Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Revisão
A lamotrigina na prática psiquiátrica
Fabiano Bassetti B. Navolar
Médico psiquiatra. Ex-professor de Psicofarmacologia e de Nosologia e Nosografia da Faculdade Dom Bosco, Curitiba
RBM Jul 15 V 72 N Especial H3
págs.: 21-28

Introdução

A lamotrigina, tal como a carbamazepina, é um inibidor dos canais de sódio sensíveis à voltagem, mecanismo que conduz à estabilização das membranas neuronais, contribuindo para a sua ação como fármaco anticonvulsivante. Contudo, o seu perfil psicofarmacológico incomum no transtorno bipolar provavelmente se deva também a mecanismos de ação distintos aos presentes em outros anticonvulsivos de indicação psiquiátrica, embora a literatura seja escassa nesse sentido.

É também atribuído ao fármaco efeito inibidor fraco sobre os receptores da serotonina do tipo 3 (5-HT3). Além de sua ação sobre os canais de sódio, a lamotrigina parece bloquear canais de cálcio dos tipos L, N e P (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013). Tais ações, com a possível participação de outros mecanismos ainda não elucidados, podem ser responsáveis pelas propriedades antiglutamatérgicas e neuroprotetoras imputadas à lamotrigina. Uma eventual atividade diferenciada sobre a liberação do neurotransmissor excitatório glutamato, quando comparada a outros anticonvulsivantes, pode explicar o papel singular da lamotrigina no tratamento dos estados afetivos, revelando-se mais útil na prevenção de episódios depressivos do que na proteção contra crises maníacas. Assim, conforme uma expressão usual entre os psicofarmacologistas, a lamotrigina é capaz de estabilizar o humor "de baixo para cima" (Ketter, Manji & Post, 2003).

A lamotrigina é bem absorvida por via oral, com biodisponibilidade quase completa.

Este fármaco não revela metabolismo de primeira passagem e sua absorção não é afetada de forma significativa pela ingesta concomitante de alimentos (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013). Seu volume de distribuição está entre 1,25 e 1,47 L/kg, com 55% de ligação a proteínas plasmáticas. O psicofármaco possui cinética de primeira ordem, e sua meia-vida se situa entre 24 e 35 horas em pacientes adultos sem o uso associado de substâncias indutoras ou inibidoras de enzimas hepáticas (Garnett, 1997). Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e oxcarbamazepina reduzem a concentração sérica de lamotrigina e a sua meiavida, mediante indução enzimática. Recentemente foi demonstrado que contraceptivos orais também podem induzir o metabolismo da lamotrigina, ocasionando eventual redução do controle de crises convulsivas em mulheres epiléticas que utilizam tal associação (Johannessen & Landmark, 2010). Em sentido oposto, o ácido valproico, e talvez a sertralina (Kaufman & Gerner, 1998), ao inibirem o metabolismo da lamotrigina, elevam o seu nível sérico (Vajda, Dodd & Horgan, 2013).

Depressão bipolar

A lamotrigina é licenciada pelo US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar em adultos, sendo especialmente eficaz para a profilaxia de eventos depressivos.

Outras evidências indicam também a sua eficácia no manejo da depressão aguda do transtorno bipolar tipos I e II.

Em 2009, a British Association of Psychopharmacology recomendou em seu guideline a lamotrigina como agente de primeira linha no tratamento agudo e na profilaxia da depressão bipolar (Tränkner, Sander & Schönknecht, 2013), amparando-se em estudos como a meta-análise de Geddes, Calabrese & Goodwin (2009) e em ensaios controlados por placebo, como o de Calabrese et al. (1999) e de Frye et al. (2000).

Da mesma forma, baseando-se em literatura semelhante, outro prestigioso guideline, o da Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) e da International Society for Bipolar Disorders (ISBD), indica a lamotrigina para o tratamento de primeira linha na depressão bipolar aguda tipo I em monoterapia, propondo-a também como opção de segunda e terceira linhas em associações diversas, envolvendo lítio, ácido valproico ou quetiapina (Yatham et al., 2013).

