Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Revisão/Atualização
Constipação intestinal funcional
Daniel Makoto Nakagawa
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Departamento de Gastroenterologia da FMUSP.
Tomás Navarro Rodriguez
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Departamento de Gastroenterologia da FMUSP.
Clínica e Terapêutica Gastroenterologia
Maio 15 V 1 N 1
págs.: 3-10

Unitermos: constipação crônica, tratamento, laxativos, doença intestinal funcional
Unterms: chronic constipation, treatment, laxatives, functional bowel disease.

Resumo

A constipação intestinal é uma queixa muito comum e as causas funcionais correspondem a grande maioria das etiologias. Inerente a sua alta prevalência e diagnósticos diferenciais relevantes, como neoplasia de cólon, a investigação deve ser cuidadosa e muitas vezes inclui exames laboratoriais, de imagem e manométricos, entre outros. O manejo das queixas passa pelas orientações dietéticas e comportamentais, pelo uso de medicações, como formadores de bolo fecal, emolientes, laxativos e agentes osmóticos, sessões de biofeedback e em casos selecionados até cirurgia. Nesta breve revisão daremos maior destaque aos aspectos clínicos e ao manejo não cirúrgico dessa patologia.

Introdução

A constipação ou obstipação intestinal é queixa muito comum e provavelmente uma das mais frequentes em consultórios médicos. É considerada como sintoma e necessita de cuidadosa investigação para estabelecimento do diagnóstico, havendo uma gama de diferentes conceitos que variam individualmente podendo representar a manifestação de diversas enfermidades de variada etiologia, como distúrbios metabólicos orgânicos, defeito de inervação extrínseca do cólon, anormalidades estruturais do cólon, reto e ânus, neoplasias, doenças neurológicas, transtornos psiquiátricos e, eventualmente, relação com uso de fármacos. No entanto, as causas mais comuns são os distúrbios funcionais inerentes ao intestino (inércia colônica, síndrome do intestino irritável e disfunção do assoalho pélvico) e é nesta parcela de maior frequência que o presente artigo será focado.

A sintomatologia é subjetiva e alguns se sentem obstipados quando não conseguem evacuar diariamente, outros quando as fezes estão endurecidas ou o volume evacuatório é pequeno ou, ainda, quando há esforço evacuatório excessivo, distensão abdominal, desconforto/dor ou sensação de evacuação incompleta. É importante investigar quando os sintomas se iniciaram e como era o hábito intestinal prévio, a procura de sinais de alerta como sangramentos, perda de peso e mudanças abruptas no padrão evacuatório, bem como são imprescindíveis os exames físico do abdome e o proctológico.

A constipação intestinal tem prevalência nos EUA entre 12% e 19%1, na Europa 17,1%, na Oceania 15,3%2 e na Ásia 10,8%3, podendo alcançar cerca de 50% dos atendimentos em ambulatório de gastroenterologia. Sua prevalência aumenta com a idade chegando a atingir 40% dos idosos acima de 65 anos. As mulheres e as famílias de baixa renda e baixa escolaridade também parecem ser mais afetadas3.


Figura 1 - Distribuição geográfica das medianas das taxas de constipação. Adaptado de Mugie SM et al., 20113.


Diagnóstico

Para o diagnóstico de constipação intestinal funcional se deve inicialmente excluir causas orgânicas, sendo este diagnóstico baseado nos critérios denominados "Critérios de Roma III".

Detalhes como o tipo de alimentação, atividade física, frequência evacuatória e sintomas que ocorrem entre as evacuações (dor, distensão, desconforto, flatulência) devem ser considerados, bem como os aspectos psicológicos e medicações utilizadas, especial atenção deve ser dada aos psicotrópicos que frequentemente afetam o trânsito intestinal.


* Por, pelo menos, três meses, com o início do sintoma pelo menos seis meses antes do estabelecimento diagnóstico.

