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Revisão
O uso de agentes biológicos no tratamento de artrite reumatóide
A review of biological agents use in the treatment of reumathoid arthritis


Morton Scheinberg
Clínico e pesquisador do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein. Diretor Científico do Hospital Abreu Sodré - AACD, PhD em Imunologia - Boston University. Professor livre-docente em Imunologia da FMUSP
Ricardo Golmia
Reumatologista do Hospital Abreu Sodré - AACD e Hospital Israelita Albert Einstein. Coordenador de Pesquisa Clinica do Hospital Abreu Sodré - AACD
Carolina Rollo
Gerente Médico Científico da Imunologia da Bristol-Myers Squibb - Brasil.
Endereço para correspondência:
Morton Scheinberg, MD, PhD
Associação de Assistência a Criança Deficiente - AACD - AACD Lar Escola
Rua dos Açores, 310 A - Jardim Luzitania
CEP 040.32-060 - São Paulo - SP
E-mail: morton@osite.com.br
Recebido em janeiro de 2015.
Aceito em setembro de 2015.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

RBM Set 15 V 72 N 9
págs.: 403-413

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642015018800004

Unitermos: artrite reumatoide; agentes biológicos; terapia biológica
Unterms: arthritis, rheumatoid; biological agents; biological therapy

RESUMO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica que apresenta longa duração e alto custo de gerenciamento e monitoramento. Na ausência de tratamento pode levar a significativa limitação funcional, com perda da qualidade de vida e da capacidade laboral. Dentre as medidas terapêuticas, o tratamento medicamentoso configura papel central na abordagem desta doença. Compreender a fisiopatogenia da AR, incluindo linfócitos T e B e citocinas pró-inflamatórias, permitiu que fossem desenvolvidas estratégias terapêuticas eficazes com alvos específicos nos mecanismos inflamatórios e autoimunes da doença. Neste contexto destacam-se os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) biológicos, que atualmente representam um dos mais relevantes avanços no tratamento da AR. Atualmente, oito medicamentos biológicos são indicados para tratamento desta patologia no Brasil: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe. Além destes, existe o tofacitinibe que representa mais uma linha de tratamento entre os MMCDs sintéticos e biológicos, designado de MMCD target. De maneira geral, os agentes biológicos atuam em alvos específicos nos mecanismos celulares e moleculares envolvidos no processo inflamatório, levando a melhora dos sinais e sintomas, prevenindo ou desacelerando o processo de destruição articular, melhorando a capacidade funcional e controlando a atividade da doença. O objetivo deste trabalho é desenvolver uma revisão para atualização do uso dos agentes biológicos no tratamento da AR, incluindo as principais características e dados clínicos relacionados a cada um dos agentes.

INTRODUÇÃO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que afeta as articulações do corpo revestidas pela membrana sinovial. O processo inflamatório crônico envolvido pode levar à destruição óssea e cartilaginosa, ocasionando deformidades e incapacidade.1 Punhos, articulações interfalangeanas e metacarpofalangeanas, joelhos, pés e tornozelos são os mais comumente comprometidos. Normalmente, a AR afeta as articulações simetricamente em ambos os lados do corpo. (2-4)

A AR pode ocorrer em todas as faixas etárias, contudo, a maior incidência ocorre entre 30-50 anos e atinge principalmente o sexo feminino (2 a 3 vezes mais em relação ao sexo masculino).5,6 AR é, entre as artropatias inflamatórias crônicas, a mais comum, afetando cerca de 23,7 milhões de pessoas no mundo.7 Nos países ocidentais estima-se uma prevalência entre 0,5% e 1,0% e, no Brasil, verificou-se prevalência em adultos variando entre 0,2% e 1,0% nas macrorregiões do país. (8,9)

