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Revisão
Venlafaxina e interações medicamentosas
Denise Razzouk
Professora doutora afiliada do Departamento de Psiquiatria, Unifesp. Coordenadora do Centro de Economia em Saúde Mental, Departamento Psiquiatria, Unifesp. Professora titular de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade Metropolitana de Santos. E-mail: drazzouk@gmail.com
RBM Ago 14 V 71 n esp h1
Neuropsiquiatria
págs.: 4-9

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642014016700003

Introdução

A venlafaxina é um antidepressivo de inibição dual da recaptação da serotonina e noradrenalina, tendo sido sintetizada em 1993. Suas principais indicações clínicas são os transtornos depressivos, o transtorno da ansiedade generalizada e o transtorno do pânico. A venlafaxina tem mostrado melhor eficácia na depressão resistente1.

Relatos recentes sugeriram alguns desfechos clínicos severos como intoxicação cardíaca, hiponatremia, síndrome serotoninérgica, convulsões, rabdomiólise. Há relatos na literatura de maior número de mortes com venlafaxina do que com inibidores seletivos de recaptação de serotonina, seja pela taxa de suicídios ou pelos efeitos tóxicos1. Porém, a explicação para essa diferença é complexa. A venlafaxina é, frequentemente, prescrita para pacientes com maior gravidade de doença e comorbidade, características estas que aumentam o risco de mortalidade e de efeitos adversos. Outra razão é que os pacientes em uso de venlafaxina apresentam associação com outras medicações inibidoras de CYP2D6 (enzima que metaboliza a venlafaxina) do que entre os pacientes usando inibidores seletivos de recaptação de serotonina. A literatura mostra também que os efeitos tóxicos da venlafaxina são menores do que os dos antidepressivos tricíclicos.

Interações medicamentosas

O uso combinado de duas ou mais drogas altera a efetividade, a tolerabilidade e a margem de segurança das medicações. As interações medicamentosas dependem da farmacocinética e da farmacodinâmica de cada droga 2. As interações decorrentes da farmacodinâmica se relacionam com a concentração da droga e seu respectivo efeito. Portanto, estas interações podem aumentar ou diminuir o efeito da droga. As interações entre as drogas podem somar os efeitos ou reduzi-los. Por exemplo, se duas drogas com ações anticolinérgicas forem usadas conjuntamente, ocorrerá uma soma do efeito anticolinérgico facilitando o aparecimento do delirium.

A farmacocinética se refere como a droga é absorvida e metabolizada, isto é, inclui absorção, distribuição, metabolização e excreção da droga. As interações deste tipo ocorrem quando uma droga altera a farmacocinética da outra.

O fator genético também interfere nas interações entre as drogas. Por exemplo, as enzimas do citocromo P450 podem apresentar polimorfismos genéticos na população geral, alterando a atividade da enzima e, portanto, da metabolização de uma droga 3.

Farmacodinâmica e farmacocinética da venlafaxina

A venlafaxina (1-[2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil]ciclohexanol) é um antidepressivo inibidor de recaptação de serotonina e noradrenalina e com uma ação fraca na inibição de recaptação de dopamina 1,2. A venlafaxina é rapidamente absorvida, após administração oral, atingindo o pico da concentração em duas horas. Em sua primeira passagem pelo fígado a venlafaxina é metabolizada através da enzima CYP2D6 em O-desmetilvenlafaxina ou desvenlafaxina (principal metabólito ativo) e, através das enzimas CYP2C19 e CYP2C9, em N,O-desmetilvenlafaxina e N-desmetilvenlafaxina 4. Existe uma relação linear entre a dose de venlafaxina (75-450 mg/d) e a concentração plasmática. A meia-vida da venlafaxina é de 5 ± 2 horas e a da O-desmetilvenlafaxina é 11 ± 2 horas. Após 48 horas, 87% da venlafaxina e metabólitos são excretados pela urina. A venlafaxina atinge o steady state em, aproximadamente, cinco dias, período em que a maioria das interações medicamentosas ocorrem 2. A venlafaxina tem ação mínima nas CYP1A2, CYP3A4, e CYP2C 3,5.

A enzima CYP2D6 é polimórfica e apresenta diferentes fenótipos na população geral. Cerca de 10% dos caucasianos e 2% dos asiáticos e africanos não apresentam esta enzima3. Dependendo da variação genética, a enzima terá maior ou menor atividade levando os indivíduos a metabolizarem as drogas lentamente ou rapidamente. Os indivíduos que são considerados de metabolizadores fracos são os mais suscetíveis para as interações medicamentosas e intoxicações 1-3.

As pessoas com insuficiência hepática e renal sofrem uma diminuição importante no clearance da venlafaxina, sendo necessária a diminuição da dose. Entretanto, indivíduos idosos não sofrem redução substancial no clearance da venlafaxina, podendo ser mantida a mesma dose do que nos adultos em geral (6).




Fonte: Drug Bank http://www.drugbank.ca/drugs/DB002859.

Medicações que interagem com a venlafaxina

As medicações que inibem a CYP2D6 podem impedir a metabolização da venlafaxina levando a efeitos adversos, como síndrome serotoninérgica, crises hipertensivas e morte. A Tabela 1 mostra as principais interações com a venlafaxina. Dentre as drogas para uso na clínica neurológica, destacam-se as drogas para enxaqueca e para o Parkinson. A selegilina e a rasagilina têm sido usadas como coadjuvantes no tratamento do Parkinson. Porém, não é recomendado o seu uso concomitante com a venlafaxina pelo risco de crises hipertensivas graves e letais. Também estão descritas síndrome serotoninérgica e síndrome neuroléptica maligna com esse tipo de associação. A venlafaxina só pode ser introduzida após uma semana da retirada destas drogas. E a selegilina e a rasagilina só podem ser usadas após duas semanas de retirada da venlafaxina 7.