Ao exame físico se deve estar atento a massas, hemorroidas, fissura anal e prolapso retal que podem indicar causas e complicações da constipação. A propedêutica armada geralmente inclui dosagem de hormônios tireoidianos, cálcio sérico (hipercalcemia secundária a neoplasias e megadose de vitaminas podem levar à constipação), hemograma, glicemia e pesquisa de sangue oculto nas fezes. A colonoscopia está indicada em todos com mais de 50 anos de idade, quando apresentam sinais de alerta ou histórico familiar relevante de neoplasia colônica.

O enema baritado deve ser reservado à investigação de megacólon ou megarreto4, que pode ser causa ou consequências da constipação.

A constipação crônica pode ser dividida em três subgrupos:
· Grupo 1. constipação com trânsito normal;
· Grupo 2. constipação com trânsito lento (redução na frequência das contrações colônicas de alta amplitude, propulsivas); e
· Grupo 3. constipação por obstrução na saída anorretal (dissinergia ou disfunção do assoalho pélvico, distúrbio do canal anal, retoceles)5.
Para esta divisão a manometria anorretal, defecografia e o tempo de trânsito colônico são imperativos.

Ao analisarmos os pacientes com constipação intestinal quando da realização do tempo de trânsito colônico podemos incluí-los em dois grupos:
· Grupo 1. com inércia colônica (distúrbio difuso com estase em todo o cólon); e
· Grupo 2. com obstrução funcional distal (estase no retossigmoide por distúrbio no esvaziamento do reto)4,5.

A manometria anorretal apresenta importância em casos de ausência de reflexo inibitório retoanal (p.ex.: doença de Hirschsprung e doença de Chagas), hipertonia de canal anal, incontinência anal, entre outros.


Com a defecografia, alterações morfológicas do retossigmoide e canal anal que podem estar envolvidas na etiopatogenia da constipação podem ser observadas (p.ex.: síndrome de contração paradoxal do músculo puborretal, retocele, sigmoidocele/enterocele, intussuscepção retoanal e síndrome do períneo descido).

A ressonância magnética (RNM) da pelve e a defecografia por RNM são métodos que permitem avaliar a anatomia da pelve e as interações entre os diferentes segmentos apresentando a vantagem de não usar radiação, porém a videodefecografia é feita em posição não funcional (paciente deitado)6 o que poderia causar um falso resultado.

Tratamento

A. Dieta
Fibra alimentar, também denominada fibra dietética, é resistente à ação das enzimas digestivas humanas e atua basicamente aumentando o bolo fecal e hidratando as fezes, tornando-as mais amolecidas (7).

As fibras são classificadas como:
· Solúveis - viscosas ou facilmente fermentáveis no cólon, como pectina, gomas, inulina e algumas hemiceluloses; ou
· Insolúveis - que têm ação no aumento de volume do bolo fecal, mas com limitada fermentação no cólon, como lignina, celulose e algumas hemiceluloses.

As fibras são parcial ou totalmente fermentadas e, além da simples hidratação por osmose, são utilizadas como fonte energética pela microflora no cólon, convertidos em gases (hidrogênio, metano e dióxido de carbono) e ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), principalmente acetato, propionato e butirato. A disponibilidade de substrato no cólon resulta no aumento do número de bactérias e consequentemente no aumento do bolo fecal. O incremento na produção de AGCCs, como resultado da fermentação, resulta na diminuição do pH intracelular e colônico. O meio mais ácido inibe a proliferação de organismos patogênicos, bem como a formação de produtos de degradação tóxicos, além de reduzir a solubilidade dos ácidos biliares e facilitar a absorção de cálcio, interferindo no metabolismo ósseo (8,9).

As fibras que não são fermentadas podem captar água e aumentar o volume do bolo fecal. Por outro lado, além de amolecerem a consistência das fezes pela captação de água, estimulam a motilidade pela distensão que provocam na parede do cólon, com aumento de volume do seu conteúdo.