O quadro clínico apresentado pelos pacientes inclui dor, rigidez, perda de movimento, eritema, aumento de volume e, eventualmente, destruição completa da articulação.10 Deformidade também é uma característica comum e pode afetar várias regiões, particularmente mãos e pés.2-4 Apesar das manifestações articulares serem as mais características, também podem ser observadas em sítios extra-articulares, que incluem processo inflamatório em vasos sanguíneos, pulmões, coração e tecidos subcutâneos, que podem levar ao desenvolvimento de vasculite, pericardite, pleurite, glomerulonefrite e manifestações oculares.11,12 Além da morbidade, a taxa de mortalidade em pacientes com AR é de duas a três vezes maior do que na população geral. (13)

A AR apresenta longa duração e alto custo de gerenciamento e monitoramento. Na ausência de medidas terapêuticas, pode levar a significativa limitação funcional, com perda da qualidade de vida e da capacidade laboral. Em países industrializados, a AR está associada a elevados custos sociais, com altas taxas de absenteísmo e perda de produtividade. Dessa forma, observam-se custos indiretos até três vezes maiores quando comparados aos custos diretamente relacionados ao tratamento da doença. (5,14-17)

Para o tratamento da AR considera-se ça, características individuais e resposta aos regimes prévios de tratamento. Os objetivos principais incluem diminuição da dor, prevenção e controle da lesão articular, prevenção da perda de função e melhoria da qualidade de vida dos pacientes. Apesar de a remissão completa ser o objetivo final do tratamento, esta é raramente alcançada. (18-21)

Para o paciente com AR é necessário um acompanhamento multidisciplinar, que envolva, além do tratamento medicamentoso, a educação do paciente e de seus familiares sobre a doença, terapia ocupacional, exercícios, fisioterapia, apoio psicossocial e cirurgia. (20,22,23)

O tratamento medicamentoso configura papel central na abordagem terapêutica da AR. (24) As opções de tratamento incluem analgésicos, antiinflamatórios não esteroidais (AINEs), glicocorticoides, imunossupressores, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos como o metotrexato (MTX), sulfassalazina, ciclosporina, hidroxicloroquina, cloroquina e leflunomida e os MMCDs biológicos.20,25 Em qualquer uma das etapas do tratamento pode ser recomendado o uso de prednisona ou prednisolona e AINEs para controle sintomático. (20)

A primeira etapa do tratamento da AR consiste na administração de MMCDs sintéticos. O MTX deve ser a primeira opção, podendo ser substituído em casos de contraindicação por leflunomida ou sulfassalazina. Para os pacientes que falham à monoterapia inicial, recomenda-se o uso de outro MMCD sintético em monoterapia, ou a associação do MMCD sintético em uso a um ou dois outros. O uso do MMCDs biológicos é indicado apenas para os pacientes que persistam com atividade da doença, apesar do tratamento inicial, sendo recomendado em associação a um MMCD sintético.

MMCDs biológicos, muitas vezes denominados apenas como agentes biológicos, representam um dos mais relevantes avanços no tratamento da AR, uma vez que são medicamentos com alvos moleculares fundamentais na patogênese da doença.24 Estes agentes podem ser proteínas de fusão, citocinas ou anticorpos recombinantes que atuam, de maneira geral, como imunossupressores reduzindo a inflamação. (26-28) Atualmente, oito medicamentos biológicos são indicados para tratamento da AR: abatacepte, adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, golimumabe, infliximabe, rituximabe e tocilizumabe. Além destes, encontra-se em aprovação no Brasil o tofacitinibe, que representa mais uma linha de tratamento entre os MMCDs sintéticos. (26)

Este trabalho busca desenvolver uma revisão para atualização do uso dos agentes biológicos no tratamento da AR, além de descrever as principais características associadas a cada agente.


AR: artrite reumatoide; TNF: Fator de necrose tumoral; IL-6: Interleucina 6; IL-1: interleucina 1; HPA: Hipotálamo - Pituitária - Adrenal;
VEGF: Fator de crescimento vascular endotelial.





