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Depressão: escitalopram - eficácia e tolerabilidade superior frente aos demais antidepressivos
Mário Francisco Juruena
CREMESP 70551 Professor do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamnto da Universidade de São Paulo. Mestre em Psicobiologia pela UNIFESP-EPM. Mestre em Affective Neuroscience pela Univesidade de Maastricht, Holanda. Doutor (PhD) em Psiquiatria pela Universidade de Londres, Inglaterra
RBM Set 15 V 72 N ESPECIAL H4
Especial Neuropsiquiatria
págs.: 3-12

Depressão maior é o mais prevalente e incapacitante dos transtornos psiquiátricos em pessoas durante o seu período fértil. De acordo com publicação de estudo sobre o impacto mundial das doenças realizado pela OMS /Banco Mundial /Escola de Saúde Pública de Harvard um terço dos pacientes com doença mental sofre com transtorno depressivo maior Cerca de 10% dos indivíduos experienciam depressão anualmente e aproximadamente 20% vivenciarão um episódio depressivo ao longo da vida. Além disso, um grande número de pacientes com depressão é resistente ao tratamento, caracterizando o prognóstico adverso do quadro depressivo. Estudos estimam que os tratamentos antidepressivos disponíveis atualmente são efetivos somente em 50-70% dos pacientes (respondem integralmente ao antidepressivo quando o tratamento é realizado na dose e na duração adequadas). A depressão, portanto, caracteriza-se como um transtorno com tendência predominante a recaída. Aproximadamente 8 em 10 pacientes com depressão experienciarão recorrência em sua vida e 30% a 40 % serão resistentes ao tratamento; sendo o diagnóstico precoce e o tratamento efetivo vitais para diminuir os prejuízos da depressão na vida do indivíduo, da família e da comunidade (1).

Um problema-chave do diagnóstico é o fato de que os elaborados sistemas de classificação hoje existentes baseiam-se somente em descrições subjetivas dos sintomas. Tal fenomenologia detalhada inclui a descrição de múltiplos subtipos clínicos; no entanto, não há uma característica biológica que diferencie um subtipo do outro. Atualmente é amplamente aceito que o estresse psicológico pode alterar o estado homeostático interno de um indivíduo. Durante o estresse agudo ocorrem respostas fisiológicas adaptativas, incluindo aumento da secreção adrenocortical de hormônios, principalmente de cortisol. Sempre que existe uma interrupção aguda desse equilíbrio, enfermidade como a depressão pode sobrevir. Essa abordagem mostra que as causas, desenvolvimento e prognóstico dos transtornos são determinados pelas interações de fatores psicológicos, sociais e culturais com a bioquímica e a fisiologia. A bioquímica e a fisiologia não estão desconectadas e não diferem do restante das experiências e eventos de vida do indivíduo (1,2).

No meio médico, diagnóstico (palavra de origem grega que significa reconhecimento) é o procedimento de reconhecer uma enfermidade por meio de seus sinais, sintomas, curso, evolução e, quando necessário, realização de exames complementares. O diagnóstico correto é fundamental para estabelecer a conduta médica adequada. Alguns pacientes não percebem os sintomas depressivos ou resistem a procurar um psiquiatra por preconceito e medo do estigma da doença mental. Infelizmente dedica-se pouca atenção aos sintomas psíquicos do paciente, seja em decorrência da restrição de informação e formação sobre transtornos mentais, seja pela limitação de tempo disponível na consulta.

Há algumas perguntas simples e práticas que os médicos, independente da especialidade, devem fazer para avaliar a presença de depressão, pois é a patologia psiquiátrica mais comum, com maior prejuízo pessoal, funcional e social da atualidade, que pode ter como desfecho o fim da vida. A OMS destaca a depressão como a segunda causa de incapacitação entre todas as doenças.

