só como medicação neuroléptica ou estabilizadora do humor, mas com um grande potencial de uso como medicação ansiolítica, em vários Transtornos de Ansiedade, como nossa revisão indica.




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