Adaptado de Tungland e Mayer 20029

As recomendações atuais de ingestão de fibra alimentar na dieta variam de acordo com a idade, o sexo e o consumo energético, sendo adequada em torno de 14 g de fibra para cada 1.000 kcal ingeridas (Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes: Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington, D.C., National Academies Press, 2005). Orienta-se aumentar ingesta de produtos integrais (pães e cereais), substituir os sucos artificiais por de frutas naturais e parte das carnes (como fonte de proteínas) por legumes. No entanto, o excesso de fibras pode causar distensão abdominal e flatulência.

No que tange a ingesta de líquidos (seis a oito copos de água ou 1.500 ml/dia) pode representar medida auxiliar ao tratamento, embora não existam estudos confirmatórios10.

A.1. Pró e prebióticos
Os probióticos foram descritos por provocarem redução do tempo de trânsito intestinal em mulheres após a ingestão de leite fermentado contendo culturas de iogurte acrescidas de Bifidobacterium animalis (cepa N-173 010)11, assim como normalização da frequência e consistência das fezes com o uso de Lactobacillus casei Shirota e a Escherichia coli Nissle, 191712.

Outros efeitos na microflora incluem imunoestimulação, melhora na digestão e absorção de nutrientes, síntese vitamínica, inibição do potencial de crescimento de patógenos, produção de ácidos graxos de cadeia curta (fonte de energia dos colonócitos) e diminuição da distensão por gases (4,9).

Prebióticos podem estimular o crescimento da microflora não patogênica. Seu consumo numa dose diária de 4 a 15 g reduz a constipação intestinal por aumentar o bolo fecal e frequência das evacuações (4,13). Inulina e os frutoligossacarídeos são típicos prebióticos, naturalmente presentes em frutas e vegetais como banana, chicória, tupinambos, cebola, alho, alho-poró e trigo.

B. Comportamental

B.1. Atividade física
O papel do exercício na função colônica ainda é controverso, porém se observou aumento nas contrações propagadas no cólon, particularmente no período pós-exercício (14).

B.2. Mudança comportamental
Obediência ao reflexo da evacuação é a abordagem inicial mais simples.

C. Farmacológico

C.1. Incrementadores do bolo fecal
As fibras alimentares são próprias para a suplementação da dieta pobre em fibras como tratamento coadjuvante da constipação intestinal funcional e podem ser usadas por tempo indeterminado. É o caso dos preparados contendo Plantago ovata (fibras solúveis e insolúveis) ou Psylium (fibras solúveis).

A policarbofila cálcica é uma fibra sintética não absorvível utilizada na constipação funcional e síndrome do intestino irritável, segura e eficiente, apresenta menor incidência de efeitos adversos como flatulência e distensão abdominal quando comparada com outras fibras laxativas (18). Atua aumentando o bolo fecal e a frequência das evacuações (19,20).

C.2. Lubrificantes
São substâncias oleosas, não digeridas pelas enzimas humanas, que facilitam o deslizamento das fezes. Têm como objetivo a lubrificação das fezes já que esses agentes são pobremente absorvidos. Convém lembrar, no entanto, que em idosos existe o risco de refluxo do óleo para a árvore respiratória. Não são recomendados para uso prolongado. O mais comum é o óleo mineral, que é uma mistura de hidrocarbonetos alifáticos obtidos do petróleo, deve-se tomar cuidado com alterações na absorção de vitamina lipossolúveis e cálcio (15,16).

C.3. Agentes osmóticos
São substâncias que sequestram a água do sangue através da mucosa do cólon e da luz intestinal por osmose, fluidificando as fezes. Além desse mecanismo, outros podem também contribuir para a ação catártica, incluindo a produção de mediadores inflamatórios.

Os sais de magnésio têm sido extensivamente usados e são relativamente seguros4. Tem sido sugerido que esses laxantes contendo magnésio estimulam a liberação de colecistocinina, que leva ao acúmulo intraluminal de líquidos e eletrólitos, assim como ao aumento da motilidade intestinal4. É importante mencionar que o aumento do nível de magnésio no sangue pode ocorrer em pacientes com função renal diminuída.