Existem diversos subtipos de depressão, de acordo com a sintomatologia clínica (melancólica ou somática, psicótica e atípica), polaridade (bipolar ou unipolar), curso (recorrente, breve recorrente e persistente), fatores desencadeantes (sazonal e puerperal). Além disso, a literatura científica classifica a depressão de acordo com a gravidade:

I. Depressão leve: não incapacita, mas ocasiona sofrimento considerável;

II. Depressão moderada: compromete parcialmente o desempenho profissional ou doméstico;

III. Depressão grave: é incapacitante social e profissionalmente Dessa forma, a depressão caracteriza-se por uma doença multifatorial, envolvendo fatores genéticos, biológicos e psicossociais. Existem evidências consideráveis que demonstram a importância do componente genético na etiologia da depressão. Estudos feitos com gêmeos univitelinos e bivitelinos demonstraram que as possibilidades dos dois irmãos compartilharem a depressão são de 50% a 80%. Estima-se que os fatores genéticos explicariam 40% a 79% da vulnerabilidade para a psicopatologia e que os fatores ambientais interfeririam na expressão gênica. Diversos estudos constataram que filhos de depressivos apresentam risco maior em desenvolver quadros mais precoces, graves e recorrentes de depressão . Embora o fator genético exerça um papel bastante importante na depressão, os estudos têm demonstrado também a importância dos fatores ambientais como possíveis gatilhos no desencadeamento dos quadros depressivos (2,3).

O impacto negativo dos sintomas depressivos na qualidade de vida tem sido foco de crescente atenção, ainda pouco estudada nos países em desenvolvimento. Os dados demonstram que a presença de uma ou mais doenças crônicas aumenta a prevalência de depressão atual e ao longo da vida, de 5,8% a 9,4%, e de 8,9% a 12,9%, respectivamente. Os sintomas depressivos podem predizer a mortalidade em pacientes clínicos hospitalizados, havendo também evidências que sugerem a frequência da sintomatologia associada a precárias condições clínicas. As evidências mostram que a depressão na idade adulta está vinculada a um risco elevado de desenvolver doenças cardiovasculares, diabetes e demência tardiamente, também ocorrendo alterações metabólicas, tais como obesidade, dislipidemia, intolerância à glicose, hipertensão e aptidão cardiorrespiratória contribuem para a lesão vascular e desequilíbrio hormonal (3).

Além disso, tais pacientes apresentam limitação de sua atividade, bem-estar e uma maior utilização de serviços de saúde. Aproximadamente 80% dos indivíduos que receberam tratamento no primeiro episódio depressivo apresentarão um segundo episódio ao longo de suas vidas, sendo quatro a média durante a vida. Os fatores de risco são: presença de sintomas residuais, número de episódios anteriores, gravidade e duração do episódio mais recente e grau de resistência ao tratamento em episódio prévio. A maior parte das diretrizes clínicas recomenda que o tratamento com antidepressivos seja continuado por quatro a seis meses após a recuperação para reduzir o risco de recaída em 50%. Em adultos com depressão que se beneficiaram do tratamento com um antidepressivo existem fortes evidências de que estejam em alto risco de recaída, em particular nos primeiros seis meses após a recuperação. Além disso, estudos estimam que os tratamentos antidepressivos disponíveis atualmente sejam ineficazes em 30% a 50% dos casos considerados como depressivos resistentes ao tratamento e/ou DRT (2,3).

As diretrizes para a prática clínica recomendam que a duração mínima do tratamento com antidepressivo deve ser de 6 a 12 meses, porém, aproximadamente 30% dos pacientes descontinuam os medicamentos em 30 dias e mais de 40% em 90 dias. As principais razões mencionadas para a descontinuação precoce são: falta de resposta ao tratamento, estigma associado a doença psiquiátrica, efeitos adversos e ainda muitos pacientes não cumprem as prescrições que são dadas, por isso altas taxas de não aderência têm sido documentadas. Nesse sentido, devido à falha na resposta medicamentosa, a literatura científica demonstra que o tratamento medicamentoso combinado com intervenções psicossociais tem demonstrado ter mais eficácia. As abordagens terapêuticas existentes para depressão incluem uma variedade de antidepressivos, terapia eletroconvulsiva, psicoeducação e diversas linhas de psicoterapia. Além disso, múltiplos aspectos devem ser analisados por profissionais de uma equipe multidisciplinar, visando à compreensão biopsicossocial do indivíduo e uma melhor qualidade do tratamento. Portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento efetivo são vitais para diminuir os prejuízos da depressão na vida do indivíduo, da família e da comunidade (2,3).

