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Revisão
Lamotrigina - um estabilizador do humor que não modifica o peso corpóreo
Elza Márcia Targas Yacubian
Professora adjunta livre-docente do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo.

RBM Ago 14 V 71 n esp h1
Neuropsiquiatria
págs.: 19-28

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642014016700004

Lamotrigina no tratamento das epilepsias e do transtorno bipolar

Sintetizada na década de 1970, a lamotrigina foi estudada inicialmente como um fármaco antiepilético (FAE), tendo sido comercializada mundialmente no início da década de 1990, como tratamento adjuvante de crises epiléticas parciais e secundariamente generalizadas em adultos. Foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) para tratamento das crises epiléticas em 1993. Seu efeito positivo sobre o humor foi observado precocemente quando de seu uso no tratamento de pacientes com epilepsia parcial (Smith et al., 1993). Como ocorreu virtualmente com todos os FAEs, tem havido um considerável interesse em explorar o potencial deste agente para tratamento de transtornos psiquiátricos. Para tratamento destes transtornos a lamotrigina foi avaliada ulteriormente como estabilizador do humor para tratamento do transtorno bipolar (TB) em um grande número de estudos multicêntricos e em vários estudos menores. Finalmente, foi aprovada em junho de 2003 pelo FDA para uso como fármaco de manutenção no TB I, tendo sido o primeiro FAE com esta indicação e o segundo desde o lítio (aprovado em 1974, para mania aguda e manutenção do TB I, mas não para a depressão bipolar). Quando a lamotrigina foi aprovada para uso no TB nos Estados Unidos, alguns outros países já haviam aprovado seu uso para tratamento de manutenção no TB no final de 2002 e início de 2003. Nos últimos 15 anos este FAE atingiu um papel central na farmacoterapia dos distúrbios psiquiátricos (Reid et al., 2013).

Mecanismo de ação

A lamotrigina é um FAE cujo principal mecanismo de ação é a inibição da liberação de glutamato sódio-dependente por promover o bloqueio dos canais de sódio-dependentes de voltagem. Este efeito é fundamental no controle de crises epiléticas parciais. Lamotrigina também bloqueia os canais de cálcio do tipo N e o efluxo das correntes de potássio, reduzindo a excitabilidade neuronal global, mecanismos que explicam seu amplo espectro de ação no tratamento tanto de crises parciais como generalizadas (Figura 1).


Figura 1 - Ao bloquear os canais de sódio-dependentes de voltagem, a lamotrigina inibe a liberação de glutamato-dependente das correntes de sódio. Ainda bloqueia o efluxo de potássio e atua em canais de cálcio do tipo N, reduzindo a excitabilidade neuronal.

Fármacos estabilizadores do humor

Reconhecido no tratamento da melancolia da folie circulaire desde a Antiguidade, ao lítio se juntaram, nas últimas décadas, vários FAEs, como valproato (aprovado pelo FDA para tratamento da mania em 1995), carbamazepina, lamotrigina, topiramato e gabapentina, com eficácias variadas nas diferentes fases do TB (Shorter, 2009). O efeito benéfico da lamotrigina sobre o humor foi evidenciado há 20 anos (Smith et al., 1993) e seu papel no tratamento do TB foi estabelecido no final da década de 90 (Calabrese et al., 1999). Atualmente, sua eficácia é reconhecida na prevenção tanto episódios maníacos como depressivos, sendo menos efetiva do que o lítio na prevenção de mania.

Uma das grandes limitações do tratamento com lítio, além do seu índice terapêutico estreito, é o fato de que até cerca de 75% dos pacientes tratados com este agente apresentam efeitos adversos como, entre outros, tremor, sedação, alterações no trânsito gastrointestinal (vômitos e diarreia), poliúria e polidipsia, hipotireoidismo e ganho de peso. Até 20% dos indivíduos ganham mais de 10 kg de peso durante a terapia com lítio (Livingstone e Rampes, 2006).

