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Revisão
O impacto farmacocinético e metabólico de fármacos antiepilépticos e antipsicóticos em Neuropsiquiatria
Elza Márcia Targas Yacubian
CRM SP 27653 Professora adjunta livre-docente do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo
RBM Set 15 V 72 N ESPECIAL H4
Especial Neuropsiquiatria
págs.: 13-23

O metabolismo e a tolerabilidade dos fármacos carreiam importância fundamental na programação terapêutica de afecções neuropsiquiátricas crônicas, como a epilepsia e o transtorno afetivo bipolar (TAB). Fármacos neuropsiquiátricos iniciam seu desenvolvimento atestando sua eficácia no tratamento de crises epilépticas parciais refratárias aos fármacos tradicionais e gradativamente são testados no tratamento de crises de início recente, quadros dolorosos e transtornos psiquiátricos. Assim, por exemplo, a base do tratamento atual do TAB é constituída pelo lítio, fármacos antiepilépticos (FAEs) e antipsicóticos atípicos, isolados ou em combinação.

Dados farmacocinéticos

FAEs tradicionais são metabolizados no sistema microssomal hepático P450 (reações de fase I), do qual alguns são potentes indutores (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) ou inibidores (valproato). Entre os FAEs de segunda geração, a lamotrigina apresenta efeito indutor do CYP 450 consideravelmente menor do que o dos FAEs tradicionais, sendo eliminada principalmente por conjugação com ácido glicurônico (reações de fase II) em reações catalizadas pelas enzimas uridina glicuronil transferases, seguida de excreção renal e fecal (Figura 1). Este metabolismo representa uma significativa vantagem farmacocinética, sendo fundamental para o perfil de menor interação medicamentosa da lamotrigina.


Figura 1 - Metabolismo hepático dos fármacos neuropsiquiátricos através das reações de fase I (oxidação no sistema P-450) e glicuronidação
(reações de fase II).


Contrariamente ao que ocorreu com os FAEs, os antipsicóticos de segunda geração são primariamente metabolizados pelas enzimas do sistema microssomal P450. Quando coadministrados com indutores ou inibidores (medicações ou substâncias psicotrópicas ou não psicotrópicas) os níveis plasmáticos destes antipsicóticos podem ser reduzidos ou aumentados. Isto pode resultar em redução da efetividade de antipsicótico ou aumento de efeitos adversos, respectivamente. Entre os antipsicóticos atípicos, a quetiapina, por exemplo, é metabolizada no CYP3A4 e, em menor extensão, via CYP2D6 (Vella & Mifsud, 2014).

Tratamento atual da epilepsia recém-diagnosticada, comparando FAEs tradicionais e os de segunda geração

O melhor estudo prospectivo no tratamento de pacientes com epilepsia de início recente realizado até o presente momento é o estudo inglês SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs) (Marson et al., 2007). Os dois maiores objetivos deste grande ensaio clínico no qual os pacientes foram acompanhados por seis anos são: 1) determinar a 'eficácia' de FAEs novos comparativamente a dos FAEs tradicionais; e 2) avaliar a 'efetividade' destes fármacos, um índice que inclui não só a mensuração da eficácia, ou seja, a capacidade de um tratamento para promover a redução de crises epilépticas ao longo de um período de tempo pré-especificado, como também a tolerabilidade (ou seja, a chance do paciente continuar a usar a longo prazo o fármaco em questão). Obviamente, a avaliação da efetividade é muito mais pragmática do que a simples mensuração da eficácia. Um dos objetivos do SANAD foi avaliar qual agente é mais útil no tratamento da epilepsia parcial, o tipo mais comum de crises epilépticas na prática clínica e, especialmente, qual é a melhor opção para o tratamento da epilepsia recém-diagnosticada.

Para o tratamento de crises parciais recém diagnosticadas as doses e a titulação dos diferentes FAEs deveriam se ajustadas, de acordo com o seguinte esquema: carbamazepina, titulada até a dose de manutenção de 600 mg/dia em quatro semanas; lamotrigina titulada até 150 mg/dia em seis semanas; gabapentina, até 1200 mg/dia em 1 aa 2 semanas; topiramato, até 150 mg/dia em 6 semanas e oxcarbazepina titulada até 900 mg/dia em 3 semanas.