FISIOPATOLOGIA DA AR:
ASPECTOS GERAIS

A patogênese da AR baseia-se na produção excessiva de fatores pró-inflamatórios por macrófagos locais, que leva à ativação de fatores de transcrição em condrócitos, sinoviócitos, fibroblastos e leucócitos que sustentam a resposta inflamatória através da liberação de citocinas e outros mediadores inflamatórios. Células T, B e a interação entre as citocinas pró-inflamatórias exercem função primordial na fisiopatologia da doença. (29,30)

A maior parte das citocinas com função patogênica na AR, originam-se em monócitos, macrófagos e linfócitos T, sendo o resultado final do processo desencadeados por elas dependente da inter relação com seus receptores de membrana ou receptores solúveis, antagonistas e anticorpos de ocorrência natural. (24)

As principais interleucinas envolvidas no processo inflamatório são as interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF) (Tabela 1). Também estão envolvidas metaloproteinases, moléculas de adesão que participam de vias de sinalização importantes na inflamação, células apresentadoras de antígeno (APCs) e células T que extravasam para as articulações afetadas promovendo a expansão do revestimento sinovial.24,29,31,32 APCs também estimulam a ativação da proliferação de células B, que são as responsáveis pela produção de citocinas, anticorpos e autoanticorpos, como o fator reumatoide. A formação deste autoanticorpo induz a produção de complexos imunes nos sítos de inflamação sinovial, ativa o sistema complemento e provoca destruição tecidual. (33)

É importante destacar que o ponto principal da fisiopatologia da AR é a inflamação da membrana sinovial. Nos pacientes portadores da doença, esta estrutura é altamente vascularizada e infiltrada por células inflamatórias, além de apresentar hipertrofia tecidual e transformação dos sinoviócitos. (31,32)

O conhecimento dos linfócitos T e B e das citocinas pró- inflamatórias envolvidos na patogenia da AR permite o desenvolvimento de tratamentos eficazes para as formas mais graves da doença.

AGENTES BIOLÓGICOS: ALVOS MOLECULARES E CONSIDERAÇÕES GERAIS

De maneira geral, os agentes biológicos atuam bloqueando, antagonizando ou neutralizando alvos específicos nos mecanismos celulares e moleculares envolvidos no processo inflamatório. O uso dessa terapia é capaz de reduzir sinais e sintomas, prevenir ou desacelerar o processo de destruição articular, melhorar a capacidade funcional e controlar a atividade da doença. (34-36)

Entre as classes de agentes biológicos disponíveis atualmente para o tratamento de pacientes com AR encontram-se: os inibidores de TNF (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, certolizumabe pegol e golimumabe), depletores dos linfócitos B (rituximabe), moduladores da co-estimulação dos linfócitos T (abatacepte) e bloqueadores do receptor da IL-6 (tocilizumabe) (Tabela 2). (36)

Entre os oito medicamentos biológicos descritos acima, todos, com exceção do rituximabe, são indicados para o tratamento de adultos com AR ativa de intensidade moderada a grave, que apresentaram resposta anterior inadequada à terapia com MMCDs sintéticos.25 O uso destes agentes em monoterapia ou combinados a MMCDs sintéticos tem demonstrado resultados clínicos favoráveis em pacientes com AR.30 A hierarquia relacionada à resposta fisiopatológica desta doença ainda não é bem estabelecida. Como muitos mediadores imunes atuam em conjunto, não há evidências suficientes que permitam dizer qual é o agente biológico de escolha. (24,30,37) Apesar do perfil de eficácia favorável, a segurança relacionada ao uso destes agentes ainda configura um desafio clínico, uma vez que a administração dos biológicos pode levar a infecções oportunistas, reativação da tuberculose e aumento da incidência de linfomas, devido à imunossupressão sistêmica. (24,30)

Além destes, existe o antagonista de receptor da IL-1 (Anakinra) aprovado pelo US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da AR moderada a grave em pacientes que não responderam a terapia inicial com MMCDs. Entretanto, este agente ainda não possui registro no Brasil, dessa forma não será explorado ao longo deste artigo, sendo descrito somente suas características na Tabela 2. (38)

A seguir serão apresentadas as principais classes de agentes biológicos, assim como os componentes centrais do processo inflamatório da AR, que configuram o alvo dessas terapias.

