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Revisão
Uso da risperidona na esquizofrenia
Itiro Shirakawa
Médico Psiquiatra. Professor titular de Psiquiatria da UNIFESP-EPM. Doutor em Psiquiatria pela UNIFESP-EPM.
RBM V 71 N ESP H1
Neuropsiquiatria
págs.: 18-27

Introdução

A risperidona foi sintetizada em 1985 e lançada comercialmente no Brasil em 1994. Nessas duas décadas de uso clínico, vem sendo objeto de pesquisas em vários centros no mundo.

Nesta revisão apresentamos uma avaliação do uso da risperidona ao longo desses anos, com suas indicações, contraindicações, eficácia e tolerabilidade.

Trata-se da revisão de alguns trabalhos com a finalidade de orientar a prática clínica.

A risperidona é um derivado benzisoxazólico que apresenta potente ação antagonista nos receptores 5HT2A da serotonina e D2 da dopamina, no sistema nervoso central. Foi o primeiro antipsicótico "atípico" lançado comercialmente, após a clozapina 1.

O termo "atípico" foi utilizado para descrever drogas que predizem efeitos antipsicóticos em modelos animais sem produzir catalepsia, ou seja, preservando os pequenos movimentos motores2. Segundo Meltzer, os antipsicóticos atípicos apresentam uma ação anti-5HT2 maior do que anti-D2 e a relação 5HT2/D2 deve ser maior do que 13. Os estudos sugerem que esse antagonismo nos receptores da serotonina melhora os sintomas negativos da esquizofrenia, como o embotamento afetivo, retraimento social e apatia 4. O termo "atípico" se aplica também às drogas que são potencialmente efetivas contra os sintomas negativos, depressivos e cognitivos da esquizofrenia e que apresentam boa tolerabilidade, com menos sintomas extrapiramidais do que os antipsicóticos convencionais 2.

Como nenhuma definição é satisfatória, outros autores usam o termo antipsicóticos "convencionais" ou de "primeira geração" (APG) para os típicos e de "segunda geração" (ASG) para os atípicos.

Eficácia

Após seu lançamento comercial vários estudos multicêntricos foram surgindo com a finalidade de comparar a eficácia da risperidona com relação ao haloperidol e ao placebo. Resumimos a seguir os dois estudos multicêntricos elaborados por ocasião do lançamento da risperidona.

O primeiro estudo de Chouinard et al.6 envolveu 135 pacientes internados em seis centros no Canadá com diagnóstico de esquizofrenia crônica e que foram randomizados para um tratamento de oito semanas para um grupo de risperidona (2, 6, 10 e 16 mg/dia) haloperidol (20 mg/dia) ou placebo.

Os resultados mostraram que a eficácia maior da risperidona com relação ao placebo ocorreu na dose de 6 mg/dia e que a dose de 2 mg/dia foi ineficaz. A dose de 6 mg/dia de risperidona foi também significantemente eficaz, comparada ao grupo de haloperidol (20 mg/dia) na Escala das Síndromes Negativa e Positiva (PANSS) e outras escalas utilizadas. A risperidona teve um início de ação mais rápido do que o haloperidol, com melhoras da sintomatologia ao final de uma semana, enquanto para o haloperidol a melhora iniciou-se ao final da segunda semana. Para a risperidona a relação dose/resposta terapêutica foi curvilinear e a dose ótima da curva ocorreu com 6 mg/dia e o aumento da dose resultou em diminuição do efeito terapêutico.

Os autores propuseram as seguintes explicações para essa resposta curvinilear estatisticamente significante:

a) Doses mais altas determinam altas concentrações nos receptores, levando a um efeito paradoxal;
b) O aumento da dose acarreta efeitos colaterais parkinsonianos com ausência ou relativa falta de eficácia terapêutica, resultando em pouca melhora clíinica (acinesia produzindo depressão e retraimento emocional; acatisia produzindo irritabilidade e hostilidade), que foram detectadas pelas escalas.

Na medida em que as doses de risperidona foram sendo aumentadas, o balanço entre 5HT2/D2 passou a pender para o efeito antidopamina.