As recomendações da CANMAT e ISBD colocam também a lamotrigina como uma opção de primeira linha em monoterapia para a fase de manutenção do transtorno bipolar, destacando, contudo, a limitação de sua eficácia na prevenção de mania. No mesmo guideline, para as recomendações de manejo na depressão bipolar tipo II, a lamotrigina é apontada como fármaco de segunda linha em monoterapia. Para essa indicação, nas recomendações da CANMAT e ISBD de 2013, apenas a quetiapina e quetiapina de liberação prolongada figuram como primeira opção de tratamento. Contudo, na terapêutica de manutenção do transtorno bipolar tipo II, a lamotrigina volta a figurar entre as opções de primeira escolha (Yatham et al., 2013).

É possível que a necessidade de titulação lenta da lamotrigina, com o consequente atraso da sua resposta terapêutica, pode fazer com que se subestime o tamanho da sua resposta em alguns modelos de estudo. Uma alta taxa de resposta do placebo em ensaios controlados é capaz de produzir consequências semelhantes sobre os resultados. Assim, as evidências quanto à resposta da lamotrigina em depressão bipolar aguda tipo II seguem menores do que os indícios que sustentam o seu papel profilático. Contudo, baseado na tolerabilidade do fármaco, bem como na meta-análise de Geddes, Calabrese & Goodwin (2009), a CANMAT e ISBD mantêm a lamotrigina como uma opção de segunda linha para o episódio depressivo no transtorno bipolar tipo II (Yatham et al., 2013).

Outros guidelines conferem eventualmente um papel de menor destaque para a lamotrigina no transtorno bipolar, particularmente para sua ação em episódios agudos, como o do National Institute for Health and Clinical Excellence e o do World Federation of Societies of Biological Psychiatry (Tränkner, Sander & Schönknecht, 2013). Contudo, as evidências favoráveis à eficácia da lamotrigina na profilaxia de longo prazo na depressão bipolar mostram-se mais consistentes, de forma que a convergência dos guidelines nesse ponto é notadamente maior. O seu perfil de tolerabilidade e segurança, caracterizado por baixo risco para efeitos adversos graves, alterações metabólicas, ganho de peso ou indução de ciclagem maníaca, acentua a conveniência do emprego da lamotrigina como psicofármaco de manutenção.

Mania aguda e profilaxia

Os efeitos da lamotrigina na mania, tanto na fase aguda quanto para a sua profilaxia, não foram confirmados, de modo que os principais guidelines não corroboram o seu uso nestas situações (Tränkner, Sander & Schönknecht, 2013). As recomendações mais recentes do CANMAT e do ISBD, tão favoráveis ao uso da lamotrigina na depressão bipolar I e II, colocam a monoterapia com tal psicofármaco na classe das intervenções não recomendados para o tratamento da mania aguda (Yatham et al., 2013).

Ciclagem rápida

Goldberg et al. (2008) realizaram um estudo com 182 pacientes bipolares com critérios do DSM-IV para ciclagem rápida, em que foi comparada lamotrigina em monoterapia versus placebo. Foi demonstrado que os indivíduos do grupo da lamotrigina foram 1,8 vez mais propensos a atingirem a eutimia do que os indivíduos do grupo placebo. Os pacientes em uso de lamotrigina aumentaram em 0,69 dia por semana o tempo de permanência em eutimia, em relação ao grupo controle. Tais resultados, além de conferirem evidências adicionais quanto às propriedades estabilizadoras de humor da lamotrigina em monoterapia, o que já se encontra estabelecido, sublinham também a sua possível ação em pacientes cicladores rápidos. Entretanto, as evidências neste sentido ainda são incompletas.

Depressão unipolar

Na depressão unipolar, a lamotrigina em monoterapia tem falhado em demonstrar eficácia consistente (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013). Entretanto, existem algumas evidências favoráveis à lamotrigina, restritas basicamente a estudos abertos e séries de casos, como potencializadora de antidepressivos na depressão unipolar, ainda que os dados da literatura se mostrem insuficientes quanto a esse ponto (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013).