Fator de necrose tumoral (TNF) e uso dos agentes anti-TNF

O TNF desempenha um papel importante no controle da infecção, sendo uma citocina dominante no processo inflamatório da AR. É produzido por macrófagos ativados e fibroblastos, e sua atividade biológica depende da ligação a um ou ambos receptores da superfície celular - uma proteína de 55 quilodaltons (p55) e outra de 75 quilodaltons (p75)- encontradas em células inflamatórias do sistema imune e em células endoteliais. (24)

Especificamente o TNF-α está envolvido na diferenciação e maturação de osteoclastos e na liberação de proteinases, através da estimulação de fibroblastos, osteoclastos e condrócitos, que leva à destruição do osso e da cartilagem articular. (32)

Por ser uma citocina chave na patogênese da AR, entender as funções do TNF-α permitiu que fossem desenvolvidas terapias capazes de reduzir as erosões articulares e a incapacidade dos pacientes portadores da doença, e que também se melhorasse a qualidade de vida desta população. (32,39-41)

Cinco agentes anti-TNF são indicados para o tratamento da AR: infliximabe, adalimumabe, etanercepte, golimumabe e certolizumabe pegol. Suas estruturas, atividade, morfologia e propriedades farmacocinéticas diferem entre cada agente, como descrito a seguir. (25,32)

Adalimumabe

Adalimumabe é um anticorpo monoclonal humanizado com ação anti-TNF-α. (28,42) Atua ligando-se de forma específica ao TNF, bloqueando sua interação com os receptores de superfície p55 e p75. (43) Devido à sua estrutura totalmente humana, apresenta baixo efeito biológicos, também foram observadas reações no local de injeção, eritema e infecções. Os principais eventos adversos associados ao seu uso são náusea, infecções no trato respiratório superior, aumento das enzimas hepáticas, dispepsia e cefaleia. (77-80)

Em análises comparativas ao placebo, golimumabe em associação ao MTX mostrou-se efetivo em pacientes que apresentaram resposta incompleta ao tratamento prévio com MTX e em pacientes que não responderam à terapia com outros agentes anti-TNF.77-79,81 Foram observadas melhoras no funcionamento físico e nos sinais e sintomas da AR ao longo do tratamento, com eficácia mantida nas análises de extensão em 52 semanas. Assim como os outros agentes anti-TNF, a avaliação do golimumabe em monoterapia não foi satisfatória quando comparada ao uso do MTX neste mesmo regime. (78,79,81)

Certolizumabe pegol

Certolizumabe pegol é um fragmento Fab de um anticorpo monoclonal humanizado recombinante ligado ao polietileno glicol. A peguilação aumenta a meia vida plasmática, reduz o clearence renal e diminui a imunogenicidade deste agente. 32 Assim como os demais, é um potente neutralizador do TNF, agindo através da ligação as formas solúveis e associadas à membrana de TNF-α. (82)

É indicado para o tratamento da AR, sendo recomendada a dose inicial de 400mg, nas semanas 0, 2 e 4. A dose de manutenção consiste de 200 mg a cada 2 semanas ou 400 mg a cada 4 semanas, administrado via subcutânea. (25)

O perfil de segurança observado para o certolizumabe pegol é semelhante aos dos demais agentes, entretanto, para eventos adversos graves foi associado um numero maior ao certolizumabe quando comparado ao adalimumabe e abatacepte. (83-87)

Com relação aos benefícios clínicos, certolizumabe pegol mostrou-se eficaz em pacientes que falharam à terapia prévia com MMCDs e que apresentaram resposta incompleta ao MTX. (83-86) Devido às suas características farmacológicas, este agente apresenta perfil de eficácia de início rápido. (83-86)

Estudos de registro também demonstraram a eficácia do uso de certolizumabe pegol em pacientes com AR, corroborando os dados obtidos em ensaios clínicos controlados. (88,89)