Os antidepressivos foram desenvolvidos para bloquear vários aspectos do processo de transmissão sináptica nos neurônios que contêm serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro e, por isso, aumentam os níveis desses neurotransmissores. Com o aumento dos níveis dos neurotransmissores, o humor e as emoções devem estabilizar-se e, talvez, voltar ao normal. Entretanto, como alguns desses neurotransmissores estão contidos nas vias neurais, em outras partes do cérebro e do sistema nervoso, os antidepressivos são classificados de acordo com os neurotransmissores que afetam e a forma como afetam (4,5).

Os hormônios desempenham um papel crítico no desenvolvimento e expressão de uma ampla gama de comportamentos. Um aspecto da influência dos hormônios no comportamento é a sua potencial contribuição para a fisiopatologia dos transtornos psiquiátricos e para o mecanismo de ação dos psicotrópicos, particularmente na depressão maior. De todos os eixos endócrinos, o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) tem sido o mais amplamente estudado. Este eixo exerce um papel fundamental na resposta aos estímulos externos e internos, incluindo os estressores psicológicos. Anormalidades na função do eixo HPA têm sido descritas em pessoas que experimentam transtornos psiquiátricos. Além disso, é bem conhecido o papel fundamental do estresse como precipitante de episódios de transtornos psiquiátricos em indivíduos predispostos. Essas anormalidades parecem estar relacionadas às mudanças na capacidade dos glicocorticoides circulantes em exercer seu feedback negativo na secreção dos hormônios do eixo HPA por meio da ligação aos receptores de mineralocorticóides (RM) e glicocorticóides (RG) nos tecidos do eixo HPA. De fato, na depressão melancólica é descrito que há desregulação do feedback negativo no eixo HPA levando à hipercortisolemia. Assim como a depressão melancólica, um espectro de outros transtornos pode estar associado à ativação aumentada e prolongada do eixo HPA, incluindo anorexia nervosa, com ou sem desnutrição, transtorno obsessivo-compulsivo, pânico, alcoolismo crônico, abstinência de álcool e narcóticos, exercício excessivo, diabetes mellitus mal controlado, abuso sexual na infância e hipertiroidismo (Figura 1). Outro grupo de doenças é caracterizado pela hipoativação do sistema de estresse, em vez de ativação permanente, na qual a secreção cronicamente reduzida de hormônio liberador de corticotropina (HLC) pode resultar em hiporreatividade patológica e feedback negativo intensificado do eixo HPA. Pacientes com transtorno de estresse pós-traumático, depressão sazonal, depressão atípica e síndrome da fadiga crônica entram nessa categoria (1,5).



Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs) são o primeiro passo em tratamentos antidepressivo, no entanto, muitos pacientes não respondem satisfatoriamente aos ISRSs. Apesar da literatura fornecer evidências insuficientes que indiquem claramente a melhor alternativa para a etapa seguinte, o valor heurístico para um clínico ter algoritmos, ou, pelo menos, base lógica para guiar a introdução de um segundo antidepressivo após uma primeira falha. Uma boa opção seria testar uma ação antidepressiva dupla (serotonérgica e noradrenérgica). Há pelo menos duas raízes pelas quais clínicos cogitam uma ação antidepressiva dupla após uma falha com ISRS. A primeira baseada na ideia de que um antidepressivo que tem maior espectro de ação (por exemplo, que simultaneamente melhora os sistemas serotonérgicos e noradrenérgicos) seria mais efetivo que um sistema "único" de ação. A segunda razão que, após a falha com um antidepressivo, geralmente é recomendado trocá-lo por um medicamento com um mecanismo de ação diferente (4-6).

