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Revisão
Uso da lamotrigina no transtorno bipolar
Márcio Gerhardt Soeiro-de-Souza
MD PhD, Médico psiquiatra. Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e membro do Programa de Transtornos Afetivos (GRUDA) do Instituto de Psiquiatria; Hospital das Clínicas; Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq-HC-FMUSP).
RBM Out 14 V 71 n esp h2
Neuropsiquiatria
págs.: 10-21

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642014016800003

Mecanismo de ação

A lamotrigina é uma medicação pertencente à classe das feniltriazinas, quimicamente diferente das demais drogas anticonvulsivantes convencionais. Considerada uma droga antiepilética de primeira linha, seu mecanismo de ação sugerido para o controle das convulsões é o de diminuir a secreção de glutamato sódio-dependente ao promover o bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes (Rufo-Campos, 2002). Além disso, a lamotrigina diminui a transmissão neuronal ao bloquear os canais de cálcio tipo N (Li, Ketter, & Frye, 2002). A condução sináptica normal não é afetada pela lamotrigina, que suprime apenas os disparos anormais ou repetitivos dos potenciais de ação nos canais de sódio (Goldsmith, Wagstaff, Ibbotson, & Perry, 2003).

O mecanismo pelo qual ocorre a ação estabilizadora de humor no transtorno bipolar (TB) a literatura é escassa de informação. Apresenta um fraco efeito de inibição no receptor 5-HT3 que é insuficiente para justificar seu perfil terapêutico e não apresenta inibição da recaptação de norepinefrina ou dopamina. Pode-se afirmar também que a lamotrigina exibe baixa afinidade adrenérgica, GABAérgica, histaminérgica, opioide ou muscarínica (Schatzberg & Nemeroff, 2009). Estudos em modelos animais sugerem que, assim como outros estabilizadores de humor, tenha algum efeito através da cascata do ácido araquidônico (Rao & Rapoport, 2009). Modelos animais mostram uma ação antidepressiva da lamotrigina que é revertida por medicações ativadoras dos canais de sódio, o que pode indicar que a ação antidepressiva da lamotrigina ocorre através do bloqueio dos canais de sódio (Prica, Hascoet, & Bourin, 2008).
A ideia mais clara a respeito da ação da lamotrigina no TB é a apresentada em uma revisão geral da literatura por Goldsmith et al. (Goldsmith et al., 2003). Segundo o trabalho, apesar dos mecanismos fisiopatológicos do TB ainda não estarem elucidados, existem indicações de que ocorra neurotransmissão e transdução de sinal intracelular alteradas com consequente dano neuronal crônico (Li et al., 2002).
A lamotrigina parece ter uma variedade de efeitos que modulam a neurotransmissão e a transdução intracelular de sinal e proteção neuronal. Inibindo a liberação de glutamato das vesículas pré-sinápticas, previne a ativação de diversos receptores pré e pós-sinápticos e a subsequente indução de diversas cascatas intracelulares e liberação de outros neurotransmissores (Fitton & Goa, 1995). O efeito final é de uma estabilização da membrana neuronal pré-sináptica e o controle da transdução de sinal (Li et al., 2002).

Indicação

Aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos da América do Norte, desde 1993, para tratamento de epilepsia em monoterapia ou combinação e também aprovado para tratamento de manutenção para TB tipo I em terapia combinada com estabilizadores de humor padrão (McIntyre, Cha, Kim, & Mansur, 2013). É considerado um agente de primeira linha, segundo as diretrizes de tratamento do TB (International Society for bipolar Disorders - ISBD and Canadian Network for Mood and Anxiety Treatment - CANMAT), para tratamento agudo de episódio depressivo bipolar ou manutenção em monoterapia ou combinado a outras medicações. Também é considerado um agente de primeira linha em monoterapia ou combinação para tratamento de manutenção, visando prevenção de depressão e mania (dados mais limitados) no TB (Yatham et al., 2013).
Este mais recente sofreu sua última atualização em 2013 e coloca como medicações de primeira linha para tratar a depressão bipolar: lítio, lamotrigina ou quetiapine em monoterapia ou olanzapina associada a um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) ou lítio / divalproato associado a um ISRS / bupropiona (Yatham et al., 2013). Na mesma diretriz são colocadas como opções de segunda linha lurasidona e a combinação de lamotrigina mais lítio ou divalproato. Para tratamento de manutenção no TB esta mesma diretriz recomenda como medicações de primeira linha: lamotrigina, lítio, valproato, olanzapina, quetiapine, aripiprazol, risperidone de depósito e tratamento adjuvante com ziprasidona (Yatham et al., 2013).