Um estudo aberto (Ivkoviæ et al., 2009) incluiu 88 indivíduos com depressão maior resistente tratados com antidepressivos em doses terapêuticas. Os pacientes foram então divididos em dois grupos para se submeterem a distintos esquemas de potencialização: lamotrigina 50-100 mg ao dia ou lítio 600-1200 mg ao dia. Na segunda semana de tratamento o grupo da lamotrigina superou a melhora clínica observada no grupo em uso de lítio, demonstrada através da escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) e da escala de Impressão Clínica Global (CGI). Após 8 semanas de tratamento, 33% dos indivíduos do grupo da lamotrigina e 30% do grupo do lítio atingiram a remissão. As limitações metodológicas deste estudo aberto são claras e recomendam a consideração de seus resultados com reservas. Contudo, achados preliminares como esses, aos quais se somam o de outros estudos abertos, sugerem que o papel da lamotrigina como potencializador de antidepressivos na depressão maior pode representar uma área promissora de pesquisa clínica, que deve ser aprofundada tanto em escala quanto em metodologia.

Transtorno de personalidade borderline

Um estudo randomizado duplo-cego placebo controlado conduzido por Reich, Zanarini & Bieri (2009), com duração de 12 semanas, envolvendo 28 pacientes com critérios diagnósticos para transtorno de personalidade borderline e sem transtorno bipolar comórbido, comparou lamotrigina em dose flexível versus placebo. O grupo com lamotrigina obteve redução sintomática significativamente superior ao do grupo placebo, com destaque para instabilidade afetiva e impulsividade.

Tritt et al. (2005) realizaram um ensaio com lamotrigina controlado por placebo, randomizado e duplocego em 24 mulheres que encontravam critérios diagnósticos para transtorno de personalidade borderline, segundo a Entrevista Clínica Estruturada para o DSMIV (SCID). Foi observado após 8 semanas melhora significativa no espectro sintomático associado à raiva no grupo tratado com lamotrigina, em relação ao grupo- controle. Concernente a este estudo, um seguimento de 18 meses foi realizado (Leiberich et al., 2008), objetivando avaliar a eficácia da lamotrigina no longo prazo. Os autores concluíram que a lamotrigina pode ser efetiva e relativamente segura no tratamento de longo prazo da agressividade em mulheres com transtorno de personalidade borderline. Muito embora os dados ainda se mostrem insuficientes para estabelecer o papel da lamotrigina no tratamento desses pacientes, e mais estudos façam-se necessários, o fármaco se mostra promissor para esta indicação, sobretudo para o manejo da raiva, da impulsividade e da instabilidade afetiva (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013).

Outras condições psiquiátricas

A ação terapêutica da lamotrigina tem sido investigada ainda em outras condições psiquiátricas, tais como esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de pânico com agorafobia, apresentando resultados mistos (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013), porém pontualmente promissores. Evidências restritas apontam para uma ação superior da lamotrigina em relação ao placebo no transtorno do estresse póstraumático e nas síndromes de despersonalização (Vajda, Dodd & Horgan, 2013).

Tiihonen, Wahlbeck & Kiviniemi (2009) conduziram uma meta-análise incluindo pacientes esquizofrênicos resistentes à clozapina. Os resultados revelaram-se favoráveis a potencialização com lamotrigina, inclusive entre os pacientes mais gravemente sintomáticos. Tais dados, que sugerem uma eventual ação da lamotrigina no tratamento de esquizofrênicos não responsivos à clozapina, são de especial importância, uma vez que, neste cenário clínico, as opções terapêuticas são em geral muito reduzidas.

Por fim, cabe aqui uma breve consideração quanto ao papel da lamotrigina no tratamento dos indivíduos bipolares epiléticos. Ettinger et al. (2005) observaram, num amplo estudo, que 12% dos pacientes com epilepsia apresentavam sintomas bipolares significativos no Questionário de Transtornos de Humor (MDQ), sendo que metade desses sujeitos triados positivamente pela MDQ havia recebido previamente o diagnóstico de transtorno bipolar de um médico. Dados como esses acentuam a importância de considerar as características psicoativas favoráveis da lamotrigina como mais um elemento a ser ponderado na escolha do tratamento farmacológico da epilepsia.

Tolerabilidade e segurança

Efeitos colaterais graves são observados apenas em um número reduzido de pacientes. Na grande maioria das vezes, os efeitos adversos são leves e incluem vertigem, cefaleia, náusea, vômito, diplopia e exantema. O aumento significativo de peso corporal é raro (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013). Sedação importante também se mostra infrequente.

