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A prática clínica em doenças reumáticas
Perfil de segurança da terapia com inibidores de bomba de prótons (IBP)
Décio Chinzon
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Miriam Chinzon
Faculdade de Ciências Médicas de Santos
André Marcelli Ruzzi
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Clínica e Terapêutica Gastroenterologia
Maio 15 V 1 N 1
págs.: 11-16

Unitermos: Inibidores da bomba de prótons, uso crônico, efeitos colaterais.
Unterms: proton pump inhibitors, chronic use, side effects;

Resumo

Os inibidores de bomba de prótons (IBPs) são considerados medicamentos seguros. No entanto, algumas considerações têm sido feitas referentes ao seu uso prolongado. Foi observado que o uso crônico de IBPs aumenta a incidência de infecções entéricas, em razão da diminuição do efeito bactericida da secreção ácida sobre a flora bacteriana. Além disso, discute-se, por exemplo, a interferência dos IBPs em pacientes que utilizam Clopidogrel, seus efeitos sobre o metabolismo do cálcio e vitamina D, na absorção de ferro, magnésio e suas consequências no indivíduo. Muitos desses aspectos ainda são objetos de controvérsia por não estar claro se estas observações são fruto de uma relação causal ou casual, dada a frequência com que esses medicamentos são utilizados pela populaçao.

Introdução

Os inibidores de bomba de prótons (IBP) constituem a principal opção na terapia medicamentosa para as doenças pépticas, afecção com elevada prevalência na população. Entretanto, além da elevada prevalência de situações que constituem indicação formal, eles têm sido prescritos indiscriminadamente e algumas vezes com indicações inapropriadas. Tais fatores tornaram os IBP uma das classes de drogas mais prescritas no mundo. Estima-se que mais de 26 bilhões de dólares sejam gastos anualmente com IBP em todo o mundo1. O risco de efeitos adversos é baixo, com índice de suspensão secundários a efeitos colaterais estimado em < 1% a 2%. Ainda assim, algumas preocupações sobre a segurança na terapia prolongada com IBP tem recebido destaque. Descrevemos alguns aspectos importantes relacionados com a segurança do uso de IBPs1.

Metabolismo ósseo

Os IBP têm sido implicados no desenvolvimento de osteoporose ou fraturas não osteoporóticas. As teorias propostas sobre esta possível associação incluem: prejuízo na absorção de cálcio e defeitos na atividade osteoclástica. A maior parte do cálcio dietético se encontra na forma de sais insolúveis, a sua solubilidade depende parcialmente da acidez. Por isso, postula-se que a elevação do pH intragástrico prejudique a dissolução e absorção de cálcio ingerido. Consequentemente, o balanço negativo de cálcio aumentaria o risco de osteoporose, desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário, perda de massa óssea e fraturas. Por outro lado, a atividade dos osteoclastos depende de uma bomba de prótons vacuolar, semelhante ao H + / K + ATPase das células parietais. Desse modo, o IBP é capaz de inibir estas bombas de prótons reduzindo a atividade osteoclástica. A inibição da reabsorção óssea mediada por este processo, pode causar alterações ósseas estrututrais e elevar o risco de fratura (1,2).

