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Revisando Conceitos
BCG no tratamento do tumor vesical: Indicações, posologia e o que fazer quando refratário?
Eduardo Ferreira Pedroso de Almeida
Médico Assistente da Disciplina de Urologia da FMABC - Grupo de Uro-Oncologia
Revista Uro ABC - Maio/Ago 15 V 5 N 2

Introducão

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) foi inicialmente desenvolvida como vacina para a tuberculose por Calmette e Guérin em 1908 e usada clinicamente pela primeira vez em 1921(1). Em 1929 Pearl verificou que autopsias em indivíduos com tuberculose tinham menor incidência de câncer (2). Em 1950 estudos em animais confirmaram os efeitos benéficos de BCG no carcinoma urotelial de bexiga, porém somente em 1976 Morales publicou o artigo do uso de BCG para tratamento de câncer de bexiga em humanos (3).

Desde que o BCG foi usado pela primeira vez como imunoterapia para o tratamento de câncer de bexiga, inúmeros estudos se propuseram a explicar como o BCG atua no câncer urotelial de bexiga, quais as indicacões precisas, qual seria a dose ideal, os efeitos colaterais e a comparação com agentes quimioterápicos.

O desenvolvimento da BCG como imunoterapia para os tumores de bexiga não músculo invasivo (NMIBC) e a prova na redução da recorrência e da progressão da doença revolucionaram o tratamento desta enfermidade.

A anatomia da bexiga faz dela um excelente orgão para receber medicamentos. Por ser parcialmente impermeável, minimiza os efeitos tóxicos sistêmicos e tem um acesso direto para controle dos resultados do tratamento, através de cistoscopias e biópsias.

Apesar dos ótimos resultados, mesmo em países desenvolvidos, provavelmente pela necessidade do seguimento prolongado e dos efeitos colaterais, o BCG vem sendo sub-utilizado e sua melhor utilização melhoraria os resultados no tratamento do câncer de bexiga.

Mecanismo de acão

Muitos argumentos que justificam o verdadeiro mecanismo de ação do BCG não são verdadeiramente conhecidos (4). O que se tem certeza é que ocorre uma grande estimulação do sistema imunológico (5-6).

Existem evidências dos efeitos antitumorais que o BCG produz através de uma ação recíproca entre o efeito direto da infecção da célula tumoral pelo BCG e uma resposta imunológica do hospedeiro também (6).

Posologia

No Brasil temos a Imuno Bcg®, Mycobacterim bovis BCG, Bacilo de Calmette Guerin.

Cepa Moreau Rio de Janeiro, na dosagem de 40 mg liofilizado, produzida pela Fundação Ataulfho Paiva.

Cepa Moreau Rio de Janeiro, na dosagem de 40 mg liofilizado, produzida pela Fundação Ataulfho Paiva.

Toxicidade

Geralmente a Onco Bcg é bem tolerada, porém pode ser fatal em raros casos. O seu uso intravesical é associado a uma maior incidência de efeitos colaterais comparado aos quimioterápicos usados também de forma intravesical, como MMC, Epirrubicinae doxirrubicina (7). No entanto, efeitos colaterais graves são encontrados em menos de 5 % dos casos e os pacientes podem ser tratados com eficácia na maioria deles (8). Complicações maiores podem aparecer principalmente quando há absorção sistêmica da medicação, em caso de perfuração de bexiga e lesão de uretra (9). Leucocitúria, micro hematúria e bacteriúria assintomática não devem ser consideradas complicações e não devem ser tratados com antibioticoterapia.

Em imunodeprimidos, a medicação deve ser usada com precaução, porém estudos mostram que não ha aumento na incidência de complicações (10).





Indicação

O BCG está indicado como terapia adjuvante para pacientes com tumor urotelial superficial de bexiga, principalmente os de alto grau e que ainda não infiltraram a musculatura detrusora. Outra indicação são nos casos de carcinoma in situ (Cis).

O início da sua administração deve ser retardada pelo menos em duas a três semanas após a ressecção do tumor para evitar complicações sistêmicas severas causadas pela absorção do medicamento.

Carcinoma in Cito (Cis)

A presença de Cis aumenta a recorrência e progressão dos tumores superficiais de bexiga. Por isso a terapia adjuvante é mandatória (11). O BCG vem sendo usado como primeira linha de tratamento para estes tumores e eles não devem ser tratados somente com ressecção do tumor. A cistectomia imediata para Cis oferece ótima sobrevida, porém 40-50 % dos indivíduos seriam subtratados (12).

Uma meta analise EORTC-GUCG da progressão tumoral em paciente com Cis e que receberam onco BCG, reduziu em 35 % a progressão tumoral comparados àqueles que receberam quimioterapia intra vesical (7).

