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Relato de Caso
A Síndrome de Hipersensibilidade a Anticonvulsivantes como Diagnóstico Diferencial da Síndrome DRESS (Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
The Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome as a differential diagnosis of DRESS syndrome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) - Case Report


Isabela Ganga Buzoli
Médica graduada pela Universidade Barão de Mauá
Rafaela Ferreira da Silva
Médica graduada pela Faculdade de Medicina de Jundiaí e especialista em Clínica Médica pelo Hospital Pitangueiras, Jundiaí - SP
Tatiane Batista Pereira
Médica graduada pela Universidade de Volta Redonda
Yana Dias Almeidinha
Médica graduada pela Universidade de Ribeirão Preto
Endereço eletrônico dos autores:
1-belagb@hotmail.com
2-rafaela_fs@hotmail.com
3-tatibpereira@hotmail.com
4-yana_almeidinha@hotmail.com
Endereço de correspondência: Rua Aureliano Coutinho
338, apt 25 CEP: 01224-020, Vila Buarque, São Paulo-
-SP/ Yana Dias Almeidinha
Local onde o Trabalho foi realizado: Hospital Pitangueiras,
Rua das Pitangueiras, 651, Jundiaí-SP
Conflito de Interesse: nenhum


RBM Maio 16 V72 N Especial G3
Dermatologia e Cosmiatria
págs.: 17-21

Unitermos: DRESS; Síndrome de Hipersensibilidade a anticonvulsivantes, Farmacodermia
Unterms: DRESS Syndrom, the anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome, pharmacodermia

Resumo

Dentre as farmacodermias descritas na literatura a Síndrome Dress representa uma reação medicamentosa adversa incomum, sendo principalmente secundária ao uso de anticonvulsivantes e sulfonamidas, que se manifesta com acometimento multivisceral grave e possível evolução para o óbito. Faz-se portanto, de indubitável importância o seu reconhecimento precoce a fim de que as medidas intervencionistas de suporte sejam prontamente instituídas, reduzindo assim a morbimortalidade da doença. Relatamos o caso de um paciente do sexo masculino de 39 anos de idade, que fazia uso contínuo de carbamazepina por crises convulsivas há 2 meses prévios a manifestação do quadro clínico com comprometimento cutâneo, renal, pulmonar, hepático e hematológico importante e que respondeu bem ao uso de corticoterapia intravenosa e medidas de suporte. Sabe-se que a droga suspeita desencadeadora do quadro é frequentemente envolvida em outras farmacodermias, também classificadas como sendo de reações adversas a fármacos, e tem como seu principal diagnóstico diferencial a Síndrome da Hipersensibilidade aos anticonvulsivantes. Portanto, este estudo foi feito com o intuito de abordar as principais diferenças entre estas duas entidades clínicas.

Introdução

A síndrome Reação a Drogas com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos (DRESS) ou Síndrome da Hipersensibilidade Induzida por Droga, como também é conhecida, foi descrita inicialmente em 1950 por Chaiken, em um paciente usando anticonvulsivantes¹,². Trata-se de uma reação medicamentosa severa, com envolvimento cutâneo e de múltiplos órgãos, comumente associada a anticonvulsivantes, ao alopurinol e as sulfonamidas. A incidência estimada da síndrome varia de um caso para cada 1.000 a 10.000 pacientes expostos a estas drogas3 .Seus sintomas surgem entre 3 semanas a 3 meses após o início da medicação, podendo persistir ou agravar mesmo com a retirada da droga responsável. Apresenta-se clinicamente como erupções cutâneas extensas exantemáticas e morbiliformes, comumente associada à febre alta, hepatite, nefropatia, linfoadenopatia, pneumonite e apresentar anormalidades hematológicas características, sendo a eosinofília > 1.500/mm³ fator marcante relacionado com esta entidade. Atipia linfocitária e leucocitose comumente estão presentes4. Devido a seu importante acometimento sistêmico e potencial evolução para o óbito, seu diagnóstico deve ser feito de maneira precoce, a fim de que o paciente seja submetido a terapia de suporte o mais rápido possível, uma vez que a taxa de mortalidade da Síndrome DRESS varia de 10 a 20%.