Além da atividade dos eixos hormonais como eixo HPA, diferentes alterações no sistema serotonérgico podem também ter um papel significativo nos fenótipos melancólico e atípico. Dessa forma, o subtipo melancólico com hiperestimulação noradrenérgica e do eixo HPA parece estar associado a uma função reduzida do autorreceptor da 5-HT1A e, portanto, à ativação serotonérgica intensificada do eixo HPA, assim como uma reação autoimune na fase aguda. Esta última contribui para a estimulação do eixo HPA e reduz a inibição do feedback negativo pelos receptores de corticosteroides. O hipercortisolismo resultante pode prejudicar ainda mais as funções do receptor da 5- HT1A, levando a um círculo vicioso, que poderia não ser efetivamente resolvido pela maioria dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)7. Por outro lado, os pacientes com depressão atípica e baixa atividade do eixo HPA parecem ter estimulação aferente noradrenérgica e serotonérgica reduzidas, possivelmente devido à reduzida síntese de serotonina (5-HT) e, ao contrário dos pacientes melancólicos, uma função prejudicada do autorreceptor da 5-HT1A sem hipercortisolismo, beneficiando-se de fármacos como o escitalopram (8-10).

Escitalopram

Oxalato de escitalopram é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (5-HT) com elevada afinidade para o local de ligação primário. Também se liga a um local alostérico no transportador da serotonina, com uma afinidade 1.000 vezes mais baixa. Escitalopram não tem, ou tem pouca, afinidade para vários receptores incluindo os receptores 5-HT1A, 5-HT2, DA D1 e D2, adrenorreceptores a1, a2 e b, receptores histamínicos H1, colinérgicos muscarínicos, benzodiazepínicos e opioides. A inibição da recaptação de 5-HT é provavelmente o único mecanismo de ação que explica os efeitos farmacológicos e clínicos do escitalopram.

Vários estudos duplo-cegos controlados por placebo, de curto e de longo prazo, têm atestado a eficácia do escitalopram no tratamento do transtorno depressivo maior. Em todos eles, o escitalopram mostrou-se superior ao placebo em diferentes medidas de eficácia, tais como Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - MADRS), Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale - HAM-D), Impressão Clínica Global - Melhora e Gravidade (Clinical Global Impression - Improvement - CGII; Clinical Global Impression - Severity - CGI-S). Verificou- se que o escitalopram foi eficaz no tratamento agudo da depressão em três de quatro estudos a curto prazo (8 semanas), controlados com placebo. Num estudo de prevenção da recidiva a longo prazo, 274 doentes que haviam respondido durante a fase de tratamento aberto inicial de 8 semanas, com 10 ou 20 mg/dia de escitalopram, foram randomizados para continuarem o tratamento com escitalopram na mesma dose, ou com placebo, durante um período de até 36 semanas. Neste estudo, os doentes que receberam continuamente escitalopram registaram um tempo de recidiva significativamente mais longo durante as 36 semanas subsequentes, comparativamente aos que receberam placebo. Escala de Avaliação da Ansiedade de Hamilton (Hamilton Anxiety Rating Scale - HAM-A), taxa de resposta e taxa de remissão, é usada tanto para tratar como para prevenir depressões e empregado com outras indicações como ansiedade generalizada, fobia social e transtorno do pânico.

Uma meta-análise11 avaliou sobre a eficácia e tolerabilidade do paciente a 12 medicações antidepressivas. Nessa meta-análise, a tolerabilidade do paciente foi definida como a persistência observada em tomar um medicamento durante uma terapia de 8 semanas. Entre os 12 medicamentos, escitalopram foi associado com a maior taxa de aceitação do paciente. O resultado dessa meta-análise foi ilustrada por médicos de família usando fluoxetina como o padrão (Figura 2).


Figura 2- A eficácia e tolerabilidade a drogas antidepressivas. As razões de chance (OR) de EFICÁCIA e TOLERABILIDADE foram baseadas em um valor de 1 para a fluoxetina tendo o escitalopram a melhor TOLERABILIDADE.