Dentre os agentes osmóticos se encontram os açúcares pouco absorvíveis, como a lactulose, sorbitol ou manitol. Os inconvenientes são o custo elevado e o risco de desenvolvimento de distensão e flatulência devido à fermentação dos açúcares pelas bactérias do cólon. Essas substâncias podem interferir com a digestão e absorção de nutrientes e seu uso prolongado pode levar a uma indesejável diminuição da concentração de potássio e sódio no sangue. Não devem ser utilizados como tratamento de rotina da constipação sendo seu uso restrito a condições especiais, como o tratamento da encefalopatia portossistêmica com a lactulose ou o preparo do cólon para a colonoscopia com o manito (l4).

O polietilenoglicol (PEG 3350) é um polímero de molécula grande com ação osmótica importante. É também opção terapêutica a ser considerada, embora tenha sido mais empregado em soluções balanceadas de eletrólitos para limpeza do cólon em preparação para exames de colonoscopia ou cirurgia17.

C.4. Laxantes
São substâncias que aumentam a motilidade intestinal através do estímulo dos plexos mioentéricos do colón. É provável que induzam a baixo grau de inflamação que está limitada aos intestinos delgado e grosso, de modo a promover o acúmulo de água e eletrólitos e estimular a motilidade intestinal. A ativação das vias de prostaglandinas/AMP cíclico e óxido nítrico/GMP cíclico e talvez a inibição da ATPase Na+, K+ são importantes mediadores desses efeitos4.

Neste grupo incluímos os componentes antraquinônicos que são componentes contidos no sene, aloe, cáscara ou ruibarbo. Tais agentes podem induzir a ocorrência das grandes contrações do cólon, contrações migratórias colônicas gigantes, assim como a secreção de água e eletrólitos. São pouco absorvidos no intestino delgado, mas como requerem ativação no cólon, o efeito laxante só é percebido 6 a 12 horas após a ingestão. Os compostos ativos são absorvidos em vários graus a partir do cólon e excretados na bile, na saliva, no leite e na urina. Muitos chás de plantas contêm componentes antraquinônicos4.

Os estimulantes químicos são derivados do polifenol e incluem a fenolftaleína e o bisacodil. Estes frequentemente causam cólicas abdominais e não devem ser administrados por períodos prolongados porque doses progressivamente maiores passam a ser necessárias para iniciar a evacuação4(taquifilaxia), além disso podem causar distúrbios eletrolíticos e/ou melanoses coli 15. O bisacodil estimula o peristaltismo do cólon após hidrólise na mucosa do intestino grosso e promove acúmulo de água e eletrólitos no lúmen colônico, por meio de sua ação hidragoga e antirreabsortiva. O bisacodil também age no intestino delgado e é absorvido pelo organismo. A fenolftaleína é pouco absorvida e sua ação é primariamente no cólon, ela também induz a passagem de líquidos e eletrólitos da parede do cólon para o lúmen. Efeitos colaterais incluem reações alérgicas neurológicas e cutâneas4, inclusive com síndrome de Stevens-Johnson, não sendo mais comercializada nos Estados Unidos por esse motivo.

O tegaserode (agonista parcial da 5-hidroxitriptamina - 5HT4) tem sido indicado para o tratamento da constipação intestinal crônica. Atua por estimulação do reflexo peristáltico18, aumentando a peristalse e a secreção intestinal. Também parece diminuir a hipersensibilidade intestinal diminuindo as queixas de desconforto e dor. Evento adverso descrito é a isquemia intestinal, devendo ser avaliados os pacientes que referirem diarreia importante, sangramento retal ou sintomas sugestivos de isquemia intestinal19. Apresenta, atualmente, importantes restrições à prescrição devido a possível associação a isquemia cardíaca ainda que em frequência de 0,1% (20).