Abatacepte, Rituximabe e Tocilizumabe

Pacientes que não respondem ou desenvolvem eventos adversos significativos, associados ao tratamento com agentes anti TNF-α, são indicados ao uso de agentes biológicos de outras classes. Estas incluem: um inibidor da coestimulação, abatacepte; um anticorpo monoclonal anti-CD20, rituximabe; e um antagonista do receptor da IL-6, tocilizumabe. (20)

Entretanto, para casos de contraindicação absoluta a todos os anti-TNF, abatacepte e tocilizumabe também podem ser utilizados em primeira linha de tratamento, após falha a terapia prévia com MMCDs sintéticos. (20)

Modulador da coestimulação:
Abatacepte

A ativação de células T leva à produção de citocinas envolvidas no processo inflamatório articular. Para a completa ativação desse tipo celular são necessários, pelo menos, dois eventos principais: a apresentação de antígenos aos receptores dos linfócitos T e a coestimulação do dímero CD-80/ 86, que se liga à molécula de superfície CD-28 em células T, embora apresente maior afinidade pelo CTLA-4 (receptor adicional expresso na membrana de linfócitos T ativados). A ligação de CD-80/86 a CTLA-4, com maior afinidade, interrompe a ativação dos linfócitos e modula a resposta imune. (24,90)

O conhecimento das funções dos linfócitos T na patogenia da AR vem sendo usado para desenvolver tratamentos para a formas mais graves da doença. Nesse contexto encontram-se terapias que têm como alvo as moléculas coestimuladoras, como o abatacepte. (24)

Abatacepte é uma proteína de fusão recombinante formada pelo domínio extracelular de CTLA-4 e a porção Fc modificada da IgG1 humana. Seu mecanismo de ação baseia-se na modulação seletiva do sinal da coestimulação exigida para ativação completa dos linfócitos T. Dessa forma, abatacepte impede a cadeia de eventos que promovem a inflamação das articulações. Seu uso é indicado para a redução dos sinais e sintomas, indução de resposta clínica principal, inibição da progressão do dano estrutural e melhora da função física em pacientes com AR ou com artrite idiopática juvenil de atividade moderada a grave. (32,91,92)

Deve ser administrado via infusão intravenosa com a dosagem ajustada de acordo com peso do paciente, podendo ser usado em monoterapia ou em combinação com MMCDs, que não sejam antagonistas de TNF. A dose inicial é realizada no dia 01 e seguida por doses idênticas nas semanas 2 e 4, com manutenção a cada 4 semanas, podendo ser administrado em associação com MMCDs. Seu uso é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida ao tratamento ou a algum componente, quadros de infecções, tuberculose sem tratamento e hepatites B ou C agudas. (24,92) Abatacepte apresenta um perfil de segurança favorável, o que pode ser favorecido pelo seu mecanismo de ação único, sendo os eventos adversos mais comuns associados ao seu uso: cefaleia, infecções das vias áreas superiores, faringite e náusea. (24,90,93) O mecanismo diferencial também pode explicar as menores taxas de infecção oportunista e reativação da tuberculose observadas para este agente. (94)

Abatacepte mostrou-se benéfico, com resultados satisfatórios para parâmetros clínicos, radiográficos e de qualidade de vida relacionada à saúde, na análise comparativa com placebo em pacientes com AR que apresentaram resposta inadequada à terapia prévia com MTX ou outras MMCDs clássicas.95-100 Resultado semelhante foi observado na análise de pacientes que falharam à terapia prévia com agentes anti-TNF.101-103 Análises em longo prazo sugeriram eficácia consistente e sustentada para o uso de abatacepte ao longo de 5 anos. (102,104-106)

Em pacientes com AR de início precoce, virgens de tratamento com MTX, e que apresentavam fatores prognósticos ruins, a terapia com abatacepte também apresentou resultados clínicos e radiográficos satisfatórios. (107,108)

Terapia depletora de linfócitos B: Rituximabe

Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que tem como alvo células B CD20. O antígeno CD-20 é restrito à membrana celular de células pré-B e linfócitos B maduros. Dessa forma, rituximabe age promovendo a depleção transitória de linfócitos B, tipo celular que também apresenta papel patogênico na AR, através da ligação aos marcadores CD-20 na superfície dessas células. (24,25,109)

