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Revisão
O uso do escitalopram no tratamento da fobia social
Elisa Brietzke
Departamento de Psiquiatria | Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo
RBM Jan 16 V 73 N ESPECIAL H1
Especial Neuropsiquiatria
Págs.: 14-19

Introdução

O transtorno de ansiedade social ou fobia social tem sido cada vez mais reconhecido como uma doença crônica e altamente prevalente. A principal característica clínica é a observação de medo ou vergonha excessivo em situações sociais ou de avaliação de desempenho, em que a pessoa está sendo observada por outros. O indivíduo teme que se comporte de uma forma embaraçosa ou que seus sintomas o exponham a alguma situação desagradável. O DSM-5 modificou o DSM-IV exigindo a duração de mínima de seis meses para o diagnóstico. Esta doença começou a chamar a atenção da comunidade científica apenas nos anos 80 e entrou no sistema de classificação psiquiátrica apenas em 1987. A fobia social prejudica o desempenho acadêmico, dificuldades na formação de vínculos ou mesmo de ter um desempenho aceitável em situações como uma entrevista de emprego. Indivíduos com fobia social frequentemente se isolam, sofrem com baixa autoestima ou se sentem deslocados da sociedade.

O começo dos sintomas do transtorno de ansiedade social geralmente é remetido à adolescência (Wittchen et al. 1999) e, se não tratada, comumente se verifica persistência dos sintomas ao longo do tempo. Embora esta seja uma doença associada a grande sofrimento e prejuízo (incluindo prejuízos ocupacionais e educacionais) e impacto negativo na qualidade de vida, o transtorno de ansiedade social ainda é sub-reconhecido e subtratado.

O sistema serotonérgico na fobia social

A neurobiologia do transtorno de ansiedade social não é completamente conhecida, porém, desde a introdução dos antidepressivos nos anos 1950, pensa-se que baixos níveis de serotonina poderiam ser a raiz do transtorno de ansiedade social. Especulou-se que a produção subóptima de serotonina estaria envolvida na causa da ansiedade social devido ao fato dos doentes tratados com ISRS apresentarem uma redução nos níveis de ansiedade. De fato, em estudos duplo-cego, controlados com placebo, muitos ISRSs têm se mostrado eficazes para o tratamento de transtorno de ansiedade social. No entanto, só porque uma droga é eficaz para o tratamento de um transtorno psicológico não significa automaticamente que ele está tendo como alvo a causa básica.

Considerando-se que a maioria das evidências de envolvimento da serotonina na fobia social eram indiretas, Frick et al. (2015) realizaram um estudo examinando a síntese de serotonina e a disponibilidade do transportador da serotonina em pacientes com transtorno de ansiedade social e controles saudáveis, utilizando a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com os radioligandos 5-hidroxitriptofano marcadas com carbono 11 ([11C] 5-HTP) e 11C 3-amino -4- (2-dimethylaminomethylphenylsulfanyl) -benzonitrilo [11C] DASB. A taxa de influxo de [11C] 5-HTP foi aferida como uma medida de capacidade da taxa de síntese de serotonina e a ligação a [11C] DASB como um índice de disponibilidade do transportador de serotonina. Foi observado aumento da [11C] taxa de influxo 5-HTP na amígdala, núcleos da rafe região, núcleo caudado, putâmen, hipocampo e córtex cingulado anterior de pacientes com transtorno de ansiedade social comparados com controles saudáveis (P <0,05 corrigido), apoiando a hipótese de uma taxa aumentada de síntese de serotonina. Também foi encontrada maior disponibilidade do transportador de serotonina em pacientes com transtorno de ansiedade social em relação aos controles saudáveis na região de núcleos da rafe, núcleo caudado, putâmen, tálamo e córtex insular (P <0,05 corrigida). Os resultados desse estudo mostraram, in vivo, que o transtorno de ansiedade social é caracterizado por um sistema de serotonina pré-sináptico hiperativo, com o aumento da síntese de serotonina e da disponibilidade transportador.

Estudos mais antigos determinaram a eficácia de inibidores da monoaminoxidase (IMAO), tais como a fenelzina, no tratamento da fobia social. Porém, o uso clínico desses agentes ficou limitado por seu perfil de efeitos adversos, pela necessidade de precauções em relação à dieta e pelas interações medicamentosas (Versiani 2000). Estudos mais recentes deram suporte para o estabelecimento de inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRS) no tratamento da fobia social e estas medicações rapidamente se tornaram as intervenções medicamentosas de primeira linha no tratamento da doença. Na próxima seção, analisaremos, especificamente, o papel do escitalopram na fobia social, enfatizando os aspectos da eficácia e da tolerabilidade.

Estudos mais novos expandiram ainda mais nosso conhecimento sobre o impacto da modulação serotonérgica sobre o comportamento social. Recentemente, Di Simplício e colaboradores (2014) realizaram um elegante estudo avaliando o impacto da administração de inibidor seletivo da receptação da serotonina nos movimentos oculares de indivíduos com traços de neuroticismo, comumente encontrados em portadores de transtornos de ansiedade e em controles saudáveis. Os indivíduos com alto grau de neuroticismo e, portanto, em alto risco para transtornos de ansiedade apresentaram um padrão de exploração ocular de faces evitativo, que foi revertido com citalopram. Este estudo mostrou a capacidade dos ISRS em melhorar o contato com estímulos sociais, potencialmente reduzindo sintomas de ansiedade social, bem como as dificuldades interpessoais associadas.

Curiosamente, também existem evidências de que o escitalopram possa ter outras ações no sistema nervoso central (SNC), potencialmente relevantes para a melhora da ansiedade, que vão além da modulação serotoninérgica. Estudos em animais mostram um efeito do escitalopram em modular a ativação do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal a partir de estímulos da amígdala (Flandeau et al. 2013). Além disso, o escitalopram também modula a transmissão dopaminérgica, a partir de um efeito sobre o DAT (transportador da dopamina) (Dupont et al. 2012). Também existem evidências de que o escitalopram regule disfunções relacionadas com o estresse oxidativo na fobia social. Esta doença parece estar associada a enzimas antioxidantes elevadas e a aumento dos níveis de MDA, um produto da peroxidação lipídica. Participaram deste estudo 39 pacientes com diagnóstico de SP generalizada e 39 controles saudáveis. As medições de MDA, superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GSH-Px) e catalase (CAT) foram realizadas antes e depois de um período de oito semanas de tratamento de citalopram. Neste período os pacientes receberam citalopram, mas os controles não. A dose inicial foi de 20 mg de citalopram, com incrementos de 20 mg, que ocorreram a cada duas semanas, a uma dose máxima de 60 mg, com a dose diária média de 38,9 +/- 13,3 mg / dia. Todos os pacientes foram avaliados por meio Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS). A média MDA, SOD, os níveis de GSH-Px e CAT do grupo de pacientes no início do estudo foram significativamente maiores do que os dos controles. Enzimas antioxidantes e níveis de MDA diminuiram significativamente com o tratamento citalopram. Foi observada uma correlação positiva e significativa entre diminuição nos escores totais LSAS e SOD ou níveis de CAT. Em conclusão, nossos resultados sugerem que, em pacientes com SP, o tratamento subcrônico com citalopram pode diminuir enzimas antioxidantes e valores de MDA e que são marcadores de estado de SP, pois eles retornam aos valores normais com o tratamento.

O uso do escitalopram no tratamento da fobia social

O oxalato de escitalopram é um derivado do citalopram, com maior potência. Sua absorção pelo trato gastrointestinal é boa e o pico plasmático se dá após 5 horas da ingestão. Um corpo de evidências bastante robusto dá suporte ao uso de escitalopram no tratamento da fobia social, que se construiu a partir de estudos contra placebo e de estudos contra outros antidepressivos.

O primeiro estudo a avaliar a eficácia e tolerabilidade do escitalopram no tratamento da fobia social foi realizado por Lader et al. (2004), no formato de um ensaio clínico randomizado duplo-cego, quando esta substância foi comparada com placebo e com paroxetina. Pacientes com idade entre 18 e 65 anos foram randomizados para escitalopram (10 mg ou 20 mg), placebo ou 20 mg de paroxetina, em um estudo com duração de 24 semanas.Com base no desfecho primário de eficácia, foi utilizada a Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS), levando-se em conta a pontuação total na semana 12. Foi observado um efeito terapêutico significativamente superior do escitalopram em comparação com o placebo para todas as doses. Uma nova análise mostrou melhora nas pontuações da LSAS, foi observada na semana 24, com superioridade significativa em relação ao placebo para todas as doses de escitalopram. Além disso, 20 mg de escitalopram foi significativamente superior a 20 mg de paroxetina. A resposta ao tratamento (avaliada por um placar de Melhoria de Impressão Clínica Global
Um ensaio clínico duplo-cego controlado comparou o efeito na gravidade dos sintomas de ansiedade social, através da escala de Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) de uma dose fixa de escitalopram contra paroxetina ou placebo. Após 24 semanas o uso de escitalopram ou paroxetina demonstrou superioridade em relação ao placebo. Doses fixas de escitalopram de 10 mg e 20 mg foram mais efetivas que o placebo para cada uma das dimensões da escala LSAS. Além disso, o escitalopram 20 mg foi mais efetivo que paroxetina 20 mg em 5 das 6 dimensões da LSAS (Stein et al. 2006).

O escitalopram é eficaz na redução da ansiedade social em vários contextos. Kasper e colaboradores (2005) avaliaram a gravidade dos sintomas de ansiedade social em uma amostra de indivíduos com transtorno de ansiedade generalizada submetidos a um ensaio clínico com escitalopram em dose flexível ou placebo. O estudo mostrou uma superioridade do escitalopram comparada com o placebo no escore total da Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). Também houve significativamente mais respondedores no grupo do escitalopram do que no grupo do placebo (54% versus 39%). Além disso, esta melhora se reverteu também na redução dos escores de incapacidade na escala de incapacitação de Sheehan, demonstrando um impacto do tratamento no funcionamento do indivíduo. Pelissolo e Moukheiber (2013) mostraram eficácia do escitalopram em diminuir a fobia de corar, sintoma de um subgrupo de pacientes com fobia social.