Vários pacientes com transtornos mentais, quando expostos a medicamentos psicotrópicos, ganham peso de forma significativa, com ou sem outros efeitos colaterais. Sobrepeso e obesidade são reconhecidos como problemas de saúde pública por sua relação com mortalidade e aumento da comordidade de suas consequências físicas (Shrivastava & Johnston, 2010). Estudos têm mostrado que tanto a frequência como a quantidade de ganho de peso são elevadas em pacientes tratados com olanzapina (ganho médio de 2,3 kg/mês), clozapina (1,7 kg/mês), quetiapina (1,8 kg/mês) e zotepina (2,3 kg/mês) (Wetterling, 2001). Ainda há relatos de aumento de peso em pacientes tratados com risperidona (ganho médio de 1,0 kg/mês) e ziprasidona, a qual parece induzir menores alterações no peso (0,8 kg/mês). Em geral, há maiores evidências da associação entre ganho de peso e tratamento com olanzapina e clozapina (Gebhardt et al. 2009; Haddad, 2005).


Figura 2 - Entre os mecanismos envolvidos no ganho de peso com valproato figuram a competição do valproato, um ácido graxo de cadeia curta (é o ácido dipropril-acético) com ácidos graxos de cadeia longa estimulando a secreção de insulina e a hiperinsulinemia, os centros da saciedade hipotalâmicos. Como no rato obeso, com a mutação ob/ob, outro mecanismo implicado no ganho de peso pode ser representado pela resistência à leptina (Jallon & Picard, 2001).

Por seu melhor perfil de tolerabilidade, há interesse significativo na utilização de FAEs no tratamento do TB. No entanto, a terapia com vários deles também induz significativo ganho de peso. Até 44 a 71% dos indivíduos tratados com valproato e 43% daqueles tratados com carbamazepina ganham mais de 5% do seu peso inicial. Ganho de peso é considerado um efeito idiossincrásico e sua magnitude é variável, podendo ser progressivo e alcançar níveis tão elevados como 30 a 49 kg (ganho médio 6,9 a 21 kg) com valproato e 15 kg para a carbamazepina (Devinsky et al., 2000).

Enfatizaremos especificamente as alterações de peso corpóreo no tratamento crônico do TB, este prevalente distúrbio psiquiátrico no qual o ganho de peso pode acarretar complicações significativas como hipertensão, diabetes mellitus, dislipidemia, doença cardiovascular, osteoartrose, colecistite e cálculos biliares, disfunção respiratória e até mesmo alguns tipos de câncer (Devinsky et al., 2000).


Figura 3 - Distribuição das alterações do peso corpóreo do período basal para todos os pacientes, por sexo (cor das colunas do gráfico, homens, cor das colunas do gráfico mulheres). Reproduzido de Devinsky et al., 2000.

Fármacos estabilizadores do humor e peso corpóreo

Os processos fisiológicos envolvidos no metabolismo da glicose e no balanço energético são complexos. Regulados por mediadores centrais (como hipotálamo, hipófise e córtex adrenal) e periféricos (como fígado, pâncreas, tecido adiposo e estômago) envolvem vários hormônios e múltiplas adipocinas, das quais a mais importante é a leptina, que foi a primeira adipocina identificada. Produzida quase exclusivamente no tecido adiposo, a leptina (do grego, delgado) é uma proteína que funciona como um sensor energético, informando continuamente aos receptores hipotalâmicos a quantidade de gordura e os níveis energéticos no tecido adiposo. Receptores de leptina e de insulina em nível hipotalâmico regulam a secreção hormonal e o balanço energético corporal.

Os mecanismos de ganho de peso com fármacos psicotrópicos são complexos e provavelmente multifatoriais. Com relação ao ganho de peso na terapia com lítio vários mecanismos parecem envolvidos, como sede e ingestão compulsivas por bebidas com teor energético elevado, aumento da serotonina em nível hipotalâmico promovendo aumento do apetite e até a indução de hipotireoidismo com sua consequente redução metabólica.