Relatamos o quadro de um paciente que desenvolveu síndrome DRESS após o uso de carbamazepina, droga esta que pode estar envolvida com o desenvolvimento de uma outra síndrome com características clínicas muito semelhantes ao quadro do paciente, a chamada Síndrome de Hipersensibilidade a Anticonvulsivantes que, assim como no DRESS, há a ocorrência de febre, erupção cutânea, leucocitose e eosinofilia, porém com uma atipia linfocitária mais proeminente e instalação insidiosa que ocorre em média após 1 a 11 meses da exposição a terapia com anticonvulsivantes. Suas manifestações iniciais incluem o surgimento de nódulos que podem ser únicos ou múltiplos, placas papulosas cutâneas ou, ainda, eritrodermia esfoliativa que pode simular a síndrome de Sézary5. Uma íngreme linha separa estas duas patologias, portanto, visamos com o seguinte relato abordar as principais características das duas doenças e distinguí-las, de modo a auxiliar o profissional a definir o diagnóstico correto e instituir a terapia adequada o mais rápido possível.

Relato do caso

Paciente do sexo masculino, 39 anos de idade, natural de Várzea Paulista- SP, procura pronto atendimento por quadro febril (37,9 ºC a 39 ºC) há dois dias, associado a quadro de eritema morbiliforme em face e posterior disseminação para tronco, membros superiores e inferiores. Etilista crônico há 22 anos e portador de cirrose hepática secundária a alcoolismo teve há aproximadamente 2 meses diagnóstico de epilepsia, fazendo, desde então, uso diário de carbamazepina 200mg por dia e de vitamina B12.

Ao exame dermatológico apresentava rash eritêmato-purpúrico morbiliforme no tronco associado a edema e pústulas perifoliculares na face simulando crostas melicéricas, com discreto acometimento labial e linfonodopatia dolorosa cervical e axilar presente. O rash era evidente no tronco e membros superiores com acometimento mais discreto nos membros inferiores. Apresentava, além do edema facial, edema em extremidades e estertores crepitantes associados a discreta dispneia ao exame físico pulmonar. Seus exames complementares revelaram anemia hipocrômica e macrocítica, associada a eosinofilia importante e trombocitopenia (Hb 11,9; Ht 33,5; VCM 101,8; HCM 36,2; leucócitos 7990; eosinófilos 2021 (25,3%) e plaquetas 62000). Apresentava hiponatremia discreta associada a uremia e aumento repentino da creatinina sérica revelando acometimento renal importante (Na131; K 4,22; Ur 102; Cr 2,35). O valor do INR estava aumentado (2,77) evidenciando lesão hepática. Também pelo acometimento hepático, a albumina sérica estava diminuída (2,22). Após a avaliação do paciente e dos resultados de seus exames foi prontamente hospitalizado na Unidade de Terapia Intensiva da Instituição.

Paciente foi submetido a hidratação cautelosa devido a clínica congestiva e foi suspensa a carbamazepina, medicação suspeita desencadeadora do quadro. Foi iniciado corticoterapia com prednisona 60 mg/dia (0,5mg/Kg/dia) e antibioticoterapia com ampicilina e clindamicina. Paciente evoluiu afebril, com melhora da função renal e melhora parcial da função hepática após sete dias de hospitalização em Unidade de Terapia Intensiva.


Figura 1. Paciente com discreto acometimento labial e pústulas
foliculares na face, edema facial e periorbital e linfonodomegalia
cervical, devido ao uso de carbamazepina



Figura 2. Rash eritematoso morbiliforme associado a lesões
purpúricas no tronco e membros inferiores


Discussão

O caso relatado descreve um paciente que desenvolveu a síndrome Dress após uso de carbamazepina e viemos por meio deste apontar algumas diferenças entre esta síndrome e a Síndrome de Hipersensibilidade aos Anticonvulsivantes (SHA). Muito embora muitos autores possam considerá-las a mesma entidade ou uma subclassificação da outra, devido a clínica e tratamento semelhantes, há outros autores que apontam a existência destas duas entidades individualmente.

