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Como Diagnosticar e Tratar
Enxaqueca (migrânea)
Abouch Valenty Krymchantowski
Mestre e doutor em Neurologia. Diretor e fundador do Centro de Avaliação e Tratamento da Dor de Cabeça do Rio de Janeiro. Fellow da American Headache Society.
Correspondência: Abouch Valenty Krymchantowski
abouchkrym@uol.com.br
www.dordecabeca.com.br

Revista Brasileira de Clínica e Terapêutica Ago 14 V 40 N 1
págs.: 3-15

Resumo

A migrânea ou enxaqueca é uma cefaleia primária de alta prevalência caracterizada, entre outros sintomas, por crises intermitentes de cefaleia pulsátil e/ou em pressão, moderadas a fortes ou fortes, que se agravam com esforços físicos e duram, quando não tratadas ou tratadas de forma ineficaz, de 4 a 72 horas. Durante as crises pode haver náusea e/ou vômitos e foto e/ou fono e/ou osmofobias. A frequência das crises é variável e a fisiopatologia ainda não plenamente conhecida. Uma disfunção serotoninérgica, noradrenérgica e dopaminérgica central, bem como hiperexcitabilidade cortical e deposição anormal de ferro não hemoglobínico na substância cinzenta periaquedutal parecem estar implicados e na vigência das crises há inflamação neurogência e dilatação de vasos sanguíneos meníngeos. Além disso, ocorre sensibilização periférica e central com o desenvolvimento de alodinia cutânea em mais de 75% dos pacientes. O tratamento deve ser dividido em orientação do paciente, prevenção com drogas de classes farmacológicas variadas e o uso eficaz de drogas sintomáticas durante as crises. As combinações de fármacos são comuns entre os médicos que priorizam a eficácia e a adesão em seus tratamentos. Melhoras acentuadas na frequência das crises e na qualidade de vida dos pacientes são comuns com o tratamento correto.

Introdução

As cefaleias primárias, elas próprias a doença e o sintoma, representam queixas comuns na prática clínica de várias especialidades. A enxaqueca ou migrânea não é a mais prevalente, mas afeta 15% da população adulta ocidental e representa a cefaleia mais frequente nas clínicas e consultórios médicos. Seu impacto é alto. Provoca incapacidade funcional importante e resulta em prejuízos econômicos e sociais significativos para indivíduos e países. A Organização Mundial da Saúde lista a enxaqueca como uma das doenças mais incapacitantes da medicina1-3.

Embora enxaqueca não seja sinônimo de cefaleia e haja pacientes com enxaqueca sem cefaleia, o sintoma mais comum é a crise de dor de cabeça com características peculiares que permitem o diagnóstico sem a necessidade de nenhum exame complementar (Quadro 1)4. Isso significa que pedir exames rotineiramente, para ver se há alguma outra patologia, não é correto e resulta em frustração para o paciente que perambula em busca de um diagnóstico e explicações para sua dor incapacitante4-6.

Pacientes com mais de cinco crises pregressas com as características descritas no Quadro 1 e sem outras patologias avaliadas na consulta clínica recebem o diagnóstico de enxaqueca ou migrânea sem aura, mas há outros tipos de enxaqueca listados no Quadro 24.

Mecanismos envolvidos

A enxaqueca é uma doença neurológica crônica, transmitida geneticamente e que afeta vários sistemas de neurotransmissão. Há ampla evidência acerca dos fatores genéticos na sua gênese. O grau de concordância em homozigotos é significativamente superior ao de heterozigotos. Entre 46% e 70% de migranosos possui um dos pais acometidos e ser do sexo feminino representa fator facilitador da expressão genética. Além disso, familiares em primeiro grau de um indivíduo com enxaqueca ou migrânea com aura têm risco quatro vezes maior de estar acometidos. Para a migrânea sem aura o risco é 1,9 vez maior 7-9.

O cérebro do paciente com enxaqueca é hiperexcitável e passível de reagir com uma crise migranosa quando entra em contato com diversos estímulos. Entre os achados deste grupo destacam-se, entre outros:

a. Aumento de aminoácidos excitatórios (glutamato e aspartato) no cérebro;
b. Disfunção mitocondrial nas crises com aura, avaliado pela espectroscopia por ressonância magnética usando-se fósforo-31 e diminuição de fosfocreatