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Memantina: eficácia e segurança comprovadas em diversos estágios da doença de Alzheimer - Artigo Comentado
Vladimir Bernik
Ex-professor titular de Psiquiatria da Faculdade de Ciências Médicas de Santos. Coordenador da Equipe de Psiquiatria do Hospital Alemão Oswaldo Cruz - SP


Efficacy and Safety of Donepezil, Galantatimine, Rivastigmine, and Memantine for the Treatment of Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
Chen-Chen Tan, Jin-Tai Yu, Hui-Fu Wang, Mang-Shan Tan, Xia-Fei Meng,
Chong Wang, Teng Jiang, Xi-Chen Zhu, and Lin Tan

Uma revisão sistemática e estatisticamente válida realizada por pesquisadores chineses compara a memantina aos
inibidores de colinesterase (donepezila, galantamina e rivastigmina)

RBM Out 14 V 71 n esp h2
Neuropsiquiatria
pags.: 22-27

Introdução

Nove pesquisadores chineses publicam um extenso e bem documentado artigo numa revista altamente especializada, a Journal of Alzheimer's Disease, baseado em 38 publicações de 'alto impacto'. Trata-se de um artigo científico de elevado nível, baseado em evidências e em demonstrações estatísticas sobre meta-análises, buscando correlações e comprovações em vários estudos. Os autores procuram analisar diversos graus de eficácia nas áreas cognitiva, comportamental e funcional em pacientes com variáveis graus de gravidade da doença de Alzheimer.

Comparando fármacos como memantina (atuando sobre receptores do ácido N-metil-D-aspártico), donepezila, galantamina e rivastagmina concluem pela diversidade de seus efeitos sobre diferentes funções, mas ressaltam a eficácia da memantina. Em face do alto número de abandonos de tratamento destes pacientes, analisam a segurança e a tolerância dos mesmos, concluindo ser a memantina o fármaco que maior aderência consegue obter.

Questionam também o lado econômico dos custos dos tratamentos, já que a maior parte destes fármacos tem preços elevados, que, quando cruzados com respostas terapêuticas alcançadas, nem sempre são proporcionais aos investimentos terapêuticos realizados.
Sendo uma pesquisa realizada na China, com uma população considerável e um envelhecimento progressivo cada vez maior em função da progressiva melhora das condições de vida, os resultados obtidos valem a pena de serem examinados, pois a China tem alguns aspectos sociais iguais a este país, pois ambos pertencem ao mesmo grupo geoeconômico dos BRICS.

Os autores mostram que a DA é a mais prevalente das demências, de alto impacto pessoal, familiar, social e econômico, que hoje atinge 36 milhões de pessoas em todas as nações e deverá chegar a 115 milhões em 2050.

Mostram também o quadro clínico insidioso com deterioração progressiva das funções vitais. Ressaltam que tratamento pode e deve ser também o não farmacológico, com o uso de exercícios, estímulos intelectuais, apoio social e atividades correlatas.

Neste estudo apresentam os fármacos mais utilizados e já aprovados pelo FDA, dos Estados Unidos, e pelas agências europeias reguladores de medicamentos citados logo no título do artigo e todos já comercializados mundialmente, inclusive no Brasil.

A metodologia usada se baseia na descrição da DA pelo DSM-IV TR e os artigos consultados nas referências foram escolhidos a partir do PubMed, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts, sistemas de registros de ensaios clínicos, bases de dados e avaliações cognitivas de Cochrane. Puderam, então, ter ao alcance muitas publicações para a sua meta-análise e se basearam nos 38 mais bem documentados. A investigação foi tão sistemática que algumas dúvidas surgidas nas publicações foram resolvidas diretamente com os autores dos artigos consultados como referências bibliográficas, que contribuíram pessoalmente com a pesquisa.

A fim de refinar as comparações, elementos como número de pacientes, idade, sexo, etnia, metodologia e desenho dos testes de posologia, duração dos estudos (de 22 a 26 semanas), os ensaios foram todos randomizados e duplo-cegos. Os testes psicométricos usados nas avaliações foram os mais bem padronizados na psiquiatria de hoje. Eventuais diferenças foram discutidas pelos membros da equipe e até os próprios autores de trabalhos consultados foram convidados a participar com as suas opiniões.

Os casos de óbito, por não poderem ser melhor esclarecidos no decorrer dos artigos, fizeram com que tais trabalhos não fossem aproveitados nesta meta-análise.

Resultados

Os trabalhos foram examinados e assim selecionados: donepezila com quatro publicações, galantamina com uma, usadas somente para padronizar a metodologia de seleção dos artigos para pacientes com DA grave, um artigo de donepezila para avaliar a eficácia sobre pacientes de grau leve e os demais artigos investigavam a eficácia e a tolerância em pacientes medianamente afetados pela doença.

Os estudos analisados tiveram como requisito básico o diagnóstico de DA, mas em diferentes níveis de severidade. Estudou-se a eficácia destes medicamentos e em doses variáveis, a fim de se apurar a melhor posologia.

A eficácia foi determinada pela análise dos parâmetros como função cognitiva com pacientes cuja idade média era de 73,9 anos, dos quais 34,1% eram do sexo masculino. Nas meta-análises se constaram que havia melhora cognitiva obtida com todos os fármacos. Comparativamente, os resultados com 20 mg diários de memantina eram superiores estatisticamente aos 32 mg de galantamina.

Os sintomas comportamentais foram observados num grupo de pacientes de média e severa gravidade de DA, com idade média de 76,7 anos, sendo 34% do sexo masculino. Efeitos válidos foram observados com o uso de 10 mg diários de donepezila, 24 mg de galantamina, bem como com 10 mg de memantina.