As vantagens concernentes ao perfil de tolerabilidade da lamotrigina têm a sua importância ampliada nos tratamentos de longo prazo. O psicofármaco também se associa geralmente, em função de tais características, a uma melhor adesão ao plano terapêutico. Tal fato se torna mais claro ao lembrar-se, em comparação com a lamotrigina, de alguns efeitos adversos mais frequentemente relacionados com outros fármacos com função estabilizadora de humor. Em relação aos antipsicóticos atípicos, como a olanzapina e a quetiapina, são mais comuns problemas metabólicos, sedação ou ganho ponderal; quanto ao lítio, tem-se a rotina de controle da litemia, diarreia e consequências renais; no que tange ao ácido valproico, ocorre risco maior de alopecia, teratogênese, hepatotoxicidade grave, ganho de peso, alterações metabólicas e policistose ovariana; para a carbamazepina, consideram- se, entre outros pontos desfavoráveis, as interações medicamentosas amplas (Vajda, Dodd & Horgan, 2013).

Em relação aos antidepressivos, que parecem ainda manter certo papel na depressão bipolar aguda, observa- se a vantagem de redução do risco de ciclagem maníaca ou hipomaníaca na opção da lamotrigina. No estudo de Goldberg et al. (2009), a lamotrigina não conferiu risco significativamente maior que o placebo para o aparecimento de sintomas de mania em pacientes bipolares tipo I.

1. Efeitos sobre a cognição

Nos últimos anos, tanto na prática clínica quanto no âmbito da pesquisa, as alterações cognitivas em pacientes bipolares vêm recebendo atenção crescente. Persistência de estados subsindrômicos, aspectos intrínsecos ao transtorno ou efeitos adversos da terapêutica farmacológica empregada são possíveis fatores causais dos déficits cognitivos considerados na clínica dos transtornos bipolares. Tais déficits podem incluir problemas na memória verbal, na memória de trabalho, na atenção e na velocidade de processamento, entre outras alterações. Mesmo os pacientes bipolares em eutimia podem seguir com déficits cognitivos significativos (Torres, Boudreu & Yatham, 2007). É necessário, portanto, o desenvolvimento de intervenções, sejam elas psicossociais ou psicofarmacológicas, que visem à recuperação do desempenho cognitivo dos pacientes bipolares em todas as fases do tratamento (Videira Dias et al., 2012).

Considerando que muitas opções farmacológicas de tratamento do transtorno bipolar se associam a uma ação deletéria sobre a cognição, e que o paciente já pode apresentar-se cognitivamente fragilizado em função do próprio desdobramento do transtorno, constitui um dos objetivos do tratamento priorizar, sempre que possível, os esquemas psicofarmacológicos que minimizam efeitos adversos sobre o funcionamento cognitivo do indivíduo em tratamento. Nesse aspecto, a lamotrigina também se destaca, mostrando perfil cognitivo mais favorável do que fármacos como carbamazepina, ácido valproico, topiramato e zonisamida (Videira Dias et al., 2012).

Em relação ao lítio, segundo o estudo de Gualtieri & Johnson (2006), a lamotrigina revelou igualmente um perfil de efeitos neurocognitivos mais favoráveis, embora o lítio tenha demonstrado menor impacto cognitivo que o topiramato, o ácido valproico e a carbamazepina. No mesmo estudo, a lamotrigina apresentou a menor neurotoxicidade entre todos os fármacos avaliados, superando inclusive a oxcarbazepina.

Em outro estudo, Daban et al. (2006) avaliaram 33 pacientes, numa amostra heterogênea de indivíduos bipolares tipos I e II, em relação à memória verbal, atenção e funções executivas. Os pacientes foram divididos em dois grupos: lamotrigina versus outros anticonvulsivantes (carbamazepina ou ácido valproico). Os indivíduos tratados com lamotrigina obtiveram desempenho claramente superior ao grupo da carbamazepina ou ácido valproico na tarefa de fluência verbal. Também foi observada uma possível superioridade no teste de memória verbal imediata. Dados preliminares de outros trabalhos sugerem ainda que a lamotrigina, em situações particulares, possa inclusive melhorar o desempenho em alguns aspectos da cognição (Meador et al., 2005).