Os resultados deste estudo para o insucesso terapêutico, que envolveu 1721 pacientes com epilepsia (88% das quais classificadas como crises parciais sintomáticas ou criptogênicas e 10% como epilepsia não classificadas), são mostrados na Figura 2.

Os resultados mais importantes do estudo SANAD foram:

1. Aos 2 e 4 anos do protocolo, a proporção de pacientes que alcançou 12 meses de remissão com lamotrigina e carbamazepina foi semelhante;
2. Lamotrigina demonstrou melhor efetividade em decorrência de sua melhor tolerabilidade;
3. A análise econômica favoreceu a lamotrigina quando comparada à carbamazepina, tanto com relação à uma crise evitada como por ganho de anos de vida ajustados à qualidade de vida;
4. Lamotrigina é clinicamente melhor do que carbamazepina, considerado o FAE tradicional de escolha para o tratamento de pacientes com crises parciais.

A efetividade da lamotrigina no tratamento de crises parciais pode ser atribuída, pelo menos em parte, ao fato que a epilepsia frequentemente está associada a quadros de depressão. A prevalência de depressão é ainda maior em pacientes com epilepsia não controlada, variando de 20% a 55% (Thompson et al., 2009).

De acordo com um estudo do tipo caso-controle (80 indivíduos com depressão e 141 sem depressão), pacientes com epilepsia e depressão têm pior qualidade de vida e menor chance de estarem casados e empregados. A análise dos dados deste estudo mostrou que pacientes em uso de lamotrigina apresentavam menor probabilidade de estarem deprimidos [OR = 0.4 (IC 95%: 0,2 - 0,8)] que pacientes que tomavam outros FAEs (Thompson et al., 2009).


Figura 2 - Análise da efetividade. A análise da comparação entre os fármacos antipilépticos quanto ao tempo para insucesso terapêutico mostra que a lamotrigina foi significativamente melhor do que carbamazepina, topiramato e gabapentina e não teve vantagem quando comparada à oxcarbazepina. Este fato foi interpretado como melhor tolerabilidade da lamotrigina e da oxcarbazepina.

A principal conclusão do estudo SANAD é que embora a introdução de novos FAEs tenha trazido vantagens substanciais sobre os fármacos tradicionais, em especial por meio da ausência de interações medicamentosas prejudiciais mediadas por indução enzimática, não há evidências de que qualquer novo fármaco seja superior aos tradicionais em termos de eficácia para tratamento de epilepsia de início recente, embora existam evidências de que lamotrigina e oxcarbazepina são superiores aos medicamentos tradicionais em termos de efetividade (Marson et al., 2007).

Tratamento atual do transtorno afetivo bipolar

Entre os estabilizadores do humor, ao lítio se juntaram, há várias décadas, alguns FAEs, como valproato (aprovado pelo FDA para tratamento da mania em 1995), carbamazepina, lamotrigina, topiramato e gabapentina, com eficácias variadas nas diferentes fases do TAB (Shorter, 2009). O efeito benéfico da lamotrigina sobre o humor foi evidenciado há 20 anos quando, além da redução na frequência de crises, foi notado efeito positivo sobre o humor e melhora no controle interno (Smith et al., 1993). Seu papel no tratamento do TAB foi estabelecido no final da década de 90 (Calabrese et al., 1999). Atualmente, sua eficácia é reconhecida na prevenção tanto de episódios maníacos como depressivos, sendo menos efetiva do que o lítio na prevenção da mania.


Figura 3 - Desvantagem farmacocinética de fármacos metabolizados no sistema microssomal P450.

A estes estabilizadores do humor se associaram antipsicóticos atípicos como a quetiapina, a qual também é efetiva no tratamento e prevenção de episódios de mania e depressão do TAB. Considerado fármaco de primeira escolha, o lítio (e a combinação lítio/antipsicótico típico) tem dado lugar, na últimas décadas, à associação de valproato/antipsicótico atípico, a qual exerceria efeito sinergístico na estabilização do humor. Antipsicóticos convencionais são efetivos mas induzem discinesia tardia, ganho de peso, sedação, disfunção sexual e depressão, efeitos adversos que acarretam falta de adesão ao tratamento, particularmente quando agentes antipsicóticos são combinados à terapia com lítio. A associação valproato/quetiapina, é considerada muito efetiva e bem tolerada pela maioria dos pacientes, embora alguns casos de efeitos adversos sérios tenham sido relatados (Vella & Mifsud, 2014). Leucopenia é um efeito adverso causado pelo valproato (em 0,4% dos pacientes) e pela quetiapina (1%). Até 44% dos pacientes com valproato associado à quetiapina desenvolvem neutropenia e/ou leucopenia (comparativamente a 26% e 6% com valproato e quetiapina em monoterapia, respectivamente) (Vella & Mifsud, 2014). Delirium, atribuído ao aumento dos níveis de quetiapina pelo valproato; pancreatite; parkinsonismo associado ao declínio cognitivo e distonia cervical, são outros efeitos adversos atribuídos à associação valproato/ quetiapina (Vella & Mifsud, 2014).

A associação carbamazepina/antipsicótico atípico, como a quetiapina, acarretaria a desvantagem de possível interação farmacocinética por se tratarem de fármacos metabolizados no CYP 3A4 do sistema microssomal P450 onde sofrem a influência de outros fármacos, indutores ou inibidores de seu metabolismo. Valproato, metabolizado pelo CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6 e conjugado nas reações de fase II pelas glicuronil-transferases é um inibidor enzimático do CYP2C9, mas não do CYP 3A4. Entretanto, valproato acarreta aumento dos níveis de quetiapina em 77% por inibir as enzimas da fase II, dado sugestivo que, além do metabolismo microssomal, a glicuronidação é também importante rota metabólica para a quetiapina (Andersson et al., 2011). Neste cenário, fármacos mais recentemente desenvolvidos, como a lamotrigina, não metabolizados pelo sistema microssomal P450 e fracos indutores seriam menos passíveis de interação. No entanto, foi demonstrado que os níveis de quetiapina se reduzem em 58% quando de sua associação à lamotrigina pela indução, por esta última, das uridinaglicuroniltransferases da fase II do metabolismo hepático (Andersson et al., 2011). Frente a este dado, doses maiores de quetiapina podem se fazer necessárias para manutenção da eficácia desta combinação. A Figura 3 especifica os locais potenciais de interação dos fármacos atualmente utilizados no tratamento do TAB.

Ainda, efeitos adversos metabólicos causam impacto significativo no tratamento deste transtorno crônico. Enfatizaremos o impacto metabólico destes diferentes compostos nos constituintes endógenos.

Efeitos metabólicos

Ganho de peso

Vários pacientes com transtornos mentais, quando expostos a medicamentos psicotrópicos, ganham peso de forma significativa, com ou sem outros efeitos colaterais. Sobrepeso e obesidade são reconhecidos como problemas de saúde pública por sua relação com mortalidade e aumento da comorbidade e de suas consequências, como hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, doença cardiovascular, osteoartrose, colecistite e cálculos biliares, disfunção respiratória e até mesmo alguns tipos de câncer (Shrivastava & Johnston, 2010). Estudos têm mostrado que tanto a frequência como a quantidade de ganho de peso são elevadas em pacientes tratados com olanzapina (ganho médio de 2.3 kg/mês), clozapina (1.7 kg/mês), quetiapina (1.8 kg/mês) e zotepina (2.3 kg/mês) (Wetterling, 2001). Ainda há relatos de aumento de peso em pacientes tratados com risperidona (ganho médio de 1.0 kg/mês) e ziprasidona, a qual parece induzir menores alterações no peso (0.8 kg/mês).

