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Destaque do Mês
O que há de novo no carbonato de lítio?
Alexandrina Maria Augusto da Silva Meleiro
Doutora em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria FMUSP
RBM Jan 16 V 73 N ESPECIAL H1
Especial Neuropsiquiatria
Págs.: 3-12

Aspectos históricos de quando e como aconteceu o uso benéfico na Psiquiatria

A palavra lítio deriva do grego lithos que significa pedra. Em sua forma pura é um metal macio, branco- -prateado, que se oxida rapidamente no ar ou na água. É o mais leve dos metais (na tabela periódica Li3). Não é encontrado em sua forma livre na natureza. Muito utilizado em cerâmicas e baterias, apenas 2% do lítio é utilizado pela indústria farmacêutica. No período de 1880 a 1900 nos EUA o público geral foi encorajado a "tomar água" de fontes minerais rica em lítio, com a divulgação e propaganda de que era bom para uma variedade de dores, mal-estar e doenças. Em 1920 foi colocado citrato de lítio no refrigerante SEVEN UP, logo em seguida ocorreu também à retirada da comercialização, por perceberem que prazer em excesso pode matar.

Após um período de paralisação pelo efeito tóxico do lítio, em 1910, Alfred Garrod tratou com urato de lítio pacientes com Gota. Em 1949 o australiano Jonh Cade faz conclusões acerca dos efeitos terapêuticos do lítio e a publicação de uma série de casos com resultados muito positivos. Em 1952 o psiquiatra dinamarquês Mogers Schow administrou lítio pela primeira vez em pacientes com Mania. Em 1954 Schow e colegas publicaram ensaios replicando os achados de Jonh Cade em mania psicótica, o que deu maior difusão do uso do lítio. Em 1967, Paul Baastrup e Mogers Schow publicaram no Archives General Psychatry sobre: Ação e propriedades profiláticas do lítio. Em 1970 foi aprovado para uso clínico no FDA (50 anos). Entretanto não se pode patentear nada que a natureza produza ou apresente em sua forma natural. Não existe puro na natureza (metal).

Medo no uso de carbonato de lítio: aumentar seu conhecimento é o melhor remédio

Ao longo de mais de 50 anos em contraste com o observado na história de outros fármacos, o carbonato de lítio se manteve como tratamento de primeira linha do TB, e como padrão-ouro em ensaios clínicos de novos tratamentos. Apresenta diversos efeitos terapêuticos: episódios agudos de mania e depressão, prevenção de novos episódios, potencializador na depressão unipolar refratária, redução risco de suicídio e comportamento suicidas, propriedades neuroprotetoras e neurotróficas. Apesar de tantas evidências que mostram o potencial terapêutico do carbonato de lítio, essa medicação teve seu uso cada vez mais limitado, por medo no uso e em detrimento de outros estabilizadores de humor lançados nas últimas três décadas. Houve perda da popularidade do carbonato de lítio por influência de propagandas das indústrias farmacêuticas com novos anticonvulsivantes como estabilizadores de humor.

Entretanto é necessário conhecer o carbonato de lítio, aprender a manejar o início do tratamento, da manutenção e do índice terapêutico estreito, saber sobre os sintomas de intoxicação leve e grave, sobre as interações medicamentosas, o impacto de problemas clínicos, poder ensinar o paciente sobre a doença e o tratamento, fortalecer adesão por meio de uma boa relação médico-paciente. Muitos psiquiatras de geração mais recentes têm pouca experiência e capacitação para o tratamento com o carbonato de lítio (litioterapia). O monitoramento pelo seu estreito índice (0,8 a 1,2 mEq/L) para os médicos que não estão habilitados causa um certo desconforto e até medo deixando de beneficiar o paciente.