A Síndrome Dress (Erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos) é uma reação medicamentosa envolvendo erupção cutânea grave, febre, linfoadenopatia, alteração hepática (hepatite), alteração hematológica (eosinofilia e linfocitos atípicos) e acometimento multivisceral. É mais comum associada ao uso de anticonvulsivantes como no caso descrito, principalmente à fenitoína, à carbamazepina e ao fenobarbital, mas também pode ser associada outras medicações: sulfonamidas, alopurinol, sais de ouro, dapsona, sulfassalazina, talidomida, lamotrigine, bloqueadores dos canais de cálcio, ranitidina, mexiletine, sorbinil, dipirona e drogas usadas no tratamento do HIV, como indinavir, nevirapina e zalcitabina (6-11).

Sua ocorrência é 1 caso para cada 1.000 a 10.000 pessoas que fazem uso de anticonvulsivantes aromáticos, sendo mais comum em pacientes da raça negra. O que torna o caso descrito interessante por se tratar de uma manifestação rara, além do que a etnia do paciente descrito era branca (6,7).

A síndrome se instala entre 2 a 6 semanas após o início da medicação e apresenta febre e erupção cutânea como primeiros sinais, seguido por exantema morbiliforme acometendo face, tronco superior e extremidades superiores progredindo para as extremidades inferiores. As lesões máculo-papulares se tornam infiltradas e endurecidas, com acentuação folicular edematosa. Pode haver edema de face com acometimento periorbitário, sendo um alerta ao diagnóstico, e podem surgir vesículas e bolhas finas no edema de derme, sem necrose, tornando possíveis pústulas perifoliculares estéreis e não foliculares que não predominam nas principais pregas da pele.6 Com a evolução da síndrome as lesões se tornam purpúricas, principalmente nos membros inferiores, e após descamativas (6).

Pode haver linfadenopatia (75% dos casos), geralmente dolorosa; anemia, leucocitose (>50.000/mm3), eosinofilia (>1.500/mm3), linfócitos atípicos e alterações hepáticas (hepatite, hepatomegalia e até insuficiência hepática) (6,8).

A eosinofilia elevada por acometer órgãos internos (pulmão, coração, rim, cérebro, tireoide e músculos) pode levar a síndrome do desconforto respiratório, choque, hipotensão, miocardite, pericardite e nefrite intersticial (11%), que pode ser fatal (6,7,8,12).

O mecanismo fisiopatológico da síndrome Dress não é totalmente esclarecido, porém, parece envolver os metabólitos das drogas e eventos autoimunes desencadeados. Os metabólitos das drogas interagem com o sistema do citocromo P450 (CYP) causando uma agressão autoimune contra os órgãos onde os citocromos são produzidos (estômago, fígado, intestino e pulmões). Isto se deve ao polimorfismo genético (8,13).

Toyama et cols e Suzuki et cols, em 1998, sugeriram que a infecção pelo herpesvírus humano 6 (HHV 6) poderia estar envolvida no desenvolvimento da síndrome. As drogas induzem a ativação dos linfócitos T CD4+ reativando uma infeção latente pelo HHV 6 que, por sua vez ,modula a expressão de citocinas inflamatórias desencadeando uma disfunção imune (14,15).

Sendo assim, os critérios diagnósticos de síndrome Dress propostos por Boucquet et cols são pelo menos três dos seguintes critérios: 1) erupção cutânea à droga; 2) anormalidades hematológicas: eosinofilia > 1.500/ mm3 e/ou presença de linfócitos atípicos; 3) acometimento sistêmico: adenopatias (>2 cm de diâmetro) e/ ou pneumonite intersticial e/ou cardite (6).

É muito importante o reconhecimento dessa síndrome devido à gravidade e alta taxa de mortalidade (10%), sendo possível o tratamento instituído o mais precoce possível. (6)

Deve-se excluir outras causas infecciosas, motivo pelo qual foi iniciado antibioticoterapia empírica no caso em questão, e o tratamento é baseado no uso de corticosteroides sistêmicos. Doses iguais ou maiores que 0,5 mg/kg/dia de prednisona via oral ou 60 mg de metilprednisolona via endovenosa a cada 6 horas podem ser utilizadas. À medida que os corticosteroides são diminuídos, pode haver recidiva da erupção cutânea e da hepatite, sendo necessário corticoterapia prolongada por vários meses (6,7,8,12).

O fato de anticonvulsivantes aromáticos fazerem reação cruzada, a droga deve ser retirada e não substituída, tornando difícil um tratamento alternativo (6,7,8).