Na AR, rituximabe é indicado somente em combinação com MTX para o tratamento de pacientes adultos com AR ativa que tiveram resposta inadequada ou intolerância a uma ou mais terapias anti-TNF.25 A dose indicada consiste de duas infusões intravenosas de 1000mg, administradas com duas semanas de intervalo. Também devem ser administrados 100mg de metilprednisolona intravenosa, 30 minutos antes de cada infusão. Um segundo curso de rituximabe pode ser considerado quando a atividade da doença aumenta logo após uma resposta inicial. Contudo, este não deve ser iniciado nas 16 semanas após a primeira infusão. Além da AR, rituximabe também é indicado para o tratamento de linfoma não Hodgkin e leucemia linfoide crônica. (25,90,109)

Os eventos adversos mais comumente associados ao uso de rituximabe foram de severidade leve a moderada, e relacionados à infusão, sendo observados quadros de cefaleia, náusea, urticária, hipertensão e hipotensão. (90)

Rituximabe em associação ao MTX, mostrou-se eficaz no tratamento da AR em pacientes que não responderam a terapias prévias com MMCDs e/ou agentes anti-TNF, nas análises comparativas ao MTX em monoterapia e combinado ao placebo.110-115 As análises para o rituximabe compreenderam períodos de 24 ou 48 semanas, indicando assim, a necessidade de estudos que avaliem o medicamento em longo prazo.

A análise do uso de rituximabe em pacientes com AR de início precoce e virgens de tratamento com MTX, também apresentou resultado satisfatório em até 2 anos, com eficácia sustentada na avaliação de parâmetros clínicos, radiográficos e funcionais. (116)

Terapia anti IL-6: Tocilizumabe

Como dito anteriormente, a participação de interleucinas pró-inflamatórias na patogênese da AR é um processo bem estabelecido. Assim como o TNF-α, a IL-6 é fundamental para o desenvolvimento dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia desta doença. (117)

IL-6 apresenta diversas propriedades pró-inflamatórias como, por exemplo, a produção de anticorpos, ativação de células T e macrófagos, proliferação de células B e indução de resposta de fase aguda. (117) A presença de IL-6 no soro e articulações é correlacionada à atividade da doença, sinovite e destruição articular, respectivamente. (118)

Por ser considerada um alvo terapêutico, buscou-se o desenvolvimento de uma terapia que objetivasse a inibição da sinalização mediada pelos receptores de IL-6, como o agente biológico tocilizumabe. (25,90)

Tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado antirreceptor de IL-6. É recomendado na dosagem de 8 mg/kg a cada 4 semanas, por infusão intravenosa.25,119 Possui indicação para o tratamento da AR em pacientes que não responderam ou foram intolerantes a um ou mais MMCDs ou agentes anti-TNF, e para o tratamento da artrite idiopática juvenil. (119)

São contraindicados ao tratamento com tocilizumabe pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tratamento ou a algum componente, tuberculose sem tratamento, pacientes com infecção bacteriana (com indicação de antibiótico), fúngica (ameaçadora a vida) ou por herpes zoster ativa, pacientes com hepatite B ou C agudas, que apresentem elevação de aminotransferases /transaminases, alterações na contagem total de neutrófilos e plaquetas e em risco iminente de perfuração intestinal.20 Os principais eventos adversos relacionados ao seu uso incluem infecções, desordens gastrointestinais, cefaleia e reações de infusão (hipertensão, prurido e rash cutâneo). (90)

Em pacientes que falharam ou foram refratários à terapia com anti-TNF ou MMCDs, tocilizumabe mostrou-se eficaz. Sobre seu uso combinado a MMCDs, foram observados resultados superiores de redução da atividade da doença e supressão da progressão radiográfica. (120-124)