A absorção é quase completa e independente da ingestão de alimentos (tempo médio para atingir a concentração máxima (tmax médio) é de 4 horas após administração de doses múltiplas). À semelhança do composto racêmico citalopram, espera-se que a biodisponibilidade absoluta do escitalopram seja de cerca de 80%. O volume aparente de distribuição (Vd,b/F), após administração oral é de cerca de 12 a 26 L/kg. A ligação ás proteínas plasmáticas é inferior a 80% para o escitalopram e seus principais metabólitos.

Escitalopram é metabolizado no fígado em metabólitos desmetilados e bidesmetilados. Ambos são farmacologicamente ativos. Em alternativa, o azoto pode ser oxidado para formar o metabólito N-óxido. Tanto o fármaco inalterado como os metabólitos são parcialmente excretados como glucoronidos. Após administração múltipla, as concentrações médias dos metabólitos desmetilados e bidesmetilados correspondem normalmente a 28-31% e <5%, respectivamente, da concentração de escitalopram. A biotransformação de escitalopram no metabólito desmetilado é mediada principalmente pelo CYP2C19. É possível que exista alguma contribuição das enzimas CYP3A4 e CYP2D6. O tempo de meia-vida de eliminação (t1D 2 b), após administração de doses múltiplas, é de cerca de 30 horas sendo a depuração plasmática oral cerca de 0,6 l/min. Os metabólitos principais têm uma semivida significativamente mais longa. Assume-se que o escitalopram e os seus principais metabólitos sejam eliminados pelas vias hepática (metabólica) e renal, sendo a maior parte da dose excretada pela urina na forma de metabólitos. A farmacocinética é linear. Os níveis plasmáticos do estado estacionário são atingidos em cerca de 1 semana. A administração de uma dose diária de 10 mg origina concentrações médias em estado estacionário de 50 nmol/l (valores entre 20 e 125 nmol/ l). Escitalopram aparenta ser eliminado mais lentamente em doentes idosos, quando comparados com doentes mais jovens. A exposição sistêmica (AUC) é cerca de 50% mais elevada em doentes idosos comparativamente a voluntários jovens saudáveis. Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada, a semivida de escitalopram foi cerca de duas vezes mais longa e a exposição foi cerca de 60% mais elevada do que em indivíduos com a função hepática normal. Em doentes com função renal diminuída, a quem foi administrado o composto racêmico citalopram, foi observada uma meia-vida mais longa e um menor aumento na exposição.

Sua absorção pelo trato gastrointestinal é boa e não é influenciada pelos alimentos. Seu metabolismo é principalmente hepático. Após a ingestão oral de uma única dose, seu pico de ação se dá em cerca de 5 horas. Sua eliminação é feita pela urina, em sua maior parte. O escitalopram é eficaz para o tratamento de vários tipos de depressão, exceto as depressões dos transtornos afetivos bipolares.

O efeito colateral mais comum é o enjoo que, na maioria dos casos, desaparece até o final da segunda semana. Os outros efeitos colaterais comuns do escitalopram são praticamente os mesmos do citalopram: dores de cabeça, insônia, sensação de cansaço, tonteiras, prisão de ventre e visão embaçada. Em geral, esses efeitos colaterais são pouco intensos e também diminuem com a continuidade do tratamento. Embora não se tenha identificado nenhum problema quanto à formação do feto em animais, é preferível evitar seu uso em humanos, durante o primeiro trimestre de gestação. Tomado durante o terceiro trimestre de gravidez, o escitalopram pode ocasionar distúrbios neurológicos e comportamentais no recém-nascido.

Mulheres que estão amamentando não devem ser tratadas com escitalopram porque a droga é excretada pelo leite materno e atinge o bebê.

O uso do escitalopram deve ser monitorado em propensão a convulsões e nos diabéticos. Pacientes que estejam tomando escitalopram por um tempo prolongado, devem retirá-lo progressivamente de acordo com orientação médica e ao longo de uma ou duas semanas, para evitar a ocorrência de sintomas de descontinuidade como tonturas, dormências, fraquezas musculares, tremores, ansiedades, enjoos e palpitações.