Recente revisão da literatura, abrangendo 14 estudos observacionais publicados entre 1980 e 2011 foram incluídos. A maioria dos estudos avaliou o risco de fratura associada à exposição prolongada ao IBP. Em oito estudos foram encontrados aumento do risco de fratura no quadril e em cinco aumento do risco de fratura na coluna. A maioria dos trabalhos avaliou o uso IBP por mais de um ano e demonstrou aumento do risco de fratura no quadril em 20% a 62% e aumento do risco de fratura vertebral entre 40% e 60%. Três estudos mostraram redução no risco de fratura associada a IBP após a suspensão por um mês a um ano. Três outros estudos avaliaram o risco de redução densidade mineral óssea associada ao uso de IBP, mas não houve mudanças significantes3. Meta-análise publicada por Ngamruengphong e colaboradores4 incluiu um total de 223.210 casos. Nesse trabalho foi identificado fraca associação entre a terapia com IBP e o risco de fratura de quadril (OR, 1,25, 95% CI, 1,14-1,37) ou vertebral (OR, 1,50, 95% CI, 1,32-1,72): não foi observada relação dose-dependente ou duração-dependente. Apesar da modesta associação observada entre o uso de IBP e risco de fratura, os autores concluem que os resultados devem ser interpretados com cautela, pois os estudos disponíveis apresentam importante heterogeneidade clínica e estatística, baixa qualidade metodológica, elevado risco de viés devido à presença de fatores de confusão e resultados distintos. Adicionalmente não pode ser estabelecida uma relação causal entre o uso de IBP e o surgimento de fraturas, pois os estudos disponíveis são observacionais não havendo estudos controlados e randomizados.

Baseado nos resultados de estudos isolados iniciais, em 2010, o Food and Drug Administration (FDA) divulgou uma nota indicando um "possível" aumento do risco de fraturas com doses altas ou o uso prolongado de IBP. A bula dos produtos foi alterada para descrever este possível risco. Entretanto, de acordo com a análise conjunta dos dados disponíveis até o momento, o uso de IBP não parece acelerar a perda da densidade mineral óssea e osteoporose e os estudos que evidenciaram um aumento do risco de fratura apresentam deficiências metodológicas graves. Portanto, a correlação entre o uso de IBP e aumento do risco de fratura não foi definitivamente estabelecida. Tal preocupação não deve contraindicar a terapia a longo prazo com IBP, mas é prudente evitar seu uso durante período prolongado em alguns pacientes com osteoporose ou fatores de risco para fratura3. Um opção nestes casos seria a reposição de cálcio nestes indivíduos.

Hipomagnesemia

Hipomagnesemia associada ao uso de IBP é uma condição rara e com poucos casos relatados na literatura. Por outro lado, a prevalência real de hipomagnesemia leve assintomática é desconhecida, uma vez que a dosagem sérica de magnésio em usuários crônicos de IBP é incomum na prática clínica. Alguns casos de hipomagnesemia grave refratária à reposição também já foram relatados. Não há relação estabelecida entre dose-efeito e a maioria dos casos surgem após um ano de terapia com IBP. Porém existe relato de surgimento após 13 anos (1,2).

O nível sérico de magnésio depende do balanço entre a absorção intestinal e a excreção renal. A absorção intestinal ocorre através de dois processos: por transporte ativo transcelular e por difusão passiva parecelular, sendo este último mecanismo o responsável pela absorção de aproximadamente 90% do magnésio pela via intestinal. Portanto, a hipomagnesemia pode ser decorrente de um déficit na absorção intestinal ou pela perda urinária excessiva deste eletrólito.

O mecanismo exato através do qual os IBP induzem hipomagnesemia ainda não está elucidado. Na hipomagnesemia relacionada com o uso de IBP, os níveis urinários de magnésio e a fração de excreção urinária de magnésio se encontram reduzidos. Este achado sugere que o defeito está na absorção intestinal de magnésio. O principal mecanismo envolvido parece estar relacionado com defeitos na via de transporte ativo transecular, com preservação da via de difusão passiva paracelular. A reposição de magnésio via oral pode corrigir o déficit e geralmente há normalização dos níveis de magnésio após a suspensão da droga. Atualmente se sugere a dosagem do nível de magnésio basal antes do início da terapia com IBP e a monitorização periódica durante a terapia2.