Por seu melhor perfil de tolerabilidade, há interesse significativo na utilização de FAEs no tratamento do TAB. No entanto, a terapia com vários deles também induz significativo ganho de peso. Até 44 a 71%. dos indivíduos tratados com valproato e 43% daqueles tratados com carbamazepina ganham mais de 5% do seu peso inicial. Ganho de peso é considerado um efeito idiossincrásico e sua magnitude é variável, podendo ser progressivo e alcançar níveis tão elevados como 30 a 49 kg (ganho médio 6.9 a 21 kg) com valproato e 15 kg para a carbamazepina (Devinsky et al., 2000). Ganho de peso significativo ocorre em 23% dos pacientes tratados com gabapentina e 18% daqueles com pregabalina (Gaitatzis & Sander, 2013). Estes dois últimos fármacos aumentam o apetite possivelmente através de um mecanismo mediado pelo GABA. Lamotrigina é neutra com relação ao peso. Numa revisão sobre as informações de segurança de 32 ensaios clínicos com lamotrigina como terapia adjuntiva e eventual conversão para monoterapia em 463 sujeitos adultos acima de 18 anos foi constatado que o ganho médio (±DP) foi de 0,5 (±5) kg com doses médias diárias de 259 (±155) mg tomados por um período médio de 318 (±87) dias. Lamotrigina não exerceu qualquer diferença no peso de mulheres [0.4 (±5) kg] ou homens [0.6 (±5) kg] ou nas diferentes faixas etárias. Cinquenta e quatro sujeitos (33 homens e 21 mulheres) não ganharam peso e a alteração no peso de homens e mulheres tratados seguiu uma distribuição normal (Figura 4).


Figura4 - Distribuição das alterações do peso corpóreo do período basal para todos os pacientes, por sexo (cor das colunas do gráfico,
homens, cor das colunas do gráfico mulheres). Reproduzido de Devinsky et al., 2000.


Reprodução e sexualidade

Carbamazepina é um indutor enzimático potente induzindo o metabolismo de estrógeno, progesterona, testosterona e dihidrotestosterona, além de aumentar a síntese da globulina carreadora de hormônios sexuais (Sex Hormone Binding Globulin- SHBG), o que pode ocasionar disfunção reprodutiva em homens e mulheres. Os níveis de SHBG aumentam progressivamente durante o tratamento crônico com carbamazepina, de tal forma que os sintomas de hipossexualidade geralmente ocorrem cinco ou mais anos após o início do tratamento (Brodie at al., 2013). A Figura 5 resume o efeito de fármacos indutores em hormônios sexuais.


Figura 5 - Mecanismos implicados na disfunção reprodutiva induzida por fármacos indutores como carbamazepina.

Valproato, por sua vez, é associado a redução dos níveis de hormônio folículo estimulante em homens e elevação dos níveis de testosterona (hiperandrogenismo) em homens e mulheres. A significância destas alterações em homens é desconhecida, mas em mulheres a elas se atribuem alterações menstruais, síndrome dos ovários policísticos e infertilidade, tanto em mulheres tratadas com valproato por epilepsia como para TAB (Gaitatzis & Sander, 2013). O diagnóstico de síndrome dos ovários policísticos é muito importante, pois esta alteração endócrina acarreta distúrbios metabólicos como obesidade, intolerância à glicose, hiperinsulinemia e dislipidemia e, a longo prazo, carcinoma do endométrio. Estas alterações metabólicas são revertidas após descontinuação do valproato e substituição por lamotrigina (Isojärvi et al., 1998).

Saúde óssea

Por aumentar o catabolismo da vitamina D, responsável pela absorção de cálcio a nível intestinal, fármacos indutores do sistema P450 como a carbamazepina, causam hipocalcemia, o que promove hiperparatireoidismo secundário e mobilização do cálcio ósseo, com consequente desmineralização (Figura 6). A densidade mineral óssea se reduz ao longo do tempo e é mais acentuada em indivíduos com mobilidade reduzida ou redução na atividade física. Lamotrigina não apresenta efeitos adversos ósseos. Em um estudo em mulheres pré-menopausa que recebiam fenitoína, carbamazepina, valproato e lamotrigina foi verificado que as concentrações de cálcio eram significativamente menores nas que tomavam carbamazepina, fenitoína e valproato do que nas que recebiam lamotrigina (p = 0.008). O fator de crescimento I era significativamente reduzido nas que recebiam fenitoína em comparação às tratadas com lamotrigina (p = 0.017) e os níveis de fosfatase alcalina óssea específica eram maiores nas que recebiam fenitoína (p = 0.007). A conclusão deste estudo foi que a fenitoína acentua o metabolismo e a remodelação óssea. Os níveis reduzidos de cálcio em mulheres que recebiam carbamazepina ou valproato sugeriam que estes FAEs poderiam afetar o metabolismo ósseo a longo prazo. Por outro lado, mulheres que recebiam lamotrigina não apresentavam reduções significativas no cálcio sérico nem aumento dos marcadores de remodelação óssea, sugerindo que este FAE menos provavelmente ocasionaria efeitos adversos sobre o metabolismo ósseo a longo prazo (Pack et al., 2005).