A importância do entendimento do que é índice terapêutico

A faixa terapêutica se situa entre as concentrações geradoras de efeito mínimo eficaz (limite mínimo) e a concentração máxima tolerada, efeito tóxico (limite máximo). A relação entre as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do fármaco. Os medicamentos com largo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que leva ao efeito requerido, pois as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada "janela terapêutica". Infelizmente, muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10), por apresentarem uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das concentrações sanguíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade. Diversos fármacos têm índice terapêutico estreito (Goodwin Jamison 2007) como o warfarin (anticoagulante oral), digoxina (digitálico cardiotônico), gentamicina (antibiótico), fenitoina (anticonvulsivante), anfotericina B (antifúngico), 5-fluoracil (antimetabólito que inibe a biossíntese do DNA e RNA), AZT (antiviral para HIV/Aids), carbamazepina e ácido valproico (ambos anticonvulsivantes) e o carbonato de lítio (estabilizador de humor), conforme Figura 1.


Figura 1


Relembrando sobre a farmacocinética do carbonato de lítio

A absorção do carbonato de lítio é rápida e completamente absorvida após administração oral. Tem um pico de concentração plasmática entre 1 e 1,30 hora na apresentação normal e ampliada para 4 a 4,30 horas na apresentação de liberação controlada (CR). Importante ressaltar que nesta última (liberação prolongada) há redução dos efeitos adversos de epigastralgias e também reduz o impacto na função renal. A distribuição do lítio se faz no compartimento aquoso, sal semelhante ao sódio (Na+), portanto não depende de proteínas plasmáticas. Sabe-se que no jovem há maior massa magra (mais água), portanto necessita de mais lítio, já no idoso que tem menor massa magra (menos água) usamos menor quantidade de lítio para evitar intoxicação. O lítio não sofre nenhum nível metabolização e não sofre ação do citocromo P450. Não altera função hepática ou transforma outra droga. A excreção é exclusivamente renal, tem reabsorção no túbulo proximal (TP) e compete com o sódio (Na+). A função renal normal é importante para manejo. As drogas que diminuem a reabsorção de sódio no TP podem aumentar a reabsorção de lítio. Pacientes que tomam o diurético (hidroclorotiazida) ou que têm diminuição da ingesta de sódio também tem alterado a concentração de lítio. Em casos de sudorese, vômito ou diarreia tende a ocorrer alteração na concentração Na+, K+ e Li+. A concentração cerebral parece ser metade da plasmática e semelhante à eritrocitária. A meia-vida do carbonato de lítio é de 24 horas, portanto pode ser prescrito em dose única. O estado de equilíbrio (stady state) é alcançado em 5 a 7 dias.

Mecanismo de ação do carbonato de lítio

Atua na pré e pós-sinapse: modulação e regulação de neurotransmissão de dopamina, glutamato e GABA. A proteina G estimula 2º mensageiro via adenilciclase (AC) e adenosina monofosfatase cíclica (cAMP). O lítio modula transmissão glutamatérgica (tóxica) via inibição do influxo de cálcio pelo receptor NMDA. Aumenta recaptura de glutamato, diminui excitabilidade glutamato: efeito neuroprotetor. Lítio protege efeito deletério da toxicidade glutamato. Lítio promove liberação de proteína neuroprotetoras e diminui a proteína pré-apoptótica. Eleva níveis plasmáticos de GABA, diminui o glutamato e consequentemente diminui o NMDA. GABA facilitador da neuroproteção. Mecanismo celular: por via do segundo mensageiro com transdução de sinal rápida e de longa duração. Cascatas de eventos: proteína G, adenilciclase, cAMP, CKEB (fator de transcrição que responde ao AMPcíclico). Lítio impede a formação do mioinositol (tóxico), modula a homeostase do Ca++ intracelular, conforme Figura 2. Lítio só inibe a enzima quando em excesso, no processo patológico mania ou depressão, portanto NÃO inibe na eutimia.