Infecção entérica

A inativação de micro-organismos pela acidez gástrica constitui um dos mecanismos de defesa não específicos mais importantes contra os patógenos que colonizam o estômago e intestino. A acidez gástrica também interfere no grau de colonização bacteriana gastrointestinal e a supressão ácida pelo IBP predispõe a mudanças na microflora e supercrescimento bacteriano5. Diversos estudos coorte retrospectivo e estudos de caso-controle relataram a associação entre uso de IBP e diarreia aguda infecciosa por Salmonella, Campylobacter jejuni e, em especial, por Clostridium difficile (1).

A diarreia por Clostridium difficile é responsável por 15% a 25 % dos casos de diarreia associada a antibióticos e por todos os casos de colite pseudomembranosa associada a antibioticoterapia. Aproximadamente 18% a 56% dos pacientes com diarreia por Clostridium difficile adquirida na comunidade necessitam de hospitalização. Meta-análises avaliando o desenvolvimento de diarreia por Clostridium difficile entre usuários de IBP evidenciaram um risco relativo de 1.96 (IC 95%: 1,28-3,00) e 1,74 (IC 95 % 1,47-2,85)6. As evidências disponíveis até o momento sugerem que o uso de IBP pode ser um fator de risco para diarreia por Clostridium difficile. A força de associação é, contudo, fraca com aumento do risco inferior a duas vezes e se baseia em estudos observacionais. Adicionalmente, existem inúmeros outros fatores de risco para diarreia causada por este micro-organismo, como o uso de antibióticos, idade, contato com um paciente infectado ou trabalhador de saúde, superlotação, falta de limpeza, uso de sonda enteral, imunossupressão. Tais fatores devem ser considerados antes de atribuir um possível papel do IBP como fator desencadeante do quadro diarreico. Após correção de outros fatores de confusão, como o uso de antibióticos, não existe associação clara entre o uso de IBP e diarreia por Clostridium difficile. Estudos prospectivos são necessários para confirmar esta relação suspeita (7).

Enquanto não surgem dados mais confiáveis, é prudente evitar o uso indiscriminado de IBP especialmente nos imunodeprimidos e doentes crônicos no ambiente hospitalar. A suspensão do IBP deve ser considerada nos casos de infecções entéricas graves ou recorrentes.

Pneumonia

Postula-se que o uso de IBP possa aumentar o risco de pneumonia adquirida na comunidade porque a supressão da acidez pode facilitar a proliferação excessiva de bactérias não H. pylori no suco gástrico e duodenal. Tais alterações podem estar associadas a microaspirações e colonização pulmonar. A supressão ácida também parece interferir em algumas funções imunes como: prejuízo da função de neutrófilos e células natural killer, inibição da expressão de moléculas de adesão, atenuação da interação leucocitária e prejuízo na formação de espécies reativas de oxigênio com atividade bactericida (7).

Estudos clínicos randomizados e estudos observacionais não forneceram conclusões definitivas. Uma meta-análise de Sultan e cols. demonstrou uma tendência de associação entre o uso de IBP e infecções respiratórias, mas esta associação não foi estatisticamente significativa (OR 1,42, 95% CI, 0,86-2,35, P \ 0,17).

Uma vez controlados os fatores de confusão, as evidências até o momento não confirmam um aumento substancial do risco de pneumonia adquirida na comunidade associada ao uso de IBP. Os pacientes com doença pulmonar e indicação de terapia com IBP devem ter sua terapia mantida (8).

Deficiência de vitamina B12

A liberação da vitamina B12 do seu estado ligado à proteína depende da acidez gástrica. Nesse caso, a supressão ácida pelo IBP pode promover má absorção e deficiência de vitamina B12. Evidência importante sobre o efeito do uso prolongado de IBP nos níveis de B12 provém de um estudo prospectivo de pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison em uso diário de omeprazol em média por 4,5 anos. Neste estudo o tratamento prolongado com omeprazol promoveu reduções estatisticamente significantes nos níveis de vitamina B12 sérica (P=0,03)9. Outros estudos, entretanto, não confirmaram uma associação significativa entre o uso crônico de IBP e deficiência de B12. A maioria dos usuários de IBP que consomem dieta normal, não apresentam deficiência significativa B12. A dosagem periódica dos níveis séricos de vitamina B12 não é, portanto, obrigatória na maioria dos pacientes em uso de IBP, mas deve ser considerada em alguns grupos de risco especiais: idosos em terapia prolongada e grupos que necessitam de terapia contínua com IBP, como os portadores da síndrome de Zollinger- Ellison ou outros estados de hipersecreção ácida gástrica10 .