Mesmo assim, a frequência e a qualidade dos sintomas extrapiramidais (SEP), mediados pelo antagonismo D2, foram significativamente menores para a risperidona comparada ao haloperidol. A escala para sintomas extrapiramidais atingiu escores maiores no grupo da risperidona 10 mg/dia, o que indica que, nesta dose, o efeito anti-D2 da risperidona começa a prevalecer. Os autores concluíram que a risperidona foi efetiva para melhorar os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia na dose ótima de 6 mg/dia, que foi superior ao haloperidol na dose de 20 mg/dia para o tratamento de pacientes com esquizofrenia crônica.

O antagonismo aos receptores 5HT2 resultou em grande eficácia e reduziu os SEP do antagonismo aos receptores D2 da dopamina. Os SEP induzidos pela risperidona não se diferenciaram estatisticamente do placebo e foram significativamente menores do que com haloperidol. Finalmente, a risperidona apresentou um efeito antidiscinético sem produzir sintomas parkinsonianos significativos.

O segundo estudo de Peuskens 7 envolveu 1.362 pacientes e foi um estudo multinacional com pacientes com esquizofrenia crônica de 110 centros de 15 países. O Brasil participou do estudo com serviços de Teresópolis, Ribeirão Preto, Campinas, São Paulo (dois serviços) e Rio de Janeiro. Os pacientes foram randomizados para risperidona (1, 4, 8, 12 ou 16 mg) ou haloperidol 10 mg/dia por oito semanas. A eficácia avaliada por 20% de redução na escala PANSS foi a seguinte: 63,4% de resposta para 4 mg de risperidona, 65,8% para 8 mg, 54,4% para 1mg, 58,2% para 12 mg, 60,5% para 16 mg e 58,7% para 10 mg de haloperidol. A melhora no escore total da escala PANSS (escala de sintomas positivos, negativos e psicopatologia geral) mostrou resultados significantes para as doses de 4,8 e 16 mg de risperidona quando comparados ao grupo de risperidona 1mg. Os grupos de 12 mg de risperidona e 10 mg de haloperidol não diferiram significativamente do grupo de risperidona 1 mg. O autor concluiu referindo que as doses ótimas de risperidona, em eficácia terapêutica e tolerabilidade, quando comparadas com 10 mg de haloperidol, foram as doses de 4 mg/dia e 8 mg/dia. Nessas doses, o risco de recaída é pequeno e a adesão ao tratamento aumenta pela tolerabilidade do medicamento.

Os dois estudos multicêntricos envolvendo 1.497 pacientes confirmam a eficácia da risperidona no tratamento da esquizofrenia, quando comparada ao haloperidol e ao placebo.

A melhora ocorreu mais rapidamente com os pacientes do grupo da risperidona em relação aos do grupo do haloperidol. Nas doses de 4, 6 e 8 mg a risperidona foi mais eficaz do que o haloperidol nas doses de 10 e 20 mg. Os efeitos parkinsonianos com a risperidona apareceram com doses acima de 8 mg. A dose ótima de tratamento com a risperidona se situou em torno de 6 mg, com boa tolerabilidade, podendo variar de 4 a 8 mg para controle dos surtos. A risperidona se mostrou eficaz para os sintomas positivos e negativos e contribuiu para restaurar a arquitetura do sono.

Tolerabilidade

Com relação à tolerabilidade da risperidona Claus et al.5, em um estudo comparativo com o haloperidol com pacientes com esquizofrenia crônica em relataram que cinco pacientes do grupo da risperidona apresentaram problemas na área sexual (dois, apresentaram dificuldade de ejaculação e três, disfunção erétil).

No estudo de Chouinard 6 a risperidona 6 mg induziu significativamente menos SEP do que haloperidol 20 mg (p>0,02). Pacientes com 6 mg de risperidona tiveram os mesmos escores em discinesia e mesmo os pacientes com discinesia tardia (DT) tiveram uma redução significativa nos escores de DT quando comparados aos pacientes do grupo do haloperidol. Os pacientes do grupo do haloperidol necessitaram de medicação antiparkinsoniana em 71,4%; e os do grupo risperidona de 6 mg, 31,8%. O grupo de risperidona 10 mg teve o mais alto escore por SEP, o que levou os autores a sugerirem que, nessa dose, o efeito anti-D2 da risperidona começa a prevalecer.