Figura 2

Aspectos favoráveis da ação do carbonato de lítio

Recentemente no estudo de revisão de Malhi (2013) foi salientado que a ação do carbonato de lítio ocorre em diferentes níveis: 1. Humor: mania, depressão, estabilização do humor, profilaxia em longo prazo e suicidalidade; 2. Cognição: altera cognição funcional; 3. Estrutura: aumenta a neuroproteção, aumenta volume global da substância cinza, amígdala, hipocampo e regiões córtex pré-frontal; 4. Neurotransmissão: diminui ação excitatória do glutamato e da dopamina, aumenta inibição neurotransmissores GABA; 5. Nível Celular e Intracelular: por meio da modulação dos neurotransmissores, segundo mensageiro, sistema modulação, sistema AC, depleção de inositol, PKC e MARCKS, aumenta ação antioxidante (diminui GSK), aumenta o fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF) favorece a neuroproteção; 6. Previne apoptose: modula vias enzimas pró-apoptóticas; 7. Promove longevidade celular: aumenta a disponibilidade de fatores neuroprotetores protege o estresse oxidativo que ocorre durante a crise de mania no transtorno bipolar (TB) e aumenta BNDF em cinco dias; 8. Participa da neuroplasticidade, da sinaptosegenese, aumenta a resiliência e previne apoptose (que está alterado TB). Portanto, o carbonato de lítio apresenta diversos efeitos terapêuticos: episódios agudos de mania e depressão, prevenção de novos episódios, potencializador na depressão unipolar refratária, redução risco de suicídio e comportamento suicidas, propriedades neuroprotetoras e neurotróficas.



Malhi (2013) apontou para o importante o efeito neuroprotetor do carbonato de lítio que favorece o aumento da proliferação, diferenciação, crescimento e regeneração neuronal. Ainda como neuroprotetor o lítio favorece a interrupção ou diminuição na progressão de atrofia ou morte neuronal provocada pelos processos psicopatológicos tanto na depressão como na mania. Há o aumento do volume de substância cinzenta durante tratamento com lítio, bem como relação deste achado com melhora clínica. Segundo Lyoo e colaboradores (2010), o carbonato de lítio aumenta o volume substância cinzenta, enquanto o ácido valproico não alterou volume, entretanto na melhora clínica não houve diferença entre os dois fármacos. Há redução de BDNF em hipocampo de pacientes deprimidos. Estresse crônico reduz a expressão de BDNF no hipocampo. Alterações no tamanho do hipocampo ocorrem pela redução de fatores neurotróficos e consequentemente ocorrem as cascatas de reações. A neurogênese parece ser a via final comum dos tratamentos já existentes e inclusive dos do futuro.

Exames laboratoriais para iniciar o tratamento com o carbonato de lítio

Deve-se realizar exame físico completo e, se houver alguma doença detectada pelo exame físico, o médico deve investigar e realizar tratamento ou encaminhar para o especialista. Se tudo estiver bem no exame físico, solicitar alguns exames básicos para introdução e seguimento do paciente em litioterapia. Os exames são: hemograma completo incluindo as plaquetas, ureia, creatinina, sódio, potássio, glicemia jejum, TSH, T4 livre e anticorpos antiperoxidase e antitireoglobulina. Esses exames podem ser repetidos a cada três meses nos primeiros seis meses e após esse período a realização pode ser semestral ou anual, dependendo da saúde e cuidados que o paciente tem em seguir as orientações posológicas, bem como não apresentar sinais de intoxicação pelo lítio. A realização de um eletrocardiograma, principalmente em cardiopata ou pessoas com mais de 50 anos, será bom para acompanhar bem como pode ser feita a tomografia computadorizada de crânio e/ ou ressonância principalmente em pacientes com diagnóstico recente de TB ou que tenham mais de 50 anos na primeira avaliação (Goodwin, Jamison, 2007). Os efeitos colaterais são na maioria transitórios e dose--dependente, muitos deles podem ser controlados com diminuição da dose do lítio. O uso do lítio de liberação controlada (CR controlled release) facilita a adaptação dos principais efeitos colaterais relatados como tremor, náusea, aumento da frequência urinária, com exceção da diarreia, que pode piorar. Uma estratégia importante é orientar a ingestão de carbonato de lítio em dose única noturna, na qual o pico de efeitos colaterais será durante a noite, não incomoda o paciente e favorece adesão. Em mulheres na idade fértil se devem solicitar exames para excluir gravidez: ultrassonografia e ß HCG para evitar exposição desnecessária ao feto.