As medicações para enxaqueca também interagem com a venlafaxina e predispõem ao risco de síndrome serotoninérgica. Embora essa associação seja de risco, ela pode ser utilizada desde de que monitorizados os sintomas para a síndrome serotoninérgica (instabilidade autonômica, taquicardia, taquipneia, diarreia, tremores, convulsões, ataxia, agitação, insônia, rigidez muscular, coma).

As medicações de uso psiquiátrico também interagem com a venlafaxina, em especial os antidepressivos (tricíclicos, inibidores de recaptação seletiva de serotonina e os de ação dual). A associação entre antidepressivos aumenta o risco de síndrome serotoninérgica. No caso dos antidepressivos noradrenérgicos, há um efeito de maior risco para sintomas cardíacos e crises hipertensivas. A associação entre a fluoxetina e a venlafaxina pode levar a arritmias cardíacas, com prolongamento do segmento QT, hiponatremia, síndrome neuroléptica maligna, além da síndrome serotoninérgica 8.

Outra associação bastante utilizada em Psiquiatria é a combinação de antipsicótico e antidepressivo. No caso da venlafaxina as interações medicamentosas são mais proeminentes com o haloperidol e clorpromazina. A associação entre haloperidol e venlafaxina aumenta a concentração plasmática de ambas as drogas, facilitando o aparecimento de crises convulsivas, arritmias cardíacas, prolongamento do segmento QT, hiponatremia, síndrome neuroléptica maligna e síndrome serotoninérgica 8. Entretanto, há evidências na literatura de que a risperidona, um antipsicótico atípico com ação nos receptores serotoninérgicos e a-2 adrenérgico, poderia aumentar o efeito antidepressivo da venlafaxina 5.

A maioria dos agentes retrovirais anti-HIV tem interação com a venlafaxina, pois eles são inibidores das enzimas envolvidas no metabolismo da venlafaxina, diminuíndo, portanto, o seu clearance (Tabela 1).

Algumas drogas têm efeitos aditivos ao da venlafaxina: oxcarbamazepina, ergotamina e tetrabenazina. O anticonvulsivante oxcarbamazepina quando usado em associação com a venlafaxina pode causar hiponatremia, síndrome serotoninérgica e síndrome neuroléptica maligna. Por isso é importante monitorizar o nível sérico do sódio. A tetrabenazina, depletora de dopamina, é utilizada em doenças de movimentos involuntários como as coreias e discinesias tardias. Porém, quando associada à venlafaxina pode induzir a arritmias cardíacas com prolongamento do segmento QT, sendo considerada uma associação de alto risco. O metilfenidato, estimulante usado no déficit de atenção, e a dextroanfetamina, estimulante usado na obesidade, apresentam efeitos aditivos ao da venlafaxina, podem produzir a perda excessiva de peso. Porém, não é bem estudada a interação entre elas.

A metoclopamida é um antiemético com ação bloqueadora dos receptores D2, antagonista do 5HT3 e agonista de 5HT-4. Quando em associação com a venlafaxina, pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica, síndrome neuroléptica maligna, acatisia e distonia.

Conclusão

A venlafaxina é uma medicação segura desde que sejam observadas e monitoradas as interações medicamentosas, em especial ênfase às medicações que inibem a enzima CYP2D6.




Bibliografia
1. Launiainen T, Rasanen I, Vuori E, Ojanpera I. Fatal venlafaxine poisonings are associated with a high prevalence of drug interactions. International Journal Legal Medicine 2011;125:349-58.
2. Ereshefsky L, Dugan D. Review of the pharmacokinetics, pharmacogenetics and drug interaction potential of antidepressants: Focus on Venlafaxine. Depression and Anxiety 2000;12:30-44.
3. Owen JR, Nemeroff CB. New antidepressants and the cytochrome P450 system: Focus on venlafaxine, nefazodone and mirtazapine. Depression and Anxiety 1998;7(1):24-32.
4. Smith D, Dempster C, Glanville J, Freemantle N, Anderson I. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis. British Journal of Psychiatry 2002;180:396-404.
5. Dhir S, Kulkarni SK. Risperidone, an atypical antipsychotic enhances the antidepressant-like effect of venlafaxine or fluoxetine: Possible involvement of alpha-2 adrenergic receptors. Neuroscience Letters 2008;445:83-8.
6. Briley B. Specic Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors (SNRIs). A Review of their Pharmacology, Clinical Eficacy and Tolerability. Human Psychopharmacology 1998;13:99-111.
7. Karalliedde LD, Clarke SFJ, Collignon U, Karalliedde J. Adverse Drug Interactions: A Handbook for Prescribers. 1st ed. London: CRC Press; 2010.
8. Epocrates Online (drugs database). Anthenahealth Company . 2014. 30-4-2014. Ref Type: Online Source http:// http://www.epocrates.com/
9. Law V, Knox C, Djoumbou Y, Jewison T, Guo AC, Liu Y, et al. Drug Bank. Nucleic Acids Res 1, D1091-D1097. 2014. Ref Type: Online Source http://www.drugbank.ca/drugs/DB00285.