Pacientes com 10 e 16 mg de risperidona apresentaram hipotensão e a necessidade de medicação antiparkinsoniana aumenta na medida em que se aumenta a dose de risperidona. Os autores sugerem, então, que, quando há predominância do antagonismo 5HT2 na risperidona, há diminuição dos sintomas extrapiramidais.

O estudo multicêntrico, multinacional de Peuskens mostrou que o aumento das doses de risperidona implica em aumento do parkinsonismo, do ganho de peso, da prolactina e de disfunções sexuais comparáveis ao grupo de haloperidol 10 mg.

Com relação à tolerabilidade, os três estudos confirmam que a risperidona, nas doses de 4 mg e 6 mg, apresenta um perfil de tolerabilidade bastante favorável. Nessas doses os SEP não diferem do que ocorre com placebo, o ganho de peso é menor do que 2kg, há poucos casos de disfunção sexual e aumento da prolactina.

Risperidona no primeiro episódio de esquizofrenia

Para avaliar esta questão resumimos o trabalho de Möller et al.8, um estudo multicêntrico, por oito semanas, duplo-cego, randomizado conduzido na Alemanha e publicado em 2008. Os pesquisadores, partindo de um número de 1.372 pacientes, conseguiram randomizar 143 pacientes para risperidona e 146 para haloperidol.

Pacientes de primeiro episódio melhoram com doses baixas de antipsicóticos. Assim, o grupo de risperidona recebeu a dose média de 3,8 mg e o de haloperidol, 3,7 mg. O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia para sintomas negativos, pela PANSS, bem como a PANSS total e a incidência de SEP. Nas doses utilizadas, ambos os grupos obtiveram a melhora pela PANSS. Não houve diferenças estatisticamente significantes, e a eficácia foi semelhante para ambos os grupos. Entretanto, a prevalência dos SEP foi menor para a risperidona (36,5% dos pacientes) do que para o haloperidol (51,5% dos pacientes). A taxa de desistência em função dos SEP foi de 38,5% para a risperidona e de 54,1% para o haloperidol. Estatisticamente, o risco para SEP para o haloperidol foi mais do que o dobro em relação à risperidona ao final do estudo.

O estudo de oito semanas, comparando a risperidona com o antipsicótico convencional (haloperidol) em dose baixa, mostrou eficácia do tratamento semelhante do tratamento em ambos os grupos.

Houve melhora equivalente na PANSS total, positiva e negativa.

Entretanto, o risco para SEP foi mais do que o dobro para o haloperidol, mostrando uma tolerabilidade melhor para a risperidona, o que vai acarretar uma maior adesão e menor taxa de desistência ao tratamento.

A risperidona em crianças com transtornos disruptivos do comportamento

O DSM-5 classifica como transtornos do comportamento, o transtorno de comportamento disruptivo (TCD), transtorno da conduta (TC) e o transtorno desafiador de oposição (TDO).

O TC se caracteriza por um comportamento antissocial persistente, incluindo destrutividade e violência graves.

O TDO se caracteriza por um padrão de comportamento, argumentativo, incomodativo, hostil e desafiante.

Para avaliar o tratamento com risperidona por longo prazo em crianças com transtorno de comportamento disruptivo (TCD) selecionamos dois estudos. No primeiro estudo de Reyes et al.10, 48 pacientes (6 a 15 anos de idade) que haviam completado um ano de estudo aberto com risperidona foram seguidos por mais um ano, com a finalidade de avaliar a eficácia e tolerabilidade da risperidona em crianças e em adolescentes com TCD.

O primeiro estudo de Croonenberghs et al.9 foi de um ano de seguimento e envolveu 504 crianças e adolescentes (5 a 14 anos de idade). A risperidona foi utilizada na dosagem média modal de 1,7±0,81 mg/dia. Os escores nas escalas de comportamento melhoraram significativamente no final da primeira semana de tratamento e os benefícios se mantiveram durante o ano de seguimento (melhora de 48% no escore da escala). Concomitantemente, os escores na escala de cognição (CPT - "Continuous Performance Task" e fluência verbal) melhoraram significativamente. Dos 504 pacientes, apenas 43 (8,5%) descontinuaram o tratamento devido aos efeitos adversos. Os SEP foram raros e a medicação antiparkinsoniana foi necessária apenas para cinco pacientes. Dois pacientes apresentaram discinesia, que melhoraram com a suspensão da risperidona.