Resultado semelhante também pode ser observado em pacientes que não falharam à terapia prévia com agentes biológicos ou MTX. Nesta população, o uso de tocilizumabe em monoterapia apresentou rápida melhora dos sinais e sintomas da AR quando comparado ao MTX.125 O uso de tocilizumabe também foi associado a uma rápida melhora nos desfechos clínicos, com resultados observados em apenas 7 dias após a primeira infusão. (124,126)

NOVOS AGENTES: INIBIDOR ORAL DA JANUS QUINASE

Além dos agentes biológicos mencionados acima, há ainda inibidores orais de moléculas pequenas, como o tofacitinibe, um MMCD sintético alvo que age inibindo a Janus quinase (JAK). (127,128)

Tofacitinibe

Tofacitinibe é um imunossupressor ativo, de administração oral, que age como um potente e seletivo inibidor da família JAK, mais especificamente da JAK3. A família JAK inclui quatro quinases de tirosina (JAK1, JAK2, JAK3 e tirosina quinase 2-TYK2) que participam do mecanismo de sinalização utilizado por receptores de várias citocinas e fatores de crescimento. (129)

Por apresentarem um importante papel no processo inflamatório e do dano articular, espera-se que com o uso de tofacitinibe e o consequente bloqueio destas enzimas, ocorra a redução da inflamação e de outros sintomas relacionados à AR. (130)

No cenário atual, inclusive para o Brasil, tofacitinibe está em fase de obtenção de autorização comercial para o tratamento da AR ativa moderada a grave. Seu uso é indicado em combinação com o MTX ou em monoterapia, em pacientes que falharam ou que são intolerantes aos MMCDs. Dados de eficácia indicam que tofacitinibe é eficaz no controle da AR em pacientes com resposta inadequada a MMCDs, quando comparado ao placebo. Seu uso combinado ao MTX também levou a significativas melhorias dos sinais e sintomas da AR e função física, inclusive em populações que falharam ao tratamento com agentes anti TNF. (132-134)

Com relação ao perfil de segurança, os principais eventos adversos relacionados ao uso de tofacitinibe foram cefaleia, diarreia, infecções do trato respiratório superior e urinário. Aumento das lipoproteínas de baixa e alta densidade e neutropenia também foram associados ao uso deste medicamento. (132-134)

EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA DOS AGENTES BIOLÓGICOS: CONSIDERAÇÕES FINAIS

Avanços na compreensão da fisiopatogênica da AR permitiram que fossem desenvolvidas estratégias terapêuticas com alvos específicos nos mecanismos inflamatórios e autoimunes da doença. Neste contexto, o tratamento com agentes biológicos foi desenvolvido com o objetivo de inibir, bloquear, neutralizar, citocinas e outros componentes do sistema imune envolvidos na patogenia da AR. (46)

Atualmente, no Brasil, todos os medicamentos citados, exceto o tofacitinibe, encontram-se disponíveis na rede pública.25 Não existem estudos de comparação direta entre todos os agentes biológicos, contudo, a avaliação do uso de abatacepte versus adalimumabe (ambos por via subcutânea) indicou que os dois agentes apresentam eficácia comparável no tratamento da AR, com perfil de segurança similar, exceto para a ocorrência de reações no local da injeção, para o qual o uso de adalimumabe foi significativamente relacionado a um maior número de casos. (135)

Por outro lado, a comparação de adalimumabe versus tocilizumabe, ambos em monoterapia, indiciou que os resultados associados ao uso de tocilizumabe foram superiores na redução dos sinais e sintomas da AR. (136)

De maneira geral, e como demonstrado em ensaios clínicos e estudos de extensão, os agentes biológicos apresentam perfis de eficácia e segurança satisfatórios no tratamento da AR, configurando, assim, mais uma opção de tratamento para pacientes portadores desta patologia, especialmente para os casos refratários à terapia com MMCDs clássicos.

Além disso, dados da literatura sugerem que o benefício alcançado com o uso de novos tratamentos para a AR, como a terapia biológica, levou a uma redução no número de pacientes indicados a intervenções cirúrgicas como artroplastia de quadril e joelho. (137)




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