Como iniciar e fazer a manutenção com carbonato de lítio

A eficácia do carbonato de lítio está comprovada em diversas fases do transtorno afetivo bipolar. Como o princípio terapêutico é reduzir ao máximo o tempo de sintomatologia de uma crise, a conduta pode ser associar o lítio com outro psicofármaco: antipsicótico atípico ou típico, outro estabilizador de humor ou antidepressivo, na dependência de que fase o paciente apresenta bem como histórico anterior de crises e suas evoluções.

A Tabela1 mostra de modo didático (Rosa et al,2007) como seguir frente ao diagnóstico psiquiátrico, dose inicial e taxa de aumento, o tempo para obter sinais de eficácia e o nível desejado da litemia.

Como manejar os efeitos adversos do carbonato de lítio

Quanto mais lento o aumento do carbonato de lítio, menos proeminentes são os efeitos adversos, e se torna fácil encontrar a menor dose eficaz para cada paciente. A introdução lenta é a melhor maneira de evitar a intolerabilidade com a medicação. Certo que há casos que a dosagem do lítio é aumentada rapidamente como na fase mania, isto induz tremores e aumento de peso rápido. Como é dose-dependente, a redução quando possível ajudará ao paciente do desconforto. A Tabela 2 mostra de modo didático (Rosa et al ,2007) como seguir frente aos efeitos adversos mais comuns no paciente submetido ao tratamento com carbonato de lítio e o manejo adequado em cada circunstancia. O ajuste de dose dentro da faixa terapêutica geralmente é eficaz no controle de efeitos adversos.

É recomendado para pacientes tratados com carbonato de lítio que o exame seja feito quando já foi atingido o estado de equilíbrio, pelo menos cinco dias após o inicio do tratamento e a amostra de sangue seja coletada após 12 horas da última dose (pela manhã em jejum), ou antes, da próxima dose. O resultado da dosagem é utilizado para ajuste individualizado da dose, nas fases de manutenção do tratamento. O ideal é manter entre 0,8 e 1,2 mEq/l. Se a concentração estiver menor que a desejada considerar: não adesão ao tratamento, erro da dose ou do esquema de tratamento, uso de produto farmacêutico incorreto, baixa biodisponibilidade da preparação farmacêutica, eliminação rápida do medicamento, não atingiu o equilíbrio e momento inadequado da coleta de sangue. Em posição contrária, se a concentração estiver maior que a preconizada pensar em: erro da dose, do regime terapêutico ou uso de produto farmacêutico incorreto, grande biodisponibilidade da preparação farmacêutica, eliminação menor do medicamento, momento inadequado de coleta de sangue.

Reconhecer os principais sintomas de intoxicações leve e graves

A dosagem de lítio deve ser realizada a cada mudança de dose, para mais ou para menos, em suspeita de interações medicamentosas, situações clínicas de risco: desidratação, doença clínica descompensada ou na suspeita de má adesão. Em situações em que a disponibilidade de se fazer o exame laboratorial é restrita, o uso do lítio pode ser monitorado por seus efeitos adversos. Essa estratégia exige uma avaliação muito próxima do paciente, semanal ou quinzenal, e uma atenção redobrada do médico e familiares. Os sintomas de intoxicação são exacerbações de efeitos adversos e é progressivo à medida que a litemia aumenta, conforme a Tabela 3.