Figura 6 - Por induzir o catabolismo da vitamina D, fármacos indutores podem acarretar osteopenia e osteoporose. Hiperparatireoidismo persistente resulta em aumento da remodelação óssea e redução na densidade mineral óssea. O perfil metabólico revela níveis baixos de cálcio, redução nos metabólitos ativos da vitamina D, aumento nos marcadores de remodelação óssea e níveis elevados de paratormônio.

Lípides e arterioesclerose

Fármacos indutores como a carbamazepina incrementam a síntese hepática do lipoproteínas de baixa densidade (LDL) colesterol aumentando o risco de arterioesclerose. O perfil lipídico de pacientes tratados com FAEs indutores será caracterizado por aumento no colesterol total, do LDL e dos triglicérides. Níveis do marcador inflamatório proteína C reativa são elevados em pacientes com epilepsia. Indivíduos que tiveram substituição de FAEs indutores (carbamazepina e fenitoína) por FAEs não indutores (lamotrigina e levetiracetam) apresentaram declínio nos níveis de proteína C reativa >30%, dado indicativo de que uma porção substancial deste aumento pode ser atribuída à indução do sistema microssomal P450 (Brodie et al., 2013). O aminoácido protrombótico homocisteína, por sua vez, é implicado como fator de risco de doença cardiovascular, acidentes vasculares cerebrais e demência. Em pacientes tratados com carbamazepina há elevação da homocisteína e da proteína C reativa (Brodie et al., 2013). Pacientes que tiveram substituição de FAEs indutores (carbamazepina e fenitoína) por FAEs não indutores (lamotrigina e levetiracetam) apresentaram uma redução no colesterol total média de 25 mg/ dl, com declínio da maioria das frações lipídicas (Brodie et al., 2013). A avaliação da espessura da íntima e da média da artéria carótida é uma medida da diátese arterioesclerótica que é fortemente relacionada com risco de acidente vascular encefálico e infarto do miocárdio em todos os grupos etários. A espessura da carótida é aumentada em indivíduos tratados com FAEs indutores enzimáticos e se correlaciona com a duração do tratamento. Isto não ocorre com lamotrigina, um FAE não inductor (Chuang et al., 2012).

Alteração semelhante no perfil lipídico é observada com quetiapina: aumento no colesterol total, no LDLcolesterol e nos triglicérides com redução no HDL-colesterol. É recomendada monitorização clínica do perfil lipídico no início e periodicamente durante o tratamento (Seroquel- prescribing information).

Valproato, um ácido graxo inibidor enzimático, pode promover o aparecimento de síndrome metabólica com hiperinsulinemia, dislipidemia, elevação dos níveis de ácido úrico e da homocisteína, obesidade e hipertensão. Da mesma forma, antipsicóticos atípicos como a quetiapina podem promover hiperglicemia (Seroquelprescribing information). Assim, pacientes com diabetes mellitus precisam ter seus níveis de glicemia cuidadosamente monitorizados. Da mesma forma, após introdução de quetiapina deve-se dar atenção especial a sintomas de polifagia, poliúria, polidpsia e astenia de novo. Estas alterações metabólicas podem ser revertidas pela substituição por lamotrigina (Mintzer et al., 2009).

Conclusão

1. No estudo SANAD lamotrigina foi o FAE de melhor tolerabilidade para o tratamento de crises epilépticas parciais. Lamotrigina tem mostrado tratar-ser de um fármaco de excelente tolerabilidade para o tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos.
2. Seu papel no tratamento do TAB vem sendo consolidado.
3. Interações de FAEs tradicionais com componentes endógenos e suas consequências deletérias a longo prazo precisam ser reconhecidas e prevenidas.




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