Há uma relação desta síndrome com parentes de primeiro grau, portanto, estes sempre devem ser orientados sobre a possibilidade de reações semelhantes, com os mesmos medicamentos envolvidos (6,9).

A Síndrome Dress e a Síndrome de Hipersensibilidade a Anticonvulsivantes (SHA) se assemelham por estarem associadas ao uso de drogas anticonvulsivantes, por apresentarem acometimento cutâneo e visceral importante e pelas alterações laboratoriais que podem apresentar, contudo, não são sinônimos, embora muitos autores as considerem como tal (6).

Na Síndrome Dress a instalação é mais abrupta, enquanto na Síndrome de Hipersensibildade a Anticonvulsivantes a instalação ocorre de forma mais insidiosa. Clinicamente, na SHA as manifestações iniciais podem ser nódulos únicos ou múltiplos, placas papulosas cutâneas generalizadas ou até mesmo um quadro eritrodermia esfoliativa simulando a síndrome de Sézary. Em contrapartida, na síndrome Dress a manifestação clínica inicial consiste em um quadro febril e exantema morbiliforme em face, tronco e membros superiores que progridem para os membros inferiores. A presença de pústulas perifoliculares estéreis, edema periorbital e acometimento facial mais evidente também falam muito a favor da Síndrome Dress (5,6).

Na Síndrome da Hipersensibilidade a Anticonvulsivantes o quadro ocorre cerca de 1 a 11 meses após o anticonvulsivante ser introduzido, ou seja, pode apresentar um período de incubação maior, quando comparado a síndrome Dress que geralmente ocorre de quatro a seis semanas após a introdução da medicação desencadeadora (5,6).

O exame histopatológico cutâneo também pode ser um aliado na diferenciação das duas já que na SHA a histologia pode apresentar características de pseudolinfoma que geralmente remitem com a retirada da droga, contudo, permanece com chance aumentada de uma transformação linfomatosa ao longo da vida, fato este que ainda está em debate na literatura especializada5,6. O exame histopatológico da pele na Síndrome Dress demonstra um infiltrado linfocitário denso e difuso ou superficial e perivascular, podendo ou não estar presentes eosinófilos ou edema na derme e em alguns casos, pode haver um infiltrado em faixa de linfócitos atípicos com epidermotropismo simulando a micose fungoide (6,7,8).

A Síndrome Dress também diferencia-se de outras reações adversas a drogas por apresentar número limitado de drogas envolvidas e início do quadro 2 a 6 semanas após o início do uso da droga. Apresenta semelhança clínica com várias doenças infecciosas e período de resolução dos sinais e sintomas prolongados. O diagnóstico é muitas vezes difícil por que o paciente pode apresentar quadro clínico incompleto ou menos característico, como infiltrado pulmonar com eosinofilia de forma isolada, ou hepatite sem erupção cutânea (5,6).

Conclusão

Apesar das inegáveis semelhanças entre a síndrome DRESS e a Síndrome de Hipersensibilidade a Anticonvulsivantes se pode concluir que ambas são reações adversas a drogas, graves, de características clínicas e laboratoriais semelhantes, mas que ainda podem ser diferenciadas em tratando-se de período de incubação, forma de instalação, características histopatológicas, variedade de drogas desencadeantes e até mesmo na variedade da apresentação clínica. Sabe-se que não existe um exame capaz de diferenciá-las de forma certa, tornando assim a anamnese detalhada e um exame físico minucioso ferramentas úteis na sua diferenciação, também podendo contar com o auxílio do exame histopatológico. Ambas as entidades devem ser prontamente identificadas de modo a conduzi-las da maneira adequada, não as subestimando, posto que são patologias que cursam com morbimortalidade considerável, sendo seu tratamento instituído com base na terapia de suporte nos casos graves e na corticoterapia em dose alta. Os anticonvulsivantes são, sem dúvidas, drogas frequentemente envolvidas nas farmacodermias em geral, principalmente nas duas abordadas no estudo e associado ao fato de os anticonvulsivantes aromáticos muitas vezes fazerem reação cruzada, a droga deve ser retirada e não substituída, tornando difícil um tratamento alternativo para a doença de base a qual o paciente tratava.




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