Abordagem na intoxicação leve a grave por carbonato de lítio

Nos quadros de intoxicação leve se recomenda a suspensão do lítio por um ou dois dias, seguida da reintrodução com aumento lento e gradual da dose de carbonato de lítio. Importante colher amostra de sangue para realizar a dosagem sérica do lítio, bem como fazer uma anamnese para ver o que favoreceu a intoxicação. Se necessário investigar outras causas clínicas como interação medicamentosa e comorbidades médicas recentes. Nos quadros graves pode ser necessária a internação hospitalar, algumas vezes em UTI. Se houve desidratação e esta não causou insuficiência renal aguda, o uso intensivo de hidratação com solução fisiológica intravenosa pode acelerar a eliminação do lítio. Monitorar parâmetros: hidroeletrolíticos, renais, cardíacos, neurológicos. Verificar se a intoxicação causou insuficiência renal, deve-se aumentar o clearance do lítio e tomar medidas de suporte. Quando isso não for suficiente ou se o paciente estiver em coma, em choque, gravemente desidratado ou com litemia maior ou igual a 4,0mEq/L, deve-se realizar a hemodiálise ou diálise peritoneal. A taxa de mortalidade devido à toxicidade do lítio é relativamente pequena, de 14 pacientes por um milhão de prescrições (Moncrieff, 1997). Os quadros de intoxicação grave podem deixar sequelas neurológicas e renais, com diminuição do clearance de creatinina se não identificados. Fatores que predispõem a neurotoxicidade são doenças físicas, cerebrovasculares e uso concomitante com antipsicótico típico (Cookson, 1997). Em país tropical, como o Brasil, altas temperaturas induzem perdas hídricas por meio do suor e aumentam as concentrações séricas de lítio, sem alterações de doses orais. Avaliar com regularidade os efeitos adversos que pode indicar início de um quadro de intoxicação (Rosa et al, 2006).

Conhecer os principais problemas renais ocasionados pelo carbonato de lítio

A capacidade renal de concentrar urina diminui durante o tratamento com lítio. Os efeitos comuns são polidipsia e poliúria que pode gerar desconforto ao paciente. Pode ocorrer diabetes insipidus nefrogênico adquirido nos pacientes mantidos com concentrações plasmáticas terapêuticas do lítio. No geral a poliúria suave aparece no início do tratamento e desaparece gradativamente. Se começar tardiamente há necessidade de avaliar a função renal, reduzir a dose de lítio ou considerar o acréscimo de um diurético poupador de potássio como amilorida para neutralizar a poliúria. Evitar tiazídicos que depletam potássio. O lítio é contraindicado na insuficiência renal aguda, embora na insuficiência renal crônica não represente contraindicação absoluta, desde que haja monitoramento cuidadoso (Mc Laren, Maragell, 2004), mantendo a concentração de lítio entre 0,6 e 0,8 mEq/l. Em pacientes submetidos a hemodiálise o lítio pode ser utilizado em dose única de 300-600 mg depois da diálise. O uso de lítio pode ser realizado em pacientes com transplante de rim. Os que receberam o órgão de doador vivo com função renal normal, o tratamento com lítio pode ser instituído. Entretanto para o órgão de doador morto frequentemente desenvolvem necrose tubular aguda com flutuação renal, o que pode causar níveis séricos inconstantes com maior risco de toxicidade. Os medicamentos antirrejeição afetam os níveis de lítio: a metilprednisolona diminui a reabsorção tubular do lítio e a ciclosporina reduz sua excreção.

Os efeitos do carbonato de lítio sobre a função tireoidiana

Nos pacientes tratados com lítio a captação de iodo pela tireoide tende a ser ligeiramente baixa e a secreção do hormônio estimulador da tireoide (TSH) pode estar moderadamente elevado. Esses efeitos parecem resultar da interferência na iodação da tirosina e consequentemente na síntese da tiroxina. Entretanto os pacientes geralmente permanecem eutireoideos. O carbonato de lítio leva a uma redução geralmente benigna e por vezes transitória na concentração de hormônios circulantes da tireoide. Foi descrito que alguns relatos que atribuíram bócio (crescimento difuso, indolor e benigno), exoftalmia benigna reversível, hipertireoidismo e hipotireoidismo (10%) ao tratamento com lítio. Se considerarmos o gênero, o hipotireoidismo induzido pelo lítio é mais comum em mulheres (14%) do que nos homens (4,5%). Isso sugere comprometimento da função tireoidiana preexistente. O risco é mais elevado nos primeiros dois anos de tratamento. Se houver ciclagem rápida há duas vezes mais probabilidade de desenvolver hipotireoidismo. Com o tratamento em longo prazo, 50% dos indivíduos apresentam anormalidades laboratoriais, com resposta anormal do hormônio de liberação de tirotrofina (TRH) e 30% têm concentrações elevadas do TSH. No caso da presença de sintomas de hipotireoidismo a reposição com levotiroxina está indicada. Mesmo na ausência desses sintomas alguns clínicos tratam os pacientes que apresentam concentração significativamente elevadas de TSH com a levotiroxina. Na rotina, pacientes em tratamento com carbonato de lítio, a concentração de TSH deve ser medidas a cada 6 a 12 meses.