Esquema ideal

Morales em 1976 publicou o artigo que mostrava maior redução na recorrência com 6 semanas de indução (3), confirmado por varias outras publicações (13-14). Trabalhos subsequentes mostraram que o efeito do BCG se perdia após 15 anos de seguimento (15), o que fez com se desenvolvesse o conceito de manutenção. Lamm em 2000 (16) publicou artigo que mostrava uma redução de 53% para 25% na recidiva tumoral em pacientes de alto risco que fizeram manutenção com BCG. As orientações da EAU 2014 indicam que a forma mais eficaz de manutenção é sugerida por Sylvester, baseado em meta analise publicada em 2002: Uma dose/ semana durante 6 semanas, seguido de mais 3 semanas no terceiro e sexto mês e mais 3 semanas a cada 6 meses durante 3 anos (7).

A organização européia para pesquisa e tratamento do câncer (EORTC), em estudos randomizados, mostrou que 3 anos ao invés de 1 ano foi necessário pra reduzir recorrência em pacientes de alto risco(17). O mesmo efeito não foi encontrado para pacientes de risco intermediário, o que fez com que a EAU sugerisse quimioterapia intravesical para estes pacientes, devido as menores complicações e resultados semelhantes (18).

Redução de dose

Com o objetivo de potencial redução de efeitos colaterais, vários estudos compararam a redução de dose com eficácia e toxicidade. Porem EORTC em 2013 (17) não conseguiu demonstrar diminuição de efeitos colaterais, mas somente aumento de recorrência.

O estudo CUETO 2007, comparando dose habitual com 1 terço da dose, não encontrou diferenças em termo de eficácia(18).



Pacientes com falência ao BCG devem ser desencorajados a uma segunda terapia com BCG e a cistectomia radical seria a opção preferencial. Alguns trabalhos mostram que repetir o tratamento com BCG seria apropriada para pacientes com tu não alto grau ou até em casos especiais de alto grau (19-20). Em casos de terapia conservadora, quimioterapia, termoquimioterapia (Synergoterapia) podem ser considerados (21).

Recorrência com um tumor de baixo grau ou recorrência após quimioterapia não devem ser consideradas como falência e a terapia com BCG pode ser reconsiderada.



Conclusão

Os efeitos benéficos da imunoterapia intravesical com Onco-BCG na redução de recorrência e progressão do tumor vesical não músculo invasivo são bem conhecidos e documentados. A manutenção é crucial para melhores resultados, porém o tempo e o esquema ainda são discutíveis. Pacientes com falha terapêutica na sua maioria devem ser encorajados a realizar cistectomia radical.




Bibliografia
1. Oettinger T, Jorgensen M, Ladefoged A, Haslov K, Andersen P. Development of the Mycobacterium bovis BCG vaccine: review of the historical and biochemical evidence for a genealogical tree. Tuber Lung Dis. 1999;79(4):243-250.
2. Pearl R. Cancer and tuberculosis. Am J Hygiene. 1929;9:97-159.
3. Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette- -Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976;116(2):180-183.
4. Redelman-Sidi G, Glickman MS, Bochner BH. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer. Nat Rev Urol. 2014;11(3):153-162.
5. Alexandroff AB, Jackson AM, O’Donnell MA, James K. BCG immunotherapy of bladder cancer: 20 years on. Lancet. 1999;353(9165):1689- 1694.
6. Kawai K, Miyazaki J, Joraku A, Nishiyama H, Akaza H. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) immunotherapy for bladder cancer: current understanding and perspectives on engineered BCG vaccine. Cancer Sci. 2013;104(1):22-27.
7. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168(5):1964-1970.
8. Van der Meijden A, Brausi M, Zambon V, Kirkels W, de Balincourt C, Sylvester R. Intravesical instillation of epirubicin, bacillus Calmette- -Guérin and bacillus Calmette-Guérin plus isoniazid for intermediate and high risk Ta, T1 urothelial carcinoma of the bladder: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group randomized phase III trial. J Urol. 2001;166(2):476-481.
9. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin Outcomes in Patients With Bladder Cancer and Asymptomatic Bacteriuria Harry W. Herrmailto:herrh@mskcc.org Department of Urology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Received: June 15, 2011; Published Online: December 15, 2011
10. Palou J, Angerri O, Segarra J, et al. Intravesical bacillus Calmette- -Guerin for the treatment of superficial bladder cancer. Transplantation. 2003;76(10):1514-1516.
11. Sylvester 2006 predicting
12. Lamm DL, van der Meijden APM, Morales A, et al. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guérin intravesical therapy in superficial bladder cancer. J Urol. 1992;147(3):596-600.
13. Lamm DL, Thor DE, Harris SC, Reyna JA, Stogdill VD, Radwin HM. Bacillus Calmette-Guerin immunotherapy of superficial bladder cancer. J Urol. 1980;124(1):38-40.
14. Pinsky CM, Camacho FJ, Kerr D, et al. Intravesical administration of bacillus Calmette-Guérin in patients with recurrent superficial carcinoma of the urinary bladder: report of a prospective, randomized trial. Cancer Treat Rep. 1985;69(1):47-53.
15. Herr HW. Extravesical tumor relapse in patients with superficial bladder tumors. J Clin Oncol. 1998;16(3):1099-1102.
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