Deficiência de ferro

A acidez gástrica também facilita a absorção de ferro não heme através da sua oxidação para a forma ferrosa. A deficiência de ferro causada pela terapia com IBP é, pois, teoricamente possível, devido à redução da acidez gástrica que a droga promove. Este efeito é, porém, pequeno e os IBPs não aumentam o risco de deficiência de ferro. No mesmo estudo supracitado, que avaliou o uso de IBP prolongado em pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison, o uso prolongado de IBP não promoveu deficiência de ferro ou redução da absorção de ferro intestinal. Até o momento não está indicada a pesquisa rotineira de deficiência de ferro nos pacientes em terapia prolongada com IBP10.

Segurança em gestantes

Pirose retroesternal e refluxo ácido são sintomas comuns durante a gestação e podem resultar em desconforto e complicações importantes. A incidência de doença do refluxo gastroesofágico em gestantes varia de 40 a 85%. Adicionalmente, algumas gestantes apresentam condições mais graves como infecção por Helicobacter pylori, úlcera péptica e síndrome de Zollinger Ellison. Embora a terapia inicial na gestação inclua medidas comportamentais, algumas pacientes necessitam de terapia farmacológica para o controle dos sintomas11. O FDA divide a segurança de medicamentos durante a gestação em cinco categorias (A, B, C, D e X), com base na absorção sistêmica e nos relatos de defeitos congênitos em animais ou seres humanos. O IBP omeprazol é classificado pelo FDA como uma droga de classe C (estudos em animais mostram risco, mas estudos em humanos são inadequados/insuficientes ou faltam estudos em humanos ou animais). Os demais IBP são mais seguros, classificados como drogas de classe B (estudos em animais não mostram risco, mas estudos em humanos são inadequados ou estudos em animais mostram algum risco que não é suportado por estudos em humanos).

Uma meta-análise de estudos publicados a partir de 200812 incluiu 1.530 gestantes expostas a IBP e 133.410 controles não expostos. De acordo com este estudo, o uso de IBP no primeiro trimestre não está associado a aumento do risco de malformação congênita (OR = 1.12, 95 %, CI: 0.86-1.45). Adicionalmente a análise de desfechos secundários não revelou aumento do risco de aborto espontâneo (OR = 1.29, 95 % CI: 0.84-1.97); ou parto pré-termo (OR = 1.13, 95 % CI: 0.96-1.33). Os autores concluem ainda que a análise detalhada dos resultados não identificou possíveis viés de publicação, os estudos incluídos não eram heterogêneos e os resultados obtidos eram apropriados.

Apesar de estudos recentes revelarem alguma segurança sobre o uso de IBP durante a gestação, o uso destas drogas deve preferencialmente ser reservado a pacientes gestantes refratárias às demais medidas comportamentais e terapêuticas.

Interação com clopidogrel

Recentemente surgiram algumas preocupações sobre a possível interação entre IBP e clopidogrel, capaz de reduzir o efeito antiplaquetário do clopidogrel. O clopidogrel necessita de duas reações oxidativas consecutivas no fígado para a formação de seu metabólito ativo. Múltiplas isoformas do citocromo (CYP) 450 estão envolvidas nestas reações, incluindo o CYP2C19, o qual também participa do metabolismo do IBP. Apesar deste tipo de interação medicamentosa ser rara, a ligação competitiva ao CYP2C19 poder dificultar a conversão do clopidogrel no seu metabolito ativo. Por outro lado, apesar de não ser inerentemente ulcerogênico, o clopidogrel pode aumentar o risco de sangramento por úlceras preexistentes ou erosões no trato GI superior, principalmente quando associado à aspirina13. Estudos de farmacocinética e farmacodinâmica sugerem que o risco de interação é maior com omeprazol e esomeprazol, pois ambos os medicamentos possuem a mesma via de metabolização do clopidogrel.

O Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestina Events Trial (COGENT)14, um dos mais importantes estudos relacionados com a interação de IBP com clopidogrel, publicado em 2010, foi um estudo internacional randomizado, duplo-cego, placebo controlado que comparou a combinação de dose fixa de clopidogrel 75 mg uma vez por dia e 20 mg de omeprazol vs 75 mg de clopidogrel isoladamente em 3873 pacientes. Todos os pacientes também receberam aspirina em dose baixa. A combinação clopidogrel e omeprazol foi associada com redução estatisticamente significativa nas taxas de sangramento gastrointestinal superior em comparação com o clopidogrel sozinho. Além disso, a combinação não teve nenhum efeito demonstrável nos desfechos analisados: morte cardiovascular, infarto não fatal, revascularização miocárdica ou acidente vascular cerebral isquêmico. Diversas meta-análises publicadas indicaram correlação inversa entre a qualidade do estudo e a interação estatisticamente significante encontrada. Em uma das citadas meta-análises, nenhum dos estudos de qualidade moderada relatou associação prejudicial entre IBP e clopidogrel vs 10 estudos de baixa qualidade identificaram esta associação (15).

Os efeitos do IBP sobre os resultados cardiovasculares em pacientes que recebem clopidogrel são, em conclusão, inconsistentes entre os estudos. As diretrizes e consensos sugerem a abordagem individual baseada na relação risco/benefício de eventos gastrointestinais e cardiovasculares16. O FDA vem publicando desde 2009, uma série de alertas que foi alterando-se à medida que os estudos foram avançando e tornando-se de melhor qualidade. O último alerta, em novembro 2012, o FDA recomenda que o clopidogrel não seja utilizado concomitante com omeprazol e/ou esomeprazol, devendo o paciente considerar utilizar outro IBP com perfil de segurança mais adequado ou mudança na terapia antiagregante. O uso de IBP deve ser mantido especialmente em pacientes em terapia antiplaquetária dupla, devido aos riscos de eventos adversos gastrointestinais e mortalidade. Nesses casos, o benefício de redução de sangramento suplanta o possível risco cardiovascular adverso. Pacientes com outros fatores de risco para sangramento gastrointestinal (por exemplo, história de hemorragia gastrointestinal, dispepsia, anticoagulação terapêutica, idosos e infectados pelo Helicobacter pylori) também são grupos que se beneficiariam do IBP12.

IBP e câncer gástrico

A relação entre o uso prolongado de IBPs e o desenvolvimento de câncer no aparelho digestório é controverso. Apesar do aumento do pH gástrico (devido ao uso de prolongado de IBPs) provocar elevação da secreção de gastrina, um hormônio trófico, por mecanismo de feedback estimulando a atividade das células enterocromafins. Este efeito trófico sobre a mucosa gastrointestinal é objeto de preocupação pela possibilidade do desenvolvimento de pólipos, carcinoides e até mesmo câncer de cólon. Deve-se considerar que este aspecto isoladamente não é o responsável pelo aumento de incidência de neoplasia em razão da participação de fatores genéticos e ambientais.