Apenas um estudo avaliou o uso do escitalopram no tratamento da fobia social em crianças (Isolan et al. 2007). Este transtorno tem sido considerado uma doença altamente prevalente e incapacitante em crianças e adolescentes. Neste ensaio clínico,20 pacientes ambulatoriais com um diagnóstico primário de fobia social foram tratados em 12 semanas em um ensaio aberto com escitalopram. O desfecho primário foi a alteração da linha de base para o ponto final na escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I). Medidas de eficácia secundárias incluíram a escala CGI-Gravidade (CGI-S), a Ansiedade e Fobia Social Inventory for Children (SPAI-C), a tela da Criança e ansiedade relacionada com distúrbios emocionais (SCARED) -Criança e versão Pai e The Youth Qualidade de Vida Instrumento-Research Version (Y-QV-R).

Na escala CGI-I, 13 de 20 pacientes (65%) tiveram uma pontuação
O tratamento da fobia social na prática clínica

De forma geral, os ISRS têm sido considerados o padrão-ouro no tratamento da fobia social, devido à sua eficácia e tolerabilidade. Fatores como resposta anterior, resposta na família, acesso e comorbidades devem ser considerados. A boa tolerabilidade é um dos fatores mais importantes a serem levados em conta, pois é fundamental para a adesão do paciente ao tratamento, já que este será mantido em longo prazo. Existem numerosas evidências indicando a necessidade de manutenção da medicação, a fim de se prevenirem recaídas e manter-se o efeito benéfico sobre o funcionamento psicossocial. O estudo de Bech e colaboradores (2010) demonstrou, de forma consistente, a piora dos sintomas quando o escitalopram era suspenso, tanto em pacientes com sintomas residuais quanto nos sem sintomas residuais. Em contrapartida, pacientes que se mantiveram usando escitalopram tiveram a probabilidade mais alta de se manterem estáveis ou de melhorarem (50% versus 20% no grupo que suspendeu escitalopram).

Outras alternativas aos ISRS também podem ser consideradas, incluindo antidepressivos tricíclicos, venlafaxina e inibidores da MAO, assim como benzodiazepínicos. Ressalte-se que o uso de medicamentos desta última classe, isoladamente, é uma prática extremamente difundida no Brasil, mas, devido ao risco de dependência, especialmente em pacientes jovens, deveria ser reservada para casos muito específicos.



Na prática clínica, muitos médicos optam por associar o tratamento medicamentoso a intervenções psicossociais. Uma meta-análise recente envolvendo portadores dos três mais importantes transtornos de ansiedade (transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada e fobia social) demonstrou um tamanho de efeito mais robusto das medicações comparadas com as intervenções psicossociais, quando usadas isoladamente. Foram consideradas eficazes intervenções como terapias baseadas em mindfulness, relaxamento, terapia cognitivo-comportamental individual e em grupo, terapias sem contato face-a-face (via internet), terapias psicodinâmicas, eye movement desensitization reprocessing (EMDR) e treapia interpessoal. O exercício físico também foi eficaz em reduzir sintomas de ansiedade (Bandelow et al. 2015).

A decisão de escolher-se intervenções psicossociais, de associar-se psicoterapia ou mesmo de qual medicação escolher, deve ser feita de forma individualizada, discutindo-se riscos e benefícios esperados. Caso se escolha uma intervenção medicamentosa, isoladamente ou em associação, e especificamente se esta escolha recair sobre o escitalopram, alguns aspectos práticos devem ser considerados:

1- O paciente deve ser comunicado sobre o tempo necessário até que a resposta clínica possa ser obtida, o que pode demorar até três semanas;

2- Indivíduos que estejam usando antidepressivos pela primeira vez, especialmente com história familiar de transtorno bipolar, devem ser monitorados para a eclosão de sintomas maníacos;

3- Não existe aprovação para uso de escitalopram para crianças e adolescentes, embora alguns clínicos o façam em casos específicos, embasando-se em sua experiência (Isolan et al. 2007);

4- Embora o escitalopram tenha um perfil excelente em termos de interações medicamentosas, o uso associado a anticoagulantes, antirretrovirais e quimioterápicos deve ser checado em diretrizes específicas;

5- A dose usual para o tratamento da fobia social é de 10 mg, mas alguns pacientes necessitam doses maiores, especialmente em quadros mais graves, crônicos ou em comorbidade com depressão;

6- Ao interromper o tratamento de forma abrupta, é comum que o paciente manifeste uma síndrome de privação. Isto ocorre devido à meia-vida curta do escitalopram. Neste caso se recomenda sempre descontinuar gradualmente.




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