Carbonato de lítio e a associação a outros tratamentos do transtorno bipolar

Um estudo interessante neste aspecto foi o LiTMUS (Lithium Treatment Moderade dose Use Study) para verificar a eficácia do lítio (Nierenberg et al, 2013). Foram envolvidos 283 pacientes com TB tipo I e II, que não estavam tomando lítio, entretanto estavam suficientemente sintomáticos para justificar uma alteração no tratamento (> 85% moderadamente enfermos). Foi introduzido aleatoriamente para um grupo 600mg/dia de carbonato de lítio e mantido a medicação anterior e no outro grupo apenas mantido a medicação anterior (antipsicóticos atípicos e anticonvulsivantes, conforme evidências das diretrizes do Texas). Os dois grupos apresentaram resultados semelhantes com relação aos sintomas, remissão sustentada, ideação suicida e eventos adversos psiquiátricos graves. Entretanto os integrantes do grupo do lítio apresentaram 23% menor probabilidade de tomarem antipsicóticos atípicos. Os baixos níveis usuais de lítio (média 0,4 mEq/L) menor que o nível terapêutico de 0,6mEq/L, impediram, provavelmente, que os pacientes alcançassem os benefícios potenciais de doses mais altas de lítio. Os autores concluíram que dosagens mais refinadas e a otimização possam conduzir a resultados melhores em futuros estudos, bem como na prática clínica diária. O carbonato de lítio associado a outros fármacos no tratamento do transtorno bipolar traz benefícios para o paciente, família e para o próprio médico, além do sistema de saúde. É um potente neuroprotetor com outras medicações e pode reduzir os riscos de demência.

Carbonato de lítio e a comparação com outros estabilizadores de humor

Grande parte das medicações tradicionais usadas como estabilizadores do humor são mais eficazes na prevenção da mania do que na prevenção da depressão bipolar. Em monoterapia ou em combinação lítio, divalproato, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripripazol são efetivos quando se fala em prevenção de novos episódios de mania. O estudo BALANCE (Bipolar Affective disorder: Lithium/Anticonvulsant Evaluation, 2010) de longo prazo, 24 meses, randomizou 330 pacientes com mais de 15 anos com TB tipo I para receberem lítio em monoterapia, lítio mais divalproato e divalproato em monoterapia por dois anos. A taxa de recaída de novo episódio foi de 59% para lítio isolado; de 54% com lítio associado ao valproato de sódio e de 69% para valproato de sódio isolado. Considerando a recaída de episódio depressivo obtiveram 32% para lítio isolado; 35% com as duas medicações e 45 % para o valproato de sódio isolado. A combinação se mostrou superior ao divalproato em monoterapia, o que não aconteceu com o lítio em monoterapia. Portanto o carbonato de lítio em monoterapia é recomendado (Geddes et al., 2010).

Conclusão

O estabilizador de humor ideal é aquela medicação que pode ser usada em todas as fases do transtorno do humor que não leve o paciente a alterar de uma fase para outra e que também possa ser utilizado em fase de manutenção. O carbonato de lítio é eficaz em todas as fases de mania e de depressão, mostra-se superior a todos na redução de suicídio. Não é sedativo, depressor ou euforizante e essa característica o diferencia dos outros psicotrópicos.




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