Em geral, na obesidade, há hiperinsulinemia e hiperleptinemia. A proteína ob (ou leptina) é secretada pela célula adiposa, em resposta ao aumento da massa gordurosa, e age sobre o hipotálamo ventromedial, no qual diminui a biossíntese e a secreção do NPY (neuropeptídeo Y), reconhecido como o mais potente estimulador do apetite. Embora os mecanismos de ganho de peso com valproato não estejam totalmente elucidados, pacientes obesos tratados com valproato têm hiperinsulinemia e alguns estudos demonstram aumento dos níveis séricos de leptina em crianças e adultos que ganham peso durante o tratamento com valproato (Belcastro et al., 2013). Outros mecanismos parecem também envolvidos no ganho de peso por valproato, como a competição do valproato, um ácido graxo de cadeia curta, com ácidos graxos de cadeia longa, os quais estimulariam a secreção de insulina e resultariam em hiperinsulinemia e consequente aumento do apetite (Figura 2). O ganho de peso com carbamazepina é atribuído ao aumento de apetite, alteração na disposição de gordura e retenção de água com consequente edema.

Perfil de tolerabilidade da lamotrigina com ênfase no peso corpóreo

Os efeitos adversos mais prevalentes da lamotrigina incluem cefaleia, náuseas e tontura, usualmente discretos. Importantemente, este FAE não promove ganho de peso.
Numa revisão sobre as informações de segurança de 32 ensaios clínicos com lamotrigina como terapia adjuntiva e eventual conversão para monoterapia em 463 sujeitos adultos acima de 18 anos foi constatado que o ganho médio (±DP) foi de 0,5 (±5) kg com doses médias diárias de 259 (±155) mg tomados por um período médio de 318 (±87) dias. Lamotrigina não exerceu qualquer diferença no peso de mulheres [0,4 (±5) kg] ou homens [0,6 (±5) kg] nas diferentes faixas etárias. Cinquenta e quatro sujeitos (33 homens e 21 mulheres) não ganharam peso e a alteração no peso de homens e mulheres tratados seguiu uma distribuição normal (Figura 3).

Dificuldades terapêuticas no transtorno bipolar - O papel atual da lamotrigina

O TB é um transtorno crônico de humor caracterizado pela associação de episódios de elevação de humor e irritabilidade, referidos como "mania" (ou em sua forma mais leve, hipomania) e episódios de sintomas depressivos.

Classicamente são definidos três tipos de TB: o TB I caracterizado por predomínio da fase maníaca (eufórica) com depressão mais leve (distimia); o TB II, marcado pelo predomínio da fase depressiva com mania mais leve (hipomania); e o misto. Resultados de uma série de estudos mostraram que os sintomas depressivos dominam o quadro clínico a longo prazo em ambas as formas, TB I e TB II (Judd et al.,2003). A relevância dos sintomas depressivos é cossubstanciada por muitas observações clinicamente relevantes: 1. eles são sintoma inicial na maioria dos indivíduos com TB; 2. eles são altamente associados com ideação suicida, comportamento autoagressivo não letal e suicídio consumado; 3. eles são correlacionados a comorbidades médica e psiquiátrica; 4. eles são os principais mediadores do comprometimento psicossocial no TB (McIntyre et al., 2013).

As duas últimas décadas têm testemunhado progresso substancial no tratamento da mania, o qual não tem sido acompanhado na mesma velocidade no tratamento da depressão do TB.