Meta-análise recente, publicada pelo grupo Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group (17), avaliando 1789 pacientes que utilizavam cronicamente IBPs pelo período de 6 a 12 meses, em qualquer dose, não identificou o desenvolvimento de neoplasias nestes pacientes (95% CI 0.59 a 3.80; p valor = 0.39; evidência de baixa qualidade). Outro estudo, com uso crônico de IBPs por até 5 anos ou mais (95% CI; 1.3-3.8 e 95% CI 2.2- 6.7), constatou o mesmo resultado, mas outro trabalho de meta-análise, entretanto, avaliando 11 estudos observacionais, envolvendo cerca de 5980 pacientes com câncer gástrico que utilizaram inibidores da secreção ácida (IBP ou Bloqueador H2), mostraram risco global aumentado para o desenvolvimento desta afecção, sendo o risco relativo ajustado 1.42; 95% IC:1.29-1.56 p=0.03418.

Importante aspecto que tem sido avaliado em diferentes estudos é o papel do Helicobacter pylori no aparecimento de lesões percursoras de câncer gástrico, devido à relação da bactéria com o processo inflamatório por ela causada e o aparecimento de atrofia gástrica. Os resultados destas avaliações mostram que ainda não existem evidências definitivas que comprovem o aparecimento de metaplasia ou neoplasias nestes pacientes quando comparadas com H. pylori negativos. Cabe salientar, no entanto, que mesmo sem uma documentação definitiva do desenvolvimento de neoplasia, os Consensos Europeu e Brasileiro recomendam a erradicação da bactéria em indivíduos que irão fazer uso crônico de IBP, principalmente quando existe importante atrofia localizada no corpo gástrico.

Portanto, até o presente momento, conclui-se que não há evidências definitivas que sustentem a relação entre neoplasias e o uso prolongado de IBPs. Contudo, deve-se salientar que estudos relatam um aumento potencial do risco de pólipo de fundo gástrico, considerado um tipo de tumor benigno19.

IBP e cirrose

Os IBP são muito utilizados em pacientes portadores de cirrose em consequência de complicações hemorrágicas muito frequentes. Diversos estudos mostram o benefício da utilização da inibição da secreção ácida tanto na prevenção como no tratamento destas intercorrências hemorrágicas, além de eventuais queixas dispépticas ou refluxo gastroesofágico.

Recentemente, têm sido descritas complicações infecciosas, como peritonite bacteriana espontânea (PBE) ou mesmo aumento da mortalidade nesses pacientes, principalmente naqueles com grau mais avançado de deterioração hepática, provavelmente em razão do aumento da colonização bacteriana tanto no estômago como no intestino delgado pela perda da função protetora do ácido clorídrico sobre o crescimento bacteriano.

Numerosos trabalhos têm sido publicados embora exista ainda algum grau de controvérsia, os estudos e meta-análises tendem a demonstrar que esta relação é verdadeira, sendo o IBP considerado um fator de risco independentepara o desenvolvimento de PBE (2.09 95% IC 1,04-4,23, P=0,04), bem como mortalidade (2.33, 95% IC 1.26-4.29, P=0.007) em indivíduos cirróticos20,21. Chamam atenção dois aspectos: primeiro, seria o grande percentual de pacientes cuja indicação para utilização dos IBPs é inapropriada com índices variando de 45% a 75% dos pacientes estudados. Em segundo lugar, é que esta relação da inibição da secreção ácida e PBE não tem sido observada com o uso de bloqueadores H2. Assim, é importante restringir a utilização do IBP em pacientes que realmente necessitam de inibição da secreção mais potente e dar preferência ao uso dos bloqueadores H2 na maioria das situações clínicas.

Conclusão

Os riscos/benefícios da terapia prolongada com IBP devem ser sempre cuidadosamente ponderados, embora os benefícios pareçam significativamente superiores. Aqueles pacientes que realmente necessitam de terapia com IBP devem manter o uso da droga. Entretanto, assim como em qualquer terapia medicamentosa, os IBP devem ser prescritos na menor dose eficaz, apenas durante o tempo indicado clinicamente e os pacientes devem ser avaliados periodicamente em relação à necessidade de manutenção da terapia.




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