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Artigo Comentado
Memantina melhora atenção e memória episódica na demência da doença de Parkinson e na demência com corpos de Lewy
Memantine improves attention and episodic memory in Parkinson’s disease dementia and dementia with Lewy bodies Wesnes KA, Aarsland D, Ballard C, Londos E.


Comentários:

Francisco A.C. Vale
Neurologista. Professor adjunto do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Carlos.

RBM Ago 14 V 71 n esp h4
Neuropsiquiatria
págs.: 10-18

As demências com corpos de Lewy (DCL) e da doença de Parkinson (DDP) em conjunto constituem a segunda mais frequente causa de demência degenerativa. Principalmente devido aos frequentes sintomas neuropsiquiátricos, além da incapacidade motora progressiva, causam grande prejuízo à qualidade de vida dos pacientes e familiares, internações em instituições de longa permanência e despesas relacionadas com o cuidar elevadas1.

Embora haja diferenças na apresentação, são semelhantes em muitos aspectos clínicos e patológicos e é possível que representem duas síndromes da mesma doença. Apesar disso, no presente são consideradas demências distintas, com critérios diagnósticos específicos1-3.

Do ponto de vista neuroquímico, também guardam semelhança: é conhecido que ambas são caracterizadas por intenso déficit colinérgico 4. Em relação à neurotransmissão glutamatérgica, não é tão claro, mas há evidências de disfunção também em ambas 5-6.

A memantina é um antagonista não competitivo de moderada afinidade de receptores tipo NMDA (N-metil-d-aspartato) do glutamato, e assim promove uma redução da excitoxicidade neuronal patológica induzida por esse neurotransmissor e mediada pelo cálcio. É aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer (DA), mas não de outros tipos de outras demências 7,8.

O artigo reporta os resultados de um estudo multicêntrico sobre memantina para o tratamento das demências da doença de Parkinson e com corpos de Lewy.

Os autores pertencem a universidades da Noruega, Suécia, Reino Unido e Austrália.

A publicação foi feita on line na International Journal of Geriatric Psychiatry, em abril/2014. Ainda não foi publicada na forma impressa. O periódico é editado no Reino Unido, bem conceituado, com fator de impacto 2,977.


Introdução

Os autores ressaltam a relevância da DCL e da DDP em termos da alta incidência (somadas, 25% da incidência global de demência) e das consequências do complexo de sintomas.

Pacientes com DCL apresentam muito déficit de atenção, mais que os com DA. Pacientes com DDP apresentam um perfil semelhante em termos de atenção, e esse faz parte dos critérios diagnósticos de ambas as demências.

Métodos automatizados de testar atenção têm sido muito utilizados em pesquisas clínicas e psicológicas. Dentre esses, destacam-se o tempo de reação com estímulo único (TRU) e o tempo de reação de escolha (TRE).

O sistema CDR (sistema de avaliação computadorizada Pesquisa Cognitiva de Drogas - Cognitive Drug Research), utilizado nesse estudo, tem uso validado em demências.

Três dos autores (DA, CB, EL) participaram do primeiro ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (ECR) para memantina em DCL e DDP, realizado em 2009. Nesse, após 24 semanas houve uma melhora significativa e semelhante nas duas demências, em uma avaliação de impressão clínica de mudança ADCS-CGIC (Alzheimer´s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change). Melhora do desempenho foi observada em apenas um subteste de um teste de velocidade cognitiva 9.

O segundo ECR com memantina em DCL e DDP, nenhum dos autores participou, foi publicado no ano seguinte. Nesse, após 24 semanas houve melhora significativa no ADCS-CGIC e em uma avaliação neuropsiquiátrica apenas na DCL. Não houve efeito nos testes cognitivos no grupo DDP e em apenas um subteste de um teste atencional houve melhora10.

Métodos

Sujeitos

Pacientes com DCL ou DDP leve a moderada, com pontuação no MEEM igual ou maior que 12, originados de três ambulatórios neurológicos e psiquiátricos na Noruega, Suécia e Reino Unido. Foram incluídos os pacientes que preenchiam critérios operacionais internacionalmente aceitos para DCL ou DDP.

Para outros detalhes os autores remetem para o estudo anterior 9.

