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Artigo Comentado
Eficácia e segurança da venlafaxina comparada à duloxetina e aos inibidores seletivos da recaptação de serotonina no tratamento do transtorno depressivo: considerações sobre uma meta-análise
Marcus Vinicius Gemelli Minucci
Neurologista, Doutor em Neurociências - UFRJ. Professor Titular da Faculdade de Medicina de Petrópolis. Professor Adjunto da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
A systematic review of duloxetine and venlafaxine in major depression, including unpublished data Schueler Y-B, Koesters M, Wieseler B, Grouven U, Kromp M, Kerekes MF, Kreis J, Kaiser T, Becker T, Weinmann S.

RBM Set 15 V 72 N ESPECIAL H4
Especial Neuropsiquiatria
págs.: 24-28

Introdução

A eficácia limitada e a pouca tolerabilidade aos antidepressivos antigos, como os inibidores da monoamino oxidase (IMAOs) e os antidepressivos triciclicos (ADT), estimulou a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos, como a venlafaxina e a duloxetina, que são antidepressivos com mecanismo dual, inibindo a recaptação de norepinefrina e serotonina (1).

Em meta-análises recentes, foi identificada maior eficácia e menor tolerabilidade da venlafaxina em relação aos inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), e uma tendência a maior eficácia e tolerabilidade quando comparada aos ADT2,3. A literatura dispõe de menos estudos em relação à duloxetina e a comparação desta com ISRS produziu resultados inconsistentes4,5. Por outro lado, na análise de estudos realizando comparações indiretas, a venlafaxina demonstrou maior eficácia e tolerabilidade semelhante à duloxetina (6).

Os resultados apresentados neste artigo foram extraídos de uma meta-análise de 70 estudos randomizados e de dados não publicados, pertencentes aos fabricantes dos fármacos comparados e que foi conduzida por Schueler et al., pertencentes ao grupo de pesquisa alemão do Institut fuer qualitaet und wirtschaftlichkeit im gesundheitswesenpresentes (Instituto para a Qualidade e Eficiência nos Cuidados de Saúde, Alemanha) em 2010 (7).

Metodologia e resultados

Foram selecionados 70 estudos para esta meta-análise, 80% dos quais envolvendo pacientes ambulatoriais. Entre aqueles que avaliaram a venlafaxina, nove utilizavam placebo e ISRS como controles, 14 eram placebo-controlados e 31 utilizavam ISRS ou ADT como controle. Por outro lado, entre os estudos que avaliaram a duloxetina, sete realizavam comparações com placebo e ISRS, cinco eram placebo-controlados e dois utilizavam comparações apenas com ISRS.

Todos os estudos incluídos nesta meta-análise avaliaram as taxas de resposta terapêutica, de remissão e de descontinuação do antidepressivo devido à reações adversas. Foi considerada resposta terapêutica uma redução de, no mínimo, 50% na pontuação das Escalas de Hamilton (HAMD) e de Montgomery-Asberg (MADRS) para avaliação da Depressão. A remissão foi definida como tendo sido alcançada nos pacientes que obtivessem uma pontuação menor ou igual a sete na HAMD ou menor ou igual a 12 na MADRS. Apenas estudos que incluíssem pacientes portadores de transtorno depressivo leve, segundo os critérios diagnósticos da CID 10, da DSM IV ou da Research Diagnostic Criteria, foram selecionados na presente meta-análise.

Em relação ao tempo de tratamento, foram selecionados estudos que avaliaram curtos períodos (cerca de seis semanas) de administração dos medicamentos.

Os estudos envolvendo a venlafaxina incluíram 12.816 indivíduos, ao passo que 4.528 indivíduos constavam dos estudos com a duloxetina. Nos trabalhos em que uma comparação direta entre venlafaxia e duloxetina foi efetuada, o numero total de indivíduos participantes foi de 836. Em sua maioria, eram pacientes de 35 a 54 anos, sendo que em seis estudos apenas pacientes de 71 a 78 anos foram incluídos. Em todos os estudos cerca de dois terços dos pacientes eram do sexo feminino.