A prucaloprida (agonista parcial 5HT4 de alta afinidade) tem menor ação sobre receptores cardíacos, tendo menor efeito colateral (isquemia ou arritmia). Atua estimulando as células enterocromafins que por sua vez estimulam os neurônios mioentéricos, através da acetilcolina, levando ao aumento do reflexo peristáltico e das contrações propulsivas (15,21). Estudos multicêntricos já demonstraram a eficácia da prucaloprida, tanto no aumento do peristaltismo como na melhora da consistência das fezes, do esforço evacuatório e da qualidade de vida em geral (22,23). O principal efeito colateral demonstrado foi a diarreia nos primeiros dias de uso, o risco cardiovascular pelos trabalhos atuais parece não ser significativo (24,25) e não há evidências de atuação nos canais hERG que levaram a retirada da cisaprida (26). Entretanto, deve-se ter em mente sobre a prucaloprida é em relação aos trabalhos científicos sobre sua eficácia nos homens, uma vez que 85% da população estudada era de mulheres. Dose padrão: 2 mg/d. NNT=6 (27,28).

O lubiprostone, que tem ação nos canais clorídricos (CIC-2) na membrana apical do epitélio intestinal, gera um aumento da secreção de água e eletrólitos que facilita o trânsito intestinal e possivelmente aumenta devido ao estímulo dos receptores sensíveis a distensão15. Sua eficácia já foi demonstrada na melhora da frequência das evacuações, consistência das fezes, distensão abdominal e esforço evacuatório29. Os principais efeitos colaterais foram náuseas, diarreia, distensão abdominal, cefaleia e dor abdominal29,30 ,31. Dose padrão: 24mcg 2xd.

O linaclotide é um peptídeo de 14 aminoácidos, pouco absorvido, que atua como agonista da guanilato ciclase C no epitélio intestinal, estimulando a secreção de cloro e bicarbonato na luz intestinal (32). Seu uso mostrou melhora na consistência das fezes, número de movimentos intestinais, frequência das evacuações, distensão abdominal, esforço evacuatório e qualidade de vida (30,33). O principal efeito colateral foi a diarreia, principalmente nas primeiras semanas de uso33.

D. Medicina alternativa e complementar

D.1. Biofeedback
O biofeedback tem como objetivo reensinar ao paciente a sequência correta de contrações e relaxamentos do ato evacuatório. A eficácia do biofeedback está estabelecida em trabalhos randomizados no tratamento da constipação intestinal por dissinergia do assoalho pélvico34-36. A terapia com o biofeedback inclui educação do paciente, retreinamento da musculatura pélvica, terapia comportamental e suporte psicológico.

D.2. Tratamento cirúrgico
Colectomia para constipação funcional está associada à alta morbidade e o sintoma frequentemente persiste (37,38). Procedimentos cirúrgicos, como retopexia, prolapsectomia, colocação de tela, ressecção retal, têm sido relatados. Entretanto é recomendado que a indicação cirúrgica seja bem indicada, pois os resultados são geral mente bons a curto e médio prazo, mas no acompanhamento se observa alta taxa de recorrência, provavelmente por tratar a causa orgânica e subestimar a componente funcional (39).

D.3. Medicina alternativa
Muitos pacientes que não respondem aos tratamentos convencionais recorrem à Medicina Tradicional Chinesa. Ela é praticada há anos e vem tornando-se uma alternativa popular (40). O efeito terapêutico com acupuntura foi demonstrado mais efetivo que no grupo-controle em três estudos (41). O uso de ervas medicinais, como a japonesa Dai-kenchu-to, pode ser uma alternativa atrativa, baseado na proposta de ser natural e com poucos efeitos colaterais. Entretanto, a falta de padronização dos componentes das fórmulas limita a possibilidade de serem realizados ensaios clínicos bem controlados (42).