Efeitos colaterais / segurança

Em dois grandes estudos de manutenção em pacientes bipolares os efeitos colaterais mais associados foram dores de cabeça (19%), náuseas (14%), tonturas (10%) e alterações do sono, incluindo insônia (10%) e sonhos anormais (6%) (Calabrese & Bowden, 2002). A incidência de diarreia e tremores foi significativamente menor que nos pacientes em uso de lítio.
Uma importante vantagem da lamotrigina sobre os outros agentes é o perfil neutro em relação ao ganho ponderal. Bowden et al (2006) (Bowden, Calabrese, & Ketter, 2006) mostraram que pacientes obesos são mais propensos a perder peso com lamotrigina e ganhar com lítio. Disfunção sexual também costuma ocorrer em menos de 1% dos pacientes (Bowden et al., 2004).
Uma meta-análise de oito estudos encontrou uma frequência maior de dor lombar em pacientes usando lamotrigina que no grupo placebo. Em dois grandes estudos de manutenção a taxa de descontinuação no grupo da lamotrigina não diferiu significativamente do grupo lítio ou placebo. Os eventos adversos mais comumente relacionados com a descontinuação da lamotrigina em monoterapia foram rash benigno (3%) e ciclagem para mania/hipomania/episódio misto (2%). Um número significativamente maior de pacientes tomando 400 mg queixou-se de tontura se comparado com pacientes tomando 50 ou 200 mg. Não houve diferença significativa na frequência de eventos adversos entre os pacientes tomando 50 ou 200 mg (Bowden et al., 2004).
O efeito mais documentado na literatura talvez seja o rash cutâneo. Sua incidência diminuiu desde 1993 (4,%) e estabilizou em 1998 (0,02%) com a revisão da titulação de dosagem em 1994. Ocorre com mais frequência em jovens abaixo dos 12 anos, na combinação com valproato e na escalada de dose maior que a recomendada e é mais comum nas primeiras oito semanas. Um rash aparecendo nos cinco primeiros dias geralmente não se deve à medicação. A forma mais comum é a benigna que pode aparecer na forma exantemática maculopapular ou com erupções morbiliformes. Rash benigno geralmente é macular, não confluente e não é doloroso, não tem características sistêmicas e os exames geralmente são normais (creatinina, ureia, urina 1, linfócitos e função hepática). Entretanto um rash com características de púrpura, doloroso, com envolvimento de pescoço ou tronco superior, lábios, olhos ou boca, associado à febre, faringite, linfadenopatia e alterações laboratoriais é grave e o paciente deve ser hospitalizado. Todos os pacientes que desenvolvam um rash durante os primeiros meses de tratamento devem ser instruídos a suspender a dose seguinte e buscar avaliação médica. Em caso de rash benigno a dose pode ser reiniciada, titulando-se mais lentamente. Pacientes com qualquer sinal sugestivo de rash grave devem ter a medicação cessada, ter suas funções hepática, renal e hematológica monitoradas e não deverão ter a medicação reiniciada. Em caso de interrupção da medicação por mais de uma semana o paciente deve ser instruído a reiniciar titulando a dose novamente do início.

Titulação de dose

Para pacientes com TB sem uso de carbamazepina ou valproato a dose inicial recomendada é de 25 mg/dia (1a e 2a semanas), 50 mg/dia (3a e 4a semanas), 100 mg (5a semana), podendo-se aumentar para 200 mg (6a semana). Doses acima de 200 não são recomendadas em monoterapia por não haver eficácia adicional.
Para pacientes tomando valproato a dose inicial deve ser de 25 mg em dias alternados (1a e 2a semanas), 25 mg ao dia (3a e 4a semanas), 50 mg (5a semana) e 100 mg (6a semana).
Para pacientes em uso de carbamazepina a dose inicial é de 50mg (1a e 2a semanas), 50 mg duas vezes ao dia (3a e 4a semanas), 100 mg duas vezes ao dia (5a semana), 150 mg duas vezes ao dia (6a semana) e 200 mg duas vezes ao dia a partir da 7a semana (Schatzberg & Nemeroff, 2009).