O grande desafio no tratamento do TB é encontrar um agente terapêutico que atue em sintomas tão díspares como depressão e mania ou hipomania, mas que seja eficaz não apenas nos episódios agudos, mas também na prevenção das recorrências, tanto da depressão como da mania. Com o aumento do número de opções terapêuticas sucessivamente utilizadas em estudos clínicos, os quais são objeto de um número significativo de publicações sempre rapidamente crescente, as guias e recomendações terapêuticas precisam ser constantemente revistas e atualizadas (Tränkner et al., 2013). Embora sucessivamente reconsideradas, as recomendações de alguns destes Guias de Tratamento publicadas ao longo da década de 2000 referentes à lamotrigina no tratamento agudo da depressão e da mania e no tratamento de manutenção e prevenção das recorrências são mostradas na Tabela 1.



O papel da lamotrigina no tratamento da depressão aguda nos diferentes Guias de Tratamento

A lamotrigina é aprovada pelo FDA para tratamento de manutenção do TB I. A despeito das evidências que suportam a eficácia deste FAE em melhorar as medidas de desfecho secundárias dos estudos em que foi utilizada, lamotrigina falhou em sucessivos estudos em demonstrar eficácia nas medidas de desfecho primárias (como, por exemplo, no escore do MADRS - a Montgomery-Asberg Depression Rating Scale - do período basal até a avaliação terminal) dos ensaios clínicos de depressão bipolar aguda. Uma das razões para o fato de que estes estudos mostraram apenas um benefício modesto deste FAE pode ser decorrente do fato de que a lamotrigina, por apresentar no seu perfil de efeitos adversos o desencadeamento de reações alérgicas, precisa ser titulada em cinco a seis semanas até a dose clínica considerada efetiva, ou seja, 200 mg/dia. É aqui que o primeiro efeito antidepressivo ocorre. Como a maioria dos ensaios são muito curtos, programados para a duração de até oito semanas, é possível que o efeito deste fármaco possa ser minimizado pela observação muito curta. Outra razão pode ser a elevada taxa de resposta na depressão verificada com o uso de placebo (Tränkner et al., 2013).

Em uma meta-análise de cinco estudos a lamotrigina mostrou efeito positivo numa medida de desfecho primário. O objetivo primário deste estudo duplo-cego, randomizado, de oito semanas foi avaliar a eficácia da lamotrigina como terapia adjuntiva ao lítio em indivíduos com depressão bipolar. O estudo incluiu 124 indivíduos com TB I ou II com MADRS de pelo menos 18 e CGI-BP-S - Clinical Global Impressions - Bipolar Version- de 4. Estes pacientes eram tratados com lítio (níveis plasmáticos de 0,6-1,2 mmol/L) por pelo menos duas semanas antes do início do ensaio clínico. Recebiam então lamotrigina (200 mg/dia, n=64) ou placebo (n=60). Benzodiazepínicos (equivalentes a 2 mg de lorazepam por dia) eram permitidos ao longo do estudo. Houve melhora significativa na pontuação do MADRS (-15,38) e na taxa de resposta (> 50% redução MADRS) no grupo da lamotrigina (51,6%) quando comparado ao grupo placebo (-11,03 e 31,7%, respectivamente). Poucos pacientes apresentam alternância para mania ou hipomania (7,8% no grupo LTG versus 3,3% no placebo).

Resultados semelhantes foram observados pelo mesmo grupo em um estudo de seguimento a longo prazo, de 68 semanas, no qual os indivíduos que não responderam à lamotrigina em oito semanas recebiam 20 mg/dia de paroxetina de forma aberta associada à lamotrigina ou a placebo por mais oito semanas.
A conclusão final é que lamotrigina apresentou excelente perfil de tolerabilidade e sua eficácia na depressão bipolar foi mais evidente quando adicionada ao lítio e na prevenção de recorrência.