Bibliografia
1. Talley NJ, Lasch KL, Baum CL. A Gap in Our Understanding: Chronic Constipation and Its Comorbid Conditions. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(1):9-19. doi:10.1016/j.cgh. 2008.07.005.
2. Peppas G, Alexiou VG, Mourtzoukou E, Falagas ME. Epidemiology of constipation in Europe and Oceania: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2008;8:5. doi:10.1186/1471-230X-8-5.
3. Mugie SM, Benninga M a, Di Lorenzo C. Epidemiology of constipation in children and adults: a systematic review. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(1):3-18. doi:10.1016/j.bpg. 2010.12.010.
4. Miranda RC. Constipação intestinal funcional Functional intestinal constipation. 2012;(3).
5. Paré P, Bridges R, Champion MC, et al. Recommendations on chronic constipation (including constipation associated with irritable bowel syndrome) treatment. Can J Gastroenterol. 2007;21 Suppl B(April):3B - 22B.
6. Heaiy JC, Halligan S, Reznek RH, et al. Proctography. 1997;(September):775-779.
7. Tramonte SM, Brand MB, Mulrow CD, Amato MG, O’Keefe ME, Ramirez G. The treatment of chronic constipation in adults: A systematic review. J Gen Intern Med. 1997;12(1):15-24. doi:10.1007/s11606-006-0003-5.
8. Whelton SP, Hyre AD, Pedersen B, Yi Y, Whelton PK, He J. Effect of dietary fiber intake on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled clinical trials. J Hypertens. 2005; 23(3):475-481. doi:10.1097/01.hjh.0000160199.51158.cf.
9. Sarmento F, Bernaud R, Rodrigues TC. Fibra alimentar - Ingestão adequada e efeitos sobre a saúde do metabolismo. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(6):397-405. doi:10.1590/S0004-27302013000600001.
10. Lindeman RD, Romero LJ, Liang HC, Baumgartner RN, Koehler KM, Garry PJ. Do elderly persons need to be encouraged to drink more fluids? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2000; 55(7): M361-M365.
11. Marteau P, Cuillerier E, Meance S, et al. Bifidobacterium animalis strain DN-173 010 shortens the colonic transit time in healthy women: A double-blind, randomized, controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16(3):587-593. doi:10.1046/j.1365-2036.2002.01188.x.
12. Chmielewska A, Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol. 2010;16(1):69-75. doi:10.3748/wjg.v16.i1.69.
13. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125(6):1401-1412. doi:10.1079/NRR200479.
14. Rao SSC, Beaty J, Chamberlain M, et al. Effects of acute graded exercise on human colonic motility. 1999:1221-1226.
15. Gonzalez-Martinez M a, Ortiz-Olvera NX, Mendez-Navarro J. Novel pharmacological therapies for management of chronic constipation. J Clin Gastroenterol. 2014;48(1):21-28. doi: 10.1097/01.mcg.0000436440.05887.02.
16. Leung L, Riutta T, Kotecha J, Rosser W. Chronic constipation: an evidence-based review. J Am Board Fam Med. 2011;24(4):436-451. doi:10.3122/jabfm.2011.04.100272.
17. Corazziari E, Badiali D, Bazzocchi G, et al. Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation. Gut. 2000;46(4):522-526. doi:10.1136/gut.46.4.522.
18. Savill P. Clinical reviews. Practitioner. 2014;258(1769):7. doi:10.1111/j.1540-8167.2006.00697.x.
19. Siegel JD, Di Palma J a. Medical treatment of constipation. Clin Colon Rectal Surg. 2005;18(2):76-80. doi:10.1055/s-2005-870887.
20. Wood P. Tegaserod in the treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome. Do the risks outweigh the benefits? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2012;385(1):1-3. doi:10.1007/s00210-011-0694-y.
21. De Maeyer JH, Lefebvre R a., Schuurkes J a J. 5-HT4 receptor agonists: Similar but not the same. Neurogastroenterol Motil. 2008;20(2):99-112. doi:10.1111/j.1365-2982.2007.01059.x.
22. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med. 2008;358(22):2344-2354. doi:10.1056/NEJMoa 0800670.