2. Rash cutâneo

O rash cutâneo ou exantema figura entre as reações adversas comuns da lamotrigina, ocorrendo em cerca de 10% dos pacientes tratados. Os tipos de erupção cutânea associados ao uso do fármaco incluem formas consideradas mais leves, como a urticária, até apresentações graves, como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica (Reid, Gitlin & Altshuler, 2013). Tais afecções cutâneas de maior gravidade se apresentam apenas de maneira rara ou muito rara no uso da lamotrigina, com incidência igual ou inferior a 0,1% dos pacientes tratados. Entretanto, a síndrome de Stevens- Johnson e a necrólise epidérmica tóxica podem representar uma séria ameaça à vida, oferecendo também risco de produzir sequelas importantes como cicatrizes na pele ou nas córneas.

A titulação mais rápida da lamotrigina, bem como o uso associado de ácido valproico, pode aumentar o risco de formas graves de rash cutâneo. É importante lembrar que outros medicamentos anticonvulsivantes, como a carbamazepina, também se associam fortemente a apresentações graves de rash (Mockenhaupt et al., 2005). Figuram também entre as reações graves consideradas raras ou muito raras no uso da lamotrigina, a meningite asséptica e a insuficiência hepática.

Conclusão

A lamotrigina vem ganhando espaço no tratamento dos transtornos de humor. Apresenta evidências de eficácia no manejo da depressão bipolar aguda tipos I e II. Entretanto, a sua indicação principal, amparada em grau maior pela literatura científica, é para a prevenção de novos episódios depressivos na fase de manutenção do transtorno bipolar.

O fármaco se mostra especialmente interessante para pacientes bipolares com polaridade depressiva predominante ou com baixa tolerância a efeitos adversos comuns em alternativas terapêuticas, como sedação e ganho de peso. Comparada a outros anticonvulsivantes indicados no tratamento das condições bipolares, a lamotrigina apresenta perfil de eficácia particular, com ação antidepressiva destacada frente ao seu incerto perfil antimaníaco, bem como uma tolerabilidade e seguranças diferenciadas, uma vez que não se associa claramente a alterações metabólicas, ganho ponderal, viradas maníacas ou alterações cognitivas.

Apresenta também vantagens no que tange às alterações hepáticas ou ao potencial teratogênico quando comparada, por exemplo, ao ácido valproico. No entanto, o risco de desenvolvimento de raras reações dermatológicas graves e potencialmente fatais, que se observam também em fármacos como a carbamazepina, recomenda prudência na introdução da lamotrigina, cuja titulação deve ser feita sempre de maneira escalonada e bastante lenta. Ainda para minimizar o risco de formas graves de rash, especial cautela deve ser assumida nas estratégias de associação da mesma com o ácido valproico.

A lamotrigina pode ser considerada promissora para tratamento de outras condições psiquiátricas, como o transtorno de personalidade borderline, alguns transtornos do espectro da ansiedade e na esquizofrenia resistente à clozapina. Contudo, as evidências nesse sentido ainda se mostram insuficientes, exigindo certamente estudos adicionais.




Bibliografia
1. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD. A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J Clin Psychiatry. 1999 Feb; 60(2):79-88.
2. Daban C, Martínez-Arán A, Torrent C, Sánchez-Moreno J, Goikolea JM, Benabarre A, Comes M, Colom F, Vieta E. Cognitive functioning in bipolar patients receiving lamotrigine: preliminary results. J Clin Psychopharmacol 2006 Apr; 26(2):178-81.
3. Ettinger AB, Reed ML, Goldberg JF, Hirschfeld RM. Prevalence of bipolar symptoms in epilepsy vs other chronic health disorders. Neurology. 2005 Aug 23; 65(4):535-40.
4. Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, Dunn RT, Speer AM, Osuch EA, Luckenbaugh DA, Cora-Ocatelli G, Leverich GS, Post RM. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol. 2000 Dec; 20(6):607-14.
5. Garnett WR. Lamotrigine: pharmacokinetics. J Child Neurol. 1997 Nov; 12 Suppl 1:S10-S15.
6. Geddes JG, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomized trials. Br J Psychiatry 2009 Jan; 194(1):4-9.
7. Gitlin M, Frye MA. Maintenance therapies in bipolar disorders. Bipolar Disord 2012 May; 14 Suppl 2:51-65.
8. Goldberg JF, Bowden CL, Calabrese JR, Ketter TA, Dann RS, Frye MA, Suppes T, Post RM. Six-month prospective life charting of mood symptoms with lamotrigine monotherapy versus placebo in rapid cycling bipolar disorder. Biol Psychiatry. 2008 Jan 1; 63(1):125-30.
9. Goldberg JF, Calabrese JR, Saville BR, Frye MA, Ketter TA, Suppes T, Post RM, Goodwin FK. Mood stabilization and destabilization during acute and continuation phase treatment for bipolar I disorder with lamotrigine or placebo. J Clin Psychiatry. 2009 Sep; 70(9):1273-80.
10. Gualtieri CT, Johnson LG. Comparative neurocognitive effects of 5 psychotropic anticonvulsants and lithium. MedGenMed. 2006 Aug 23; 8(3):46
11. Ivkoviæ M, Damjanoviæ A, Jovanoviæ A, Cvetiæ T, Jasoviæ- Gasiæ M. Lamotrigine versus lithium augmentation of antidepressant therapy in treatment-resistant depression: efficacy and tolerability. Psychiatr Danub 2009 Jun;21(2):187-93. J Clin Psychiatry. 2009 Sep; 70(9):1273-80.
12. Johannessen SI, Landmark CJ. Antiepileptic drug interactions - principles and clinical implications. Curr Neuropharmacol. 2010 Sep; 8(3):254-67.
13. Kaufman KR, Gerner R. Lamotrigine toxicity secondary to sertraline. Seizure. 1998 Apr; 7(2):163-5.
14. Ketter TA, Manji HK, Post RM. Potential mechanisms of action of lamotrigine in the treatment of bipolar disorders. J Clin Psychopharmacol 2003 Oct; 23(5):484-95.
15. Leiberich P, Nickel MK, Tritt K, Pedrosa Gil F. Lamotrigine treatment of aggression in female borderline patients, Part II: an 18-month follow-up. J Psychopharmacol. 2008 Sep; 22(7):805- 8.
16. Meador KJ, Loring DW, Vahle VJ, Ray PG, Werz MA, Fessler AJ, Ogrocki P, Schoenberg MR, Miller JM, Kustra RP. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology. 2005 Jun 28; 64(12):2108-14.
17. Mockenhaupt M, Messenheimer J, Tennis P, Schlingmann J. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology. 2005 Apr 12; 64(7): 1134-8.
18. Reich DB, Zanarini MC, Bieri KA. A preliminary study of lamotrigine in the treatment of affective instability in borderline personality disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2009 Sep; 24(5):270-5.
19. Reid JG, Gitlin MJ, Altshuler LL. Lamotrigine in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2013; 74 (7):675-84
20. Salgado A, Oliveira L; Sierra-Siegert M, Salgado JV. Síndrome de despersonalização-desrealização: relato de um estudo de caso e tratamento farmacológico. Rev. Bras. Psiquiatr. [online]. 2012, vol.34, n.4 [cited 2015-03-16], pp. 505-506 .
21. Tiihonen J, Wahlbeck K, Kiviniemi V. The efficacy of lamotrigine in clozapine-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2009 Apr; 109(1-3):10-4.
22. Torres IJ, Boudreau VG, Yatham LN. Neuropsychological functioning in euthymic bipolar disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2007; (434):17-26.
23. Tränkner A, Sander C, Schönknecht P. A critical review of the recent literature and selected therapy guidelines since 2006 on the use of lamotrigine in bipolar disorder. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013; 9: 101-111.
24. Tritt K, Nickel C, Lahmann C, Leiberich PK, Rother WK, Loew TH, Nickel MK. Lamotrigine treatment of aggression in female borderline-patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Psychopharmacol. 2005 May; 19(3):287-91.
25. Vajda FJ, Dodd S, Horgan D. Lamotrigine in epilepsy, pregnancy and psychiatry - a drug for all seasons? J Clin Neurosci. 2013 Jan; 20(1):13-6.
26. Videira Dias V, Balanzá-Martinez V, Soeiro-de-Souza MG, Moreno RA, Figueira ML, Machado-Vieira R, Vieta E. Pharmacological approaches in bipolar disorders and the impact on cognition: a critical overview. Acta Psychiatr Scand 2012 Nov; 126(5):315-31.
27. Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O'Donovan C, Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R,Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients >with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 2013 Feb; 15(1):1-44.