O metabolismo do escitalopram é maioritariamente mediado pelo CYP2C19. O CYP3A4 e o CYP2D6 podem também contribuir para o metabolismo, mas numa extensão inferior. O metabolismo do metabólito principal S-DCT (escitalopram desmetilado) aparenta ser parcialmente catalisado pelo CYP2D6. A coadministração de escitalopram com omeprazol 30 mg uma vez por dia (um inibidor do CYP2C19) resultou em aumento moderado (aproximadamente 50%) nas concentrações plasmáticas de escitalopram. A coadministração de escitalopram com cimetidina 400 mg duas vezes por dia (inibidor enzimático geral moderadamente potente) resultou num aumento moderado (aproximadamente 70%) das concentrações plasmáticas de escitalopram. É recomendada precaução quando se administra escitalopram em associação com cimetidina. Pode ser necessário um ajuste de dose. Assim, deve haver precaução quando usado concomitantemente com inibidores do CYP2C19 (ex. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, lansoprazol, ticlopidina) ou cimetidina. Pode ser necessária uma redução na dose de escitalopram de acordo com a monitorização de efeitos secundários durante o tratamento concomitante. Escitalopram é um inibidor da enzima CYP2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de escitalopram e medicamentos essencialmente metabolizados por esta enzima, e que apresentem um índice terapêutico estreito, p. ex., flecaínida, propafenona e metoprolol (quando utilizados na insuficiência cardíaca), ou alguns medicamentos com atuação em nível do SNC que sejam essencialmente metabolizados pela CYP2D6, e.g. antidepressores, tais como a desipramina, clomipramina e nortriptilina ou antipsicóticos como a risperidona, tioridazina e haloperidol. Poderá ser necessário proceder a um ajuste da dose. A administração concomitante de desipramina ou metoprolol resultou em ambos os casos numa duplicação dos níveis plasmáticos destes dois substratos do CYP2D6. Estudos in vitro demonstraram que o escitalopram pode também causar uma inibição fraca do CYP2C19. Recomenda-se precaução no uso concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C19.


Figura 3 - Como Selecionar um antidepressivo.

Conclusão

Esta revisão forneceu uma visão geral de escitalopram, com foco na sua eficácia, tolerabilidade e aceitação do paciente com depressão. Em termos de eficácia o escitalopram foi superior ao placebo e igual ou melhor do que a paroxetina ou outros ISRS e IRSN. Além disso, o escitalopram desempenha ação antidepressiva com alta tolerabilidade, porque os eventos adversos relacionados são geralmente leves e temporários. Além disso, os sintomas de descontinuação são mais leves do que aqueles relacionados ao tratamento com paroxetine e venlafaxina (12).

As meta-análises e agrupados obtiveram alta aceitabilidade do paciente de escitalopram, que encontrou mais facilidade em continuar a terapia antidepressiva. Portanto, escitalopram pode ser considerado como um medicamento antidepressivo associado à continuidade da terapia de alta eficácia, em parte, com base na melhor adesão, devido à alta tolerabilidade. Quando a depressão for altamente recorrente, será importante selecionar os medicamentos antidepressivos que permitam continuidade na terapia psicofarmacológica (12).

Na escolha do medicamento antidepressivo individualize o tratamento considerando os aspectos específicos do paciente; na ausência de fatores especiais, escolha antidepressivos bem tolerados (Figura 3). Há mais evidências em relação aos seguintes fatores: a) resposta prévia a uma droga particular; b) tolerabilidade e efeitos adversos em relação a uma droga prévia; c) perfil de efeitos colaterais (p.ex.: ganho de peso, sedação, alterações na sexualidade); d) baixa letalidade de risco de suicídio atual ou passado; e) doença física concomitante que pode dificultar o uso de um antidepressivo específico; f) uso de medicamentos concomitantes que possa interagir com o medicamento antidepressivo; g) doença psiquiátrica concomitante que possa responder a um antidepressivo específico; h) preferência do paciente; i) custo. Os efeitos de escitalopram revisados aqui indicam que esta é uma droga antidepressiva adequada para terapia dos pacientes com diagnóstico de depressão.




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