Procedimentos

Os pacientes foram determinados aleatoriamente para tomar memantina (10 mg duas vezes ao dia) ou placebo. Foram avaliados no início (linha de base), na semana 12 e na semana 24.

O sistema CDR foi aplicado com o uso de notebooks. Foram administrados quatro testes:

· Reconhecimento de palavras imediato (RPI) - uma lista de 12 palavras é apresentada inicialmente; depois, essas palavras são mescladas com outras 12 e o paciente deve apontar à medida que aparecem na tela se é da lista inicial ou não, apertando o mais rápido possível botões com "sim" ou "não". São derivados desse teste o percentual de acertos tanto para sim como para não e o tempo de reação médio dos acertos;
· Reconhecimento de palavras com demora (RPD) - o procedimento é repetido após o TRU e o TRE, utilizando-se outras 12 novas palavras. São derivados dos mesmos dados que no teste anterior;
· Tempo de reação com estímulo único (TRU) - apenas a palavra "sim" é apresentada na tela a intervalos irregulares e o paciente deve apertar o botão "sim" o mais rapidamente possível após seu aparecimento. Os dados derivados são média e desvio padrão dos tempos de reação;
· Tempo de reação com escolha (TRE) - as palavras "sim" e "não" são apresentadas aleatoriamente a intervalos irregulares e o paciente deve apontar os respectivos botões o mais acurado e rapidamente possível. Além de média e desvio padrão dos tempos de reação é anotado percentual de acertos.

Os dados resultantes foram tratados estatisticamente com um complexo conjunto de testes.

Resultados

Foram aplicados testes em 59 pacientes, dos quais 51 (21 DCL e 30 DDP) tiveram dados na linha de base e na semana 12 e 41 deles também na semana 24.

Os grupos placebo e memantina são semelhantes quanto a variáveis clínicas e demográficas, mas a proporção DDP:DCL foi 16:8 no grupo placebo e 14:13 no grupo memantina.

Os resultados da análise estatística ANCOVA são combinados os efeitos nas duas demências. A memantina produziu efeitos favoráveis estatisticamente significantes, comparada ao placebo, nas medidas dos testes TRE, RPI e RPD, mas não no TRU (Figuras 1 e 2). O TRE declinou significativamente da linha de base no grupo-placebo, mas não no grupo memantina; por outro lado, a acurácia Na RPI e RPD melhorou significativamente em relação à linha de base no grupo memantina, mas não no placebo. Os tamanhos de efeito calculados dessas três melhoras foram classificados como grandes.


Figura 1 - Efeitos da memantina no tempo de reação simples e tempo de reação de escolha. Os escores são as médias dos mínimos quadrados das análises de covariâncias da mudança dos escores basais ao longo das 24 semanas do estudo. Os escores decrescentes refletem as deficiências. As barras de erro são intervalos de confiança de 95%.

Figura 2 - Efeitos da memantina nos escores de precisão de reconhecimento imediato e demorado da palavra. Os escores são as médias dos mínimos quadrados das análises de covariâncias da mudança de escores basais ao longo das 24 semanas do estudo. Os escores crescentes refletem as melhorias. As barras de erro são intervalos de confiança de 95%.

Supondo que a melhora significativa da atenção, avaliada pelo TRE, pode ter contribuído para a melhora da acurácia nos dois testes de memória (reconhecimentos de palavras imediato e com demora) foi realizada outra ANCOVA: para o RPI o tamanho do efeito declinou de significativo para tendência (p = 0.06), enquanto para o RPD permaneceu significativo e aumentou de 16,6% para 20,2%. Isso sugere que o benefício da memantina no conjunto DDP/DLC na tarefa de reconhecimento de palavras com demora bem independente dos benefícios na atenção.

Ressaltam que na linha de base todas as medidas nos quatro testes estavam comprometidas e com perfis de comprometimento razoavelmente consistente entre as duas demências.

Destacam que nesse estudo, no período de 24 semanas de tratamento, a memantina deslocou pacientes no sentido dos controles normais em 43% no TRE (33% na acurácia), 36% na acurácia no RPI (23% na velocidade) e 41% na acurácia do RPD (24% na velocidade).