Lamotrigina e tratamento agudo do TB

A lamotrigina é uma droga com eficácia na profilaxia dos episódios de humor do TB especialmente em pacientes com polaridade depressiva predominante (mais episódios depressivos que maníacos ao longo da vida) (Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003; Van der Loos et al., 2011). A eficácia da lamotrigina em prevenir episódios depressivos é seu principal ponto forte (Popovic, Reinares, Amann, Salamero, & Vieta, 2011; Vieta & Rosa, 2007); entretanto o papel dela agudamente nos episódios depressivos é ainda motivo de muitos debates (Reinares et al., 2012), apesar das principais diretrizes atuais a recomendarem como um agente de primeira linha (Yatham et al., 2013). Não existe indicação de uso da lamotrigina para tratar episódios de mania aguda.
O primeiro ensaio clínico randomizado comparando lamotrigina versus placebo para tratar pacientes com TB tipo I em depressão foi em 1999 (Calabrese et al., 1999) e demonstrou a superioridade de efeito antidepressivo da dose de 200 mg frente a apenas 50mg por dia já após três semanas de tratamento.
Em 2006 Brown e cols. compararam a eficácia da lamotrigina em monoterapia versus a combinação olanzapina mais fluoxetina em um ensaio clínico duplo-cego randomizado de sete semanas em uma amostra de 410 pacientes com TB tipo I (Brown et al., 2006). A dose média de lamotrigina foi de 106,4 mg seguida de 38,3 mg de fluoxetina e 10,7 mg de olanzapina. Apesar do grupo da combinação ter obtido taxas numéricas de melhora superiores, ao aplicarem o critério de melhora de 50% nas escalas para definir resposta não houve diferença entre os dois grupos (Brown et al., 2006). Um dado interessante desse estudo foi que no grupo da combinação quando se obtia uma resposta ela ocorria mais rápido que no grupo da lamotrigina que também respondeu, provavelmente a maior necessidade de aumento gradual da dosagem. A taxa de virada maníaca foi similar nos dois grupos, mas a taxa de ideação suicida foi superior no grupo da lamotrigina (3,4% versus 0,5%). Sonolência, aumento de apetite, boca seca, tremor, sedação, ganho de peso e síndrome metabólica foi maior no grupo tratado com fluoxetina mais olanzapina.
Ayal Schaffer, em 2006, estudou o papel da lamotrigina nas terapias combinadas para depressão bipolar (Schaffer, Zuker, & Levitt, 2006). O trabalho consistiu em um ensaio clínico duplo-cego de 12 semanas que avaliava a eficácia da lamotrigina (dose máxima 200 mg por dia) adjuvante a estabilizadores de humor (lítio, valproato ou carbamazepina) comparada a um grupo que recebeu citalopram (dose máxima 50 mg por dia) adjuvante aos mesmos estabilizadores de humor. Ambos os grupos demonstraram respostas antidepressivas similares, porém uma limitação importante desse estudo é o pequeno tamanho da amostra e a heterogeneidade dos estabilizadores usados.
Em 2007 Nole e cols. estudaram o papel da lamotrigina na depressão bipolar refratária já em uso de estabilizadores de humor. Neste ensaio clínico um grupo recebeu como terapia adjuvante lamotrigina e o outro tranilcipromina e não houve diferença estatística entre essas duas condutas medicamentosas (Nolen et al., 2007). Vale ressaltar que este ensaio clínico tinha um pequeno número de participantes e por isso um baixo poder estatístico.
Suppes e cols. (2008) compararam a eficácia da monoterapia de lítio ou lamotrigina para episódios depressivos bipolares agudos por um período de 16 semanas. Ambos os grupos melhoraram em termos de sintomas depressivos e não houve diferença entre os grupos. Em relação a tolerabilidade o grupo com lítio apresentou maiores taxas de efeitos colaterais (Suppes et al., 2008).
Em 2009 John Geddes em uma meta-análise analisou as evidências a respeito do efeito agudo da lamotrigina na depressão bipolar (Geddes, Calabrese, & Goodwin, 2009). Definindo resposta aguda como uma redução maior que 50% na HDRS ou MADRS de entrada e remissão como uma pontuação menor que 8 na HDRS e 12 na MADRS, ele concluiu que a lamotrigina leva a taxas de resposta aguda maiores que o placebo. Nessa análise de artigos foram incluídos o primeiro estudo com a lamotrigina para TB de 1999 e mais quatro ensaios clínicos fase 3 de uma indústria farmacêutica. O número de pacientes necessário para tratar com lamotrigina para ter taxas superiores ao placebo foi de 11 a 13. Apesar disso as taxas de remissão baseada na pontuação da HDRS, não foram diferentes entre os dois grupos, mas quando usou a MADRS se observou uma maior taxa de remissão no grupo tratado com lamotrigina. Neste trabalho a lamotrigina apresentou boa tolerabilidade e sua taxa de descontinuação devido a efeitos colaterais foi semelhante ao grupo placebo.
Em 2009 Van der Loos conduziu um ensaio clínico duplo-cego randomizado para avaliar o efeito da adição de lamotrigina (dose máxima 200mg por dia) no tratamento de 124 sujeitos com TB em uso de lítio durante episódio de humor (Van der Loos et al., 2009). Foi verificado que nas primeiras oito semanas de estudo a lamotrigina foi mais efetiva que o placebo em reduzir a MADRS. Mais pacientes responderam em uso que lamotrigina do que com a adição de placebo usando a MADRS como critério, mas isso não se confirmou pelo CGIBP. Nesse mesmo estudo aqueles que não responderam ao tratamento receberam paroxetina e foram comparados com o grupo de respondedores a lítio mais lamotrigina. Não houve diferença de eficácia nesse segmento.