A prolactina teve aumento transitório em 56 pacientes (11%). As alterações ligadas à hiperprolactinemia foram: ginecomastia (25 casos, com melhora em oito casos com a continuação da risperidona); alteração do ciclo menstrual (n=6) e galactorreia (n=1). O aumento da prolactina não afetou a maturação sexual dos pacientes.

O segundo estudo de Reyes10 foi de extensão por mais um ano com 48 pacientes que participaram da pesquisa anterior. A dose média de risperidona utilizada foi de 1,83 mg/dia (0,44-3,89 mg/dia) e a maioria dos pacientes recebeu dose menor do que 3mg/dia. A melhora nos escores de comportamento continuou no segundo ano de extensão e o resultado foi significante ao final do segundo ano, com relação ao escore do final do primeiro ano. Por outro lado, houve melhora no escore de comportamento social positivo e, ao final do estudo, 33 pacientes estavam assintomáticos, seis pacientes (13%) descontinuaram o tratamento por efeitos adversos (piora do TC, hipercinesia, ginecomastia, dor e depressão).

Diversos efeitos adversos que ocorreram acima de 10% no primeiro ano caíram abaixo dos 10% (sonolência: 31,3% no primeiro ano x 8,3% no segundo ano); rinite: 20,8% x 8,3%; fadiga: 16,7% x 2,1%; tosse: 10,4% x 4,2% e cefaleia: 16,7% x 4,2%). SEP moderados foram relatados por duas crianças e por três adolescentes, e apenas um paciente descontinuou o tratamento por apresentar hipercinesia. Não houve casos de discinesia.

Uma menina teve amenorreia e três meninos, ginecomastia, tendo sido necessária a interrupção do tratamento para dois meninos. Observou-se que, nos três casos de ginecomastia, não houve aumento de prolactina, tal como no estudo anterior de um ano. Não ocorreram alterações clínicas relevantes com relação ao hemograma, à glicemia, aos lípides, à tireoide, ao rim, ao fígado e ao ECG. Aumento de peso ocorreu em três pacientes (6,3%), mas o aumento médio não ultrapassou 1 kg.

Finalmente, os testes cognitivos mostraram tendência à melhora (COT e fluência verbal), mas sem alcançar significância estatística do primeiro para o segundo ano.

Os autores dos dois estudos concluíram que a risperidona reduz os sintomas dos vários quadros de TCD, particularmente a agressividade, em função dos efeitos na atividade dopaminérgica no núcleo caudado.

Sugeriram que o tratamento feito pode ser interrompido e que os benefícios do tratamento inicial são recuperados com o reinício do tratamento.

Pacientes que apresentaram recorrência dos sintomas, apesar da manutenção medicamentosa, melhoraram com aumento da dose de risperidona.

Os dois estudos colocam como fator de limitação o fato de serem estudos de longo prazo e abertos, mas que mostraram eficácia e boa tolerabilidade da risperidona em doses baixas para crianças e para adolescentes com TCD. Os principais efeitos adversos foram ganho de peso (menor do que 5 kg na média, nos dois estudos) e aumento da prolactina. Mas, tanto o ganho de peso como aumento da prolactina estabilizaram-se com o tempo ou até diminuíram. Ainda, com relação ao ganho de peso, lembram que são crianças e adolescentes em fase de crescimento. Entretanto, advertem que devem ser monitorados e precisa avaliar se o tratamento deve ou não ser interrompido, particularmente quando houver efeitos colaterais relacionados com o aumento da prolactina.

Sintomas negativos

Para avaliar a eficácia da risperidona nos sintomas negativos da esquizofrenia, selecionamos a meta-análise de Carman et al.11. Esta meta-análise englobou seis estudos duplo-cego controlados, comparando a risperidona 4 a 8 mg/dia com haloperidol 10 mg/dia (três estudos), haloperidol 20 mg/dia, perfenazina 28 mg/dia e zuclopentixol 38 mg/dia (um estudo cada). Os seis estudos juntos envolveram 675 pacientes no grupo da risperidona e 450 no grupo-controle. Nesta meta-análise, a risperidona apresentou uma resposta clínica significativamente maior (p<0,004) do que os controles (haloperidol, perfenazina e zuclopentixol).