Foram estudadas as correlações entre os desempenhos no sistema CDR na linha de base e as quatro escalas clínicas utilizadas no estudo:

· Miniexame do Estado Mental (MEEM) - houve correlação positiva com TRU, RPI e RPI;
· Escala de Avaliação de Incapacidade em Demência (Disability Assessment for Dementia - DAD) - ocorreu o mesmo;
· Questionário de Qualidade de Vida (Quality of Life - QOL) - houve correlação positiva com o TRE (mas não a acurácia), RPI e RPD;
· Inventário neuropsiquiátrico (Neuropsychiatric Inventory - NPI) - nenhuma correlação.

Os autores também encontraram uma associação significativa entre as avaliações na ADCS-CGIC e mudanças no TRE.

Discussão

Os autores ressaltam que, embora outros dados da pesquisa que originou esse estudo já tenham sido publicados, esse artigo é o primeiro relato de dados obtidos por meio do sistema CDR.

O principal achado dessa análise foi que memantina provocou melhoras significativas em três dos quatro testes cognitivos (TRE, RPI e RPD, mas não no TRU) na DCL e na DDP.

A partir dos resultados com o TRE, sugerem que o desempenho em testes de atenção que requerem um maior processamento de informação se beneficiam com a memantina.

Uma vez que os tamanhos de efeito da memantina nesses testes foi grande, inferem que podem ter relevância clínica e nas atividades cotidianas.

Comparam seus achados com ECR prévios em DCL e DDP utilizando o mesmo sistema CDR, com donepezila e rivastigmina, que demonstraram melhora da atenção com esses fármacos.

Citam outros ensaios clínicos prévios para demência utilizando o sistema CDR. Em dois com rivastigmina, uma medida combinada de três testes atencionais foi deslocada para próxima dos controles normais em 50% na DCL e em 24% na DDP. Em um ensaio com galantamina em DA, o TRE foi deslocado em 30% no sentido dos controles normais. Comparativamente, esses efeitos com os percentuais de deslocamento no sentido dos controles normais nesse estudo têm provavelmente relevância clínica.

A correlação de melhora da atenção da memantina, avaliada pelo TRD, com o ADCS-CGIC na semana 24 sugere que a melhora da atenção desempenha um papel importante na avaliação clínica de memória.

As associações verificadas na linha de base entre o TRE e MEEM, QOL e DAD sugerem que os benefícios cognitivos contribuíram para melhores pontuações do grupo memantina na ADCS-CGIC.

Ressaltam que os mecanismos pelos quais a memantina produziu melhoras na atenção e na memória episódica nesse estudo merecem duas considerações:

· Os benefícios no RPD são razoavelmente independentes das melhoras na atenção. Inferem que como os antagonistas de NMDA podem promover neurogênese hipocampal, esse pode ser um mecanismo para as melhoras na memória episódica nesse estudo e nos prévios com DA;· Pontuam que nesse estudo a memantina melhorou a memória acima da linha de base e que o principal efeito da memantina no TRE nesse estudo foi evitar o declínio que ocorreu nos tratados com placebo. Inferem que esse efeito é consistente com propriedades neuroprotetoras da memantina.

Os autores concluem que na presente análise a memantina produziu consideráveis benefícios cognitivos na DLC e na DDP, evidenciados por:

· A magnitude dos tamanhos de efeito;
· O movimento das pontuações no sentido de níveis normais;
· A relevância estabelecida anteriormente de testes de atenção para atividades cotidianas;
· A associação da melhora da atenção com melhoras na ADCS-CGIC no artigo prévio de estudo do grupo.

Ressaltam que os efeitos vistos nas duas demências com a memantina são comparáveis com os benefícios cognitivos nessas demências pelos inibidores de colinesterase.

Ao final, pontuam que os achados desse estudo indicam novos ensaios clínicos com memantina e compostos relacionados com DCL e com DDP.

Os pontos chaves indicados pelos autores são:

· Pacientes com DCL e DPP têm um perfil característico de disfunção atencional;
· A memantina produziu melhoras significativas nessas demências no desempenho em testes atencionais que envolvem processamento de informações como também na fase de reconhecimento da memória episódica verbal;
· Esses benefícios se comparam aos dos produzidos pelos inibidores de colinesterase nessas demências;
· Esta é a primeira demonstração utilizando testes cognitivos de melhoras na atenção e memória episódica nessas duas demências.




Bibliografia
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