Lamotrigina e tratamento de manutenção do TB

O papel da lamotrigina no tratamento de manutenção do transtorno bipolar apresenta dados científicos muito consistentes. Tais dados se baseiam fundamentalmente em dois grandes estudos com pacientes portadores de TB tipo I que recentemente haviam se recuperado de um episódio ou maníaco ou hipomaníaco ou depressivo; sendo tratados com lítio, lamotrigina ou placebo. No primeiro estudo de um ano e meio de seguimento se observou que tanto lítio quanto a lamotrigina eram superiores ao placebo em prolongar o tempo de eutimia até a próxima crise (Calabrese et al., 2003). Além disso, os autores relataram que a lamotrigina se diferenciava do lítio por ser capaz de aumentar o tempo de eutimia até o próximo episódio depressivo, enquanto o lítio aumentava o tempo de eutimia até o próximo episódio maníaco (Calabrese et al., 2003). Resultado semelhante foi observado no segundo estudo desse tipo, porém não houve uma diferença específica para o tipo de episódio de humor prevenido (Bowden et al., 2003). Estes resultados foram confirmados em uma análise posterior dos bancos de dados destes dois ensaios clínicos em que ficou evidente a propriedade tanto do lítio quanto da lamotrigina em prevenir episódios de humor e a especificidade da lamotrigina em prevenir episódios depressivos (Goodwin et al., 2004).
Em outro ensaio clínico com pacientes com TB em uso de lítio a adição de lamotrigina foi observada tanto na fase aguda (Van der Loos et al., 2009) quanto na fase de manutenção (Van der Loos et al., 2011) em um estudo de seguimento de 68 semanas. Neste estudo também se observou a especificidade da lamotrigina em aumentar o tempo de eutimia até o próximo episódio depressivo ou, em outras palavras, prevenir os episódios depressivos do TB (Van der Loos et al., 2011).
Outro grande estudo de seguimento de 52 semanas em pacientes com TB tipo II com depressão refratária que já vinham fazendo uso de várias medicações observou que a adição de lamotrigina apresentou um efeito antidepressivo importante (Chang, Moon, Cha, & Ha, 2010). Em outro estudo similar, Nierenberg e cols. (2006) avaliaram 66 sujeitos com TB tipo I ou II com depressão resistente e os randomizaram para receber lamotrigina, inositol ou risperidona como ad on ao tratamento de estabilizadores e antidepressivos (Nierenberg et al., 2006). Comparativamente pacientes em uso de lamotrigina adjuvante apresentaram maiores taxas de melhora, tanto nos sintomas depressivos como na CGI e funcionamento global (Nierenberg et al., 2006).
Em 2012 Kemp e cols. investigaram o papel da lamotrigina como associação para pacientes que não se haviam recuperado de um episódio de humor mesmo usando lítio e divalproato combinado (86% não estabilizou com essa combinação) (Kemp et al., 2012). Devido a baixa tolerabilidade a combinação das três medicações e alta taxa de descontinuação o estudo não demonstrou diferenças no desfecho e apresentou um baixo poder estatístico (Kemp et al., 2012).

Conclusões

Em suma, a lamotrigina é considerada uma medicação de primeira linha pelas principais diretrizes para tratamento agudo da depressão bipolar, principalmente de maior severidade (Reid, Gitlin, & Altshuler, 2013). O uso da lamotrigina como terapia de manutenção para prevenir recaídas é robusto cientificamente quando comparado a seu efeito agudo na depressão bipolar (Yatham et al., 2013).
Em relação ao perfil de segurança, apesar da rara e séria complicação possível com síndrome de Stevens-Johnson, o risco de rash cutâneo benigno é comum e pode afetar até 10% dos pacientes (Reinares et al., 2012). Tais efeitos podem ser evitados com o aumento gradual da dosagem e tratados com a suspensão da droga sem maiores complicadores (Ketter, Frye, Corá-Locatelli, Kimbrell, & Post, 1999).




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