As melhoras funcionais não chegaram a ser observadas com 5 mg de donepezila, mas as doses de 10 mg de donepezila e de 20 mg de memantina se mostraram estatisticamente significantes. Tratava-se de um grupo de pacientes com a idade média de 76,2 anos, dos quais 33,5% eram do sexo masculino.

Um fator primordial no uso destas medicações em pacientes geriátricos é a segurança e a tolerância aos medicamentos. Estes parâmetros foram analisados através do cálculo de pacientes que se desligaram dos programas de ensaios.

Os pacientes alocados ao grupo tratado com 12 mg de rivastigmina e 32 mg de galantamina tiveram maior número de desistências em face dos efeitos adversos. Estes efeitos colaterais não apareciam com 5 mg de donepezila nem com 20 mg de memantina. Na medida em que as desistências com 10 mg de donepezila foram maiores, nota-se segurança e tolerância à memantina. Os efeitos colaterais mais comuns observados se referiam aos sintomas gastrointestinais, entre os quais diarreia, náusea, vômito e anorexia. Por exemplo, a donepezila provocou reações do SNC, como tontura e cefaleia. Todos estes sintomas foram observados também com a galantamina e a cefaleia foi a principal ocorrência nos pacientes tratados com a rivastigmina.
A memantina foi a única a não apresentar nenhum efeito adverso relatado.

Discussão

O uso terapêutico dos inibidores da colinesterase para a DA se baseia na hipótese colinérgica das alterações da memória que atribui as perdas cognitivas e comportamentais em pacientes com DA como resultantes de déficits colinérgicos e que o aumento central da função colinérgica resultaria numa melhora da função cognitiva.

Por outro lado, a aprovação pelo FDA, em 2003, da indicação do uso da memantina em pacientes com DA, de nível médio a grave, comprova a validade da hipótese da proteção exercida contra o excesso de estímulo de receptores NMDA, que resultaria numa maior neurotoxicidade pelo glutamato e cálcio antagonizados pela memantina.

Trata-se de um mecanismo diferente resultante da ação dos inibidores da colinesterase.

Os resultados obtidos se referem ao estudo de 11.024 pacientes em 23 ensaios clínicos. A meta-análise mostra que todos os medicamentos estudados exerciam efeito estabilizador ou até retardando o declínio clínico, cognitivo, funcional e comportamental em pacientes com DA em seus mais diferentes estágios de evolução.

Por outro lado, todos os pacientes sob placebo dos mais diferentes grupos tiveram o seu estado clínico agravado, comparativamente aos grupos de pacientes tratados. Paradoxalmente, três estudos demonstraram um efeito melhor do placebo, o que parece dever-se ao uso concomitante de tratamentos farmacológicos outros, além destes analisados objeto do presente artigo.
Contrariamente à memantina, o estudo da tolerância mostra que 10 mg de donepezila, 12 mg de rivastigmina e 32 mg diários de galantamina apresentaram um elevado número de abandonos precoces do tratamento numa inequívoca demonstração de uma maior segurança da memantina em relação aos demais. Trata-se de uma importante informação apurada a partir deste estudo, já que os medicamentos se destinam a uma faixa etária em que a ocorrência de efeitos adversos apresenta uma maior preocupação.

A importância desta pesquisa de meta-análise se denota, além da grande variedade de fontes de informação de artigos sobre a área, também na escolha de medidas de mensuração dos resultados, já que cabe a estas escalas definir os parâmetros de eficácia e de sua validade em seus diferentes aspectos.

Por exemplo, algumas escalas de avaliação servem para pacientes leves e moderados, mas não há mensuração objetiva exata possível para pacientes em estado avançado da DA.

As conclusões alcançadas também poderiam ter sido ainda melhores, segundo os autores, se as informações nos diferentes estudos consultados pudessem ter sido melhor conferidas. Os contatos com os autores consultados foram feitos, mas apenas um pesquisador mandou informações suplementares mais apuradas.
Alguns fatores paralelos também influem nos resultados, o progressivo agravamento dos pacientes com DA, inclusive durante as semanas de testes, deve ser levado em conta. O fato de que alguns pacientes estavam anteriormente recebendo outros medicamentos e foram transferidos para os produtos em ensaio, apesar de um razoável tempo de "wash out", sem receber qualquer medicamento, poderia ser um fator impossível de ser objetivamente avaliado ainda mais numa doença com este tipo progressivo de demenciação.

Haveria também a necessidade de correlacionar os sintomas clínicos com as alterações das imagens do cérebro.
Os próprios estudos estatísticos de validade diferentes em cada trabalho examinado variam de acordo com a amostra de pacientes, desvios padrão e grau de confiança, além de algumas perdas de dados.

Os autores analisam também eventuais diferenças em resultados que poderiam advir na comparação de testes de curto tempo duração com os de médio e longo prazo. E fazer as correlações de custos, pois os pacientes com DA requerem longos períodos de tratamento.

Conclusões

Os resultados de estudos de medicamentos para a DA, baseados em evidências, são de primordial importância para o exercício da prática clínica, pois mostram que tanto os inibidores da colinesterase quanto a memantina estabilizam ou até retardam o declínio cognitivo e funcional.

Comparando-os ou não aos grupos placebo, os inibidores da colinesterase apresentam maior número de abandonos de tratamento que os da memantina.

A memantina, apesar de apresentar significativas vantagens nos mais diferentes parâmetros de estudo de eficácia, apresentou um perfil mais seguro e uma tolerância maior que a dos demais fármacos estudados.




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