Os autores, por meio de revisão da literatura, sugerem que o antagonismo 5HT2/D2 da risperidona é mais efetivo do que o bloqueio único D, para tratar os sintomas negativos da esquizofrenia. Consideram que os sintomas positivos da esquizofrenia (alucinações, delírios e pensamentos bizarros) são mais floridos que os sintomas negativos (apatia, afeto embotado, retraimento social e emocional, pobreza do discurso), mas os sintomas negativos produzem mais perdas, déficits no comportamento, são incapacitantes e de difícil tratamento.

A meta-análise, concluiu que a risperidona antecipou uma resposta clínica (redução de 20% na escala PANSS-negativa) em 43% a mais do que nos pacientes com o controle ativo. Os benefícios da risperidona devem ser considerados como efeitos diretos nos sintomas negativos e, indiretamente, pela melhora dos sintomas positivos e redução do SEP e depressão.

Função cognitiva

Para avaliar o efeito da risperidona no comprometimento cognitivo dos pacientes com esquizofrenia selecionamos o estudo de Kern et al.12, que comparou os efeitos da risperidona e do haloperidol na memória secundária em pacientes com esquizofrenia resistentes ao tratamento. Participaram do estudo 32 pacientes em cada grupo e, em cada um, houve randomização para dose fixa e dose flexível para haloperidol e risperidona. A randomização envolveu o critério duplo-cego. a fase de dose fixa teve a duração de quatro semanas, e os pacientes receberam 6 mg de risperidona e 15 mg do haloperidol em cada grupo. Para a fase de dose flexível as doses foram ajustadas de acordo com a melhora dos pacientes. Os autores concluíram que os pacientes do grupo da risperidona apresentaram melhoras significativas no aprendizado verbal comparados ao grupo do haloperidol, embora não houvesse uma normalização desse aprendizado. Os autores especularam que a melhora no aprendizado e na memória possa estar associada ao antagonismo dos receptores 5HT2.

Estudos comparando atípicos com antipsicóticos convencionais em doses baixas

Tem sido sugerido que a eventual melhora com menos efeitos colaterais dos ASG com relação aos APG ocorre pelo fato de os últimos serem utilizados em doses altas. Para avaliar esta questão, resumimos dois estudos.

O primeiro de Geddes et al.2 consistiu de uma análise de metarregressão com a finalidade de orientar o National Schizophrenia Guideline Development Group da Inglaterra.

O trabalho envolveu 12.649 pacientes em 52 estudos randomizados comparando ASG (amisulprida, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e sertindole) com APG (haloperidol e clorpromazina). Foi feita uma revisão sistemática com análise de metarregressão. A metarregressão sugeriu que a dose do APG explica a heterogeneidade dos resultados. Os autores concluíram que, quando a dose do APG na comparação for £12 mg/dia de haloperidol (ou equivalente), o ASG não apresenta benefícios em termos de eficácia ou de tolerabilidade, embora apresente menos SEP.

A risperidona foi avaliada em seis experimentos de curto prazo e dois de longo prazo. Os benefícios para a risperidona foram observados nas escalas de parkinsonismo, discinesia e sintomas distônicos. Os autores, então, concluíram que não há evidência de que os antipsicóticos atípicos são mais efetivos ou melhor tolerados do que os antipsicóticos convencionais. Os APG podem ser usados no tratamento do primeiro episódio de esquizofrenia a menos que o paciente não tenha respondido previamente a esses medicamentos ou apresentem muito SEP.

Finalmente, especulam que o risco menor de SEP produzidos pelos ASG são contrabalançados pela grande propensão de causar outros efeitos colaterais, que devem ser monitorados e detectados precocemente (aumento da prolactina com risperidona, ganho de peso e dislipidemias com clozapina, olanzapina e quetiapina, problemas cardíacos com ziprasidona e sertindole). Por outro lado, a baixa incidência de SEP representa risco menor para Discinesia Tardia.