23. Quigley EMM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J. Clinical trial: The efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation - A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(3):315-328. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03884.x.
24. Müller-Lissner S, Rykx a, Kerstens R, Vandeplassche L. A double-blind, placebo-controlled study of prucalopride in elderly patients with chronic constipation. Neurogastroenterol Motil. 2010; 22(9): 991-998, e255. doi:10.1111/j.1365-2982.2010. 01533.x.
25. Camilleri M, Van Outryve MJ, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Clinical trial: The efficacy of open-label prucalopride treatment in patients with chronic constipation - Follow-up of patients from the pivotal studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(9):1113-1123. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04455.x.
26. Quigley EMM. Prucalopride: safety, efficacy and potential applications. Therap Adv Gastroenterol. 2012;5(1):23-30. doi: 10.1177/1756283X11423706.
27. Liu LWC. Chronic constipation: current treatment options. Can J Gastroenterol. 2011;25 Suppl B(October):22B - 28B. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23126338.
28. Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis. Gut. 2011;60(2):209-218. doi:10.1136/gut.2010.227132.
29. Barish CF, Drossman D, Johanson JF, Ueno R. Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation. Dig Dis Sci. 2010;55(4):1090-1097. doi:10.1007/s10620-009-1068-x.
30. Lembo AJ, Kurtz CB, MacDougall JE, et al. Efficacy of Linaclotide for Patients With Chronic Constipation. Gastroenterology. 2010;138(3):886-895.e1. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.050.
31. Gras-Miralles B, Cremonini F. A critical appraisal of lubiprostone in the treatment of chronic constipation in the elderly. Clin Interv Aging. 2013;8:191-200. doi:10.2147/CIA.S30729.
32. Eutamene H, Bradesi S, Larauche M, et al. Guanylate cyclase C-mediated antinociceptive effects of linaclotide in rodent models of visceral pain. Neurogastroenterol Motil. 2010;22(3). doi: 10.1111/j.1365-2982.2009.01385.x.
33. Lembo AJ, Schneier H a, Shiff SJ, et al. Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation. N Engl J Med. 2011; 365(6): 527-536. doi:10.1056/NEJMoa1010863.
34. Rao SSC. Constipation: Evaluation and Treatment of Colonic and Anorectal Motility Disorders. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2009;19(1):117-139. doi:10.1016/j.giec.2008.12.006.
35. Bharucha AE, Rao SSC. An update on anorectal disorders for gastroenterologists. Gastroenterology. 2014;146(1):37-45.e2. doi:10.1053/j.gastro.2013.10.062.
36. Rao SSC, Seaton K, Miller M, et al. Randomized Controlled Trial of Biofeedback, Sham Feedback, and Standard Therapy for Dyssynergic Defecation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(3):331-338. doi:10.1016/j.cgh.2006.12.023.
37. Chatoor D, Emmnauel A. Constipation and evacuation disorders. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(4):517-530. doi:10.1016/j.bpg.2009.05.001.
38. McCoy J a., Beck DE. Surgical management of colonic inertia. Clin Colon Rectal Surg. 2012;25(1):20-23. doi:10.1055/s-0032-1301755.
39. Levitt M a., Mathis KL, Pemberton JH. Surgical treatment for constipation in children and adults. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2011;25(1):167-179. doi:10.1016/j.bpg.2010.12.007.
40. Cheng C-W, Bian Z-X, Wu T-X. Systematic review of Chinese herbal medicine for functional constipation. World J Gas troenterol. 2009;15(39):4886-4895. doi:10.3748/wjg. 15.4886.
41. Lin L-W, Fu Y-T, Dunning T, et al. Efficacy of traditional Chinese medicine for the management of constipation: a systematic review. J Altern Complement Med. 2009;15(12):1335-1346. doi:10.1089/acm.2008.0373.
42. Herbal J, In M, Disorders G. NIH Public Access. 2010;21(7):688-696. doi:10.1111/j.1365-2982.2009.01290.x.JAPANESE.