As taxas de resposta do grupo de pacientes tratados com venlafaxina foram maiores quando comparadas ao grupo de ISRS. Quando o parâmetro de comparação foi a taxa de remissão, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. Nos estudos em que a venlafaxina foi comparada aos ADT, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em nenhum dos dois parâmetros: resposta terapêutica e remissão completa.

Por outro lado, a comparação entre duloxetina e ISRS não mostrou diferenças estatisticamente significativas de resposta e remissão entre os dois grupos e, finalmente, a comparação entre venlafaxina e duloxetina também não evidenciou diferenças estatisticamente significativas, no que diz respeito às taxas de resposta terapêutica, embora as taxas de descontinuação devido a reações adversas tenham sido maiores no grupo tratado com duloxetina. Na análise das taxas de remissão, a comparação entre os dois grupos foi inconclusiva. Tanto a venlafaxina como a duloxetina são superiores ao placebo, no que se refere a resposta e a remissão.

Em relação à tolerabilidade, o grupo tratado com venlafaxina apresentou maiores índices de descontinuação do fármaco devido a reações adversas, quando comparado ao grupo em uso de ISRS. Quando a comparação foi com os ADT, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. As taxas de descontinuação entre o grupo tratado com duloxetina também foram maiores do que aquelas do grupo tratado com ISRS. Na comparação direta entre venlafaxina e duloxetina, as taxas de descontinuação devido a reações adversas foram maiores no grupo tratado com duloxetina.

Discussão

Os resultados encontrados nesta meta-análise são semelhantes aos encontrados em trabalhos anteriores, que mostraram eficácia superior da venlafaxina quando comparada ao placebo ou aos ISRS2,8,9. Em relação às taxas de descontinuação da venlafaxina, devido a reações adversas, estas foram maiores do que as apresentadas pelo grupo de pacientes que fez uso de ISRS, segundo os dados de duas revisões de literatura2,3. Estes dados da literatura também estão de acordo com a metanálise conduzida pelo grupo de pesquisa alemão.

A comparação direta entre venlafaxina e ADT, realizada por Smith et al e van den Broek et al., não evidenciou diferença de eficácia e de descontinuação devido a reações adversas entre os dois grupos de pacientes10,11. Por outro lado, os resultados de Bauer et al. revelaram uma taxa maior de resposta terapêutica no grupo tratado com venlafaxina, além de uma taxa de descontinuação menor devido a reações adversas neste grupo. Estes resultados estão em conflito com os resultados da presente metanálise e com os demais estudos da literatura (10).

A comparação entre venlafaxina e duloxetina realizada por Perahia et al. demonstrou os mesmos resultados do grupo de pesquisa alemão, i.e., eficácia semelhante e maior taxa de descontinuação no grupo tratado com duloxetina, devido à reações adversas12. Entretanto, outros autores, como Eckert & Lancon e Cipriani et al. demonstraram eficácia terapêutica superior da venlafaxina em relação à duloxetina13,20. Estes achados, discrepantes em relação a outros estudos, podem ter sido influenciados por diferenças metodológicas empregadas por cada grupo de pesquisa, como critérios de inclusão e exclusão, duração do tratamento etc.

Os resultados apresentados pelo grupo de Schueler et al., embora consistentes e com validade interna, esbarram nas limitações metodológicas dos ensaios clínicos em geral, por apresentarem rígidos critérios de inclusão e exclusão, que não refletem o cenário clinico usual. Neste sentido, pacientes com sérias comorbidades ou ideação suicida são, via de regra, excluídos (7,15).