O segundo estudo de Davis e Chen13 reanalisa os trabalhos de Chouinard et al(6), de Marder et al.14 e de Geddes et al.2. Davis critica as metodologias usadas nesses três estudos. Da mesma forma que o haloperidol tem sido comparado com dose de 20 mg/dia, a risperidona foi comparada com doses de 1 e 2 mg/dia, que são ineficazes, e doses de 10 e 16 mg/dia, que produzem SEP. Além disso, a risperidona entrou nos estudos em pacientes com esquizofrenia crônica, resistentes ou refratários, não respondedores aos APG. Davis et al. consideraram a importância de levar em conta os pacientes que responderam à risperidona. A melhora nos sintomas negativos, depressão e melhora na organização do pensamento interfere nos papéis familiares e ocupacionais. O controle da impulsividade e da hostilidade melhora o funcionamento social na comunidade. O controle precoce dos sintomas negativos previne a deterioração social, efeitos que não foram considerados nas três meta-análises. Na reanálise das três meta-análises, com novos cálculos, Davi et al. concluíram que os sintomas que eram refratários ao haloperidol responderam à risperidona. A superioridade da risperidona foi devido à melhora dos sintomas que não são beneficiados pelos APG. A risperidona produz melhora numa maior proporção de sintomas do que o haloperidol e mesmo os sintomas que melhoram com o haloperidol, respondem melhor à risperidona.

Finalmente, os autores afirmaram que, na meta-análise por eles realizada, seguindo metodologia diferente utilizada com relação às três meta-análises citadas, a risperidona foi mais efetiva que os antipsicóticos convencionais nos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, e concluíram: "este resultado não é um artefato de um único experimento, mas um achado consistente de muitos experimentos".

Conclusões: 20 anos de experiência com a risperidona

A presente revisão da literatura permite as seguintes conclusões:

· A risperidona, desde a década de 90, vem comprovando eficácia, nos quadros agudos, igual ou superior ao haloperidol;
· A risperidona é eficaz tanto nos sintomas positivos quanto nos sintomas negativos da esquizofrenia;
· A dose ótima da risperidona para o tratamento da esquizofrenia se situa entre 4 e 8 mg/dia, sendo a dose de 6 mg/dia eficaz para a maioria dos casos;
· As doses abaixo de 4 mg/dia devem ser utilizadas para crianças, idosos e no primeiro episódio da esquizofrenia;
· As doses acima de 8 mg/dia não são recomendadas;
· Para crianças com transtorno disruptivo do comportamento há um consenso multinacional indicando a risperidona, em doses baixas, como eficaz e com boa tolerabilidade;
· Nos quadros demenciais em idosos a risperidona, em doses baixas, controla os quadros de agitação com poucos efeitos colaterais;
· A risperidona, em doses abaixo de 4 mg, tem mostrado eficácia no controle do primeiro episódio psicótico;
· Com relação à melhora das funções cognitivas, alguns autores colocaram dúvidas com relação à eficácia da risperidona. A crítica seria que a risperidona costuma ser comparada a doses altas de haloperidol. Utilizando-se doses baixas de haloperidol, a eficácia da risperidona seria semelhante à do haloperidol. John Davis, revendo esses estudos e utilizando-se de outra metodologia, afirmou que, mesmo nessas circunstâncias, a eficácia da risperidona é maior do que a do haloperidol em doses baixas, em função de sua atuação nos receptores 5HT2;
· A risperidona está aprovada no FDA, nos Estados Unidos, e na ANVISA, no Brasil, para o transtorno afetivo bipolar em associação com os estabilizadores do humor;
· Nas doses usuais de tratamento, a risperidona tem um perfil mais favorável do que o haloperidol para os sintomas extrapiramidais;
· O aumento da prolactina, do peso e a ocorrência de disfunções costumam reduzir-se com o tempo de tratamento, mas devem ser monitorados e o tratamento interrompido nos casos em que essa diminuição não ocorra;
· A risperidona tem uma meia-vida de cerca de 30 horas e pode ser administrada numa única dose, à noite;
· A risperidona tem afinidade moderada para os receptores alfa-1 e alfa-2-adrenérgicos, o que pode acarretar hipotensão. Recomenda-se, então, iniciar o tratamento com 1 mg/dia e aumentar 1mg a cada um ou dois dias, até atingir-se a dose terapêutica.




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