O papel da lamotrigina no tratamento a longo prazo da depressão bipolar nos diferentes Guias Terapêuticos

É no tratamento a longo prazo da depressão bipolar que a lamotrigina desempenha seu papel mais convincente. Os estudos têm consistentemente mostrado que lamotrigina estende o tempo de recorrência da depressão, não somente quando comparada a placebo, mas também quando comparada ao lítio. Estes dados fizeram com que o nível de recomendação para a lamotrigina no Guia da WFSBP fosse "A". Os Guias de Tratamento canadense e britânica também recomendam este FAE para o tratamento de manutenção. Se por um lado, o Guia de Tratamento NICE recomenda lamotrigina como terapia adjuntiva, a cingaporiana Ministry of Healthy Clinical Practice Guidelines: bipolar disorder classificou-a como nível de recomendação "A", particularmente para pacientes em que este FAE já havia demonstrado sua eficácia no tratamento da depressão aguda. Novamente aqui foram enfatizados, entre as vantagens da lamotrigina a longo prazo, o fato de não induzir a alternância para mania e sua excelente tolerabilidade.

Ausência de eficácia da lamotrigina no tratamento da mania nos diferentes Guias de Tratamento

Lamotrigina não tem efeito antimaníaco confirmado, nem em estados agudos nem na profilaxia dos episódios maníacos. Portanto, lamotrigina não é recomendada em nenhum Guia Terapêutico de mania no TB.

Dicas para o uso de lamotrigina

· Titulação lenta de lamotrigina reduz a incidência de erupções cutâneas, assim a dose não deve ser titulada mais rapidamente do que a recomendada. Para adultos, 25 mg por 15 dias, acréscimos de 25 mg em 15 dias seguidos de incrementos de 50-100 mg a cada 1-2 semanas até que a resposta máxima seja obtida; a dose de manutenção é em geral de 100-400 mg/dia;
· Se o paciente interromper o uso da lamotrigina por 5 dias ou mais, será necessário recomeçar este FAE com a dose inicial usada na titulação, uma vez que na reexposição podem ocorrer erupções cutâneas;
· Se lamotrigina for introduzida a pacientes que tomam valproato, lembrar que o valproato inibe o metabolismo da lamotrigina e a titulação deverá ser realizada com metade da dose acima preconizada; se o valproato for descontinuado após estabilização da lamotrigina, a dose de lamotrigina deverá ser dobrada gradualmente em uma semana. A inibição competitiva do metabolismo da lamotrigina pelo valproato é imediatamente reversível e somente diminui quando a dose do valproato for menor que 250 mg/dia;
· Se valproato for acrescentado a pacientes em uso de lamotrigina, lembre-se que valproato inibirá competitivamente o metabolismo da lamotrigina (o nível máximo de inibição já é alcançado com doses de valproato tão baixas como 250 mg/dia e este efeito é imediato); assim, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida em 50% para impedir a duplicação do nível da lamotrigina, a qual ocorre dentro de 2-3 dias;
· Se FAEs indutores, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e primidona, forem descontinuados após a estabilização da dose de lamotrigina, esta deverá ser mantida por uma semana após a descontinuação do FAE indutor e depois deverá ser reduzida para a metade em duas semanas com decrementos iguais em cada semana, pois a indução enzimática é lentamente reversível;
· Lamotrigina pode reduzir o nível do lítio e aumentar o nível de olanzapina. Esta última, por sua vez, pode reduzir os níveis de lamotrigina (Patsalos & Bourgeois, 2014).

Conclusões

São necessárias alternativas terapêuticas para tratamento do TB além do lítio, cujos efeitos adversos, incluindo ganho de peso e suas conhecidas implicações biológicas, são reconhecidos há longa data. Outros fármacos psicotrópicos proporcionam significativo aumento ponderal. Entre os FAEs que demonstram eficácia no tratamento das diferentes fases deste transtorno, enquanto valproato e carbamazepina promovem significativo ganho de peso, a lamotrigina, alia, ao seu excelente perfil de segurança e tolerabilidade, a ausência de efeitos sobre o peso corpóreo. Por esses motivos a lamotrigina tem alcançado um lugar destacado na terapia a longo prazo deste distúrbio crônico e incapacitante.




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