Outra consideração de natureza metodológica diz respeito a alocação dos pacientes em grupos de comparação, como aqueles pertencentes ao grupo dos ADT e aqueles do grupo dos ISRS. Estes grupos não são, de fato, homogêneos em suas características farmacocinéticas, farmacodinâmicas e, em ultima análise, terapêuticas. Isto porque estes pacientes estão inseridos em um grupo heterogêneo de fármacos, que não são intercambiáveis entre si2,5. Neste sentido, diferenças de eficácia entre os próprios representantes da classe terapêutica dos ISRS tem sido observadas14, e o trabalho de Kennedy et al. ilustra este fato, ao demonstrar diferenças de eficácia do escitalopram em relação aos demais ISRS (15).

A análise conduzida por Schueler et al. também esbarra na limitação de que, ao selecionar estudos de curta duração, não fornece garantias de que a superioridade de eficácia da venlafaxina frente aos ISRS poderia se sustentar em tratamentos mais prolongados3,7. Outro aspecto relevante em relação aos resultados do grupo alemão refere-se ao fato de que apenas estudos incluindo pacientes portadores de transtorno depressivo leve foram selecionados na metanálise, estando excluídos pacientes portadores de transtorno depressivo grave ou outros transtornos do humor, como o transtorno de ansiedade. É possível que os resultados de eficácia nestas outras populações de pacientes sejam diferentes.

Embora o estudo alemão confirme a eficácia da venlafaxina e da duloxetina, quando comparadas ao placebo, no tratamento do transtorno depressivo leve, ele também levanta dúvidas quanto ao valor destes dois antidepressivos como agentes de primeira linha no tratamento desta condição nosológica. Isto é particularmnete válido para a duloxetina, que não foi superior a nenhum dos grupos de antidepressivos estudados, e ainda apresenta menor tolerabilidade. Todavia, este fármaco pode ser útil nos casos de resistência terapêutica a outros antidepressivos ou nos casos de contraindicação à venlafaxina e aos ADT, como em pacientes portadores de doença Coronariana ou insuficiência cardiaca (1).

Em relação a modesta superioridade da venlafaxina em relação aos ISRS, evidenciada na presente metanálise, deve-se levar em consideração o maior índice de reações adversas no grupo da venlafaxina, fato que a desloca para uma segunda opção no tratamento do transtorno depressivo leve, particularmente naqueles pacientes que não respondem aos ISRS. Uma conclusão semelhante foi encontrada no trabalho de Smith et al. (10).

A pratica clinica, no entanto, não se limita a resultados de eficácia e segurança como critérios absolutos para guiar a escolha de um antidepressivo, mas também leva em consideração a presença de sintomas associados e o perfil de reações adversas de determinada droga. Assim, por exemplo, um paciente com sintomas de ansiedade associados ao humor deprimido pode se beneficiar de antidepressivos com maior potencial de sedação. Por outro lado, a eficácia do fármaco no tratamento de sintomas associados também deve ser cuidadosamente avaliada, e, neste sentido, serve como exemplo a indicação da duloxetina no tratamento do transtorno depressivo associado a condições dolorosas, cujos resultados de eficácia mostraram apenas um modesto efeito analgésico, em metanálise publicada por Spielmans, em 2008 (16).

Conclusão

O estudo apresentado pelo grupo alemão não apresentou evidências inequívocas em relação à superioridade dos antidepressivos duais comparados aos ISRS no tratamento do transtorno depressivo leve. Estes dados estão em consonância com a literatura, tendo em vista o fato de que, em baixas doses, o mecanismo de ação dos antidepressivos duais apresenta um discreto predomínio de inibição da recaptação de serotonina. Por outro lado, o estudo do grupo alemão fornece evidências para a conclusão de que a venlafaxina é uma alternativa para pacientes que não respondem ou não toleram os ISRS ou os ADT, enquanto que a duloxetina não pode ser considerada opção de primeira linha, tendo em vista o fato de que não apresenta eficácia ou tolerabilidade superiores aos demais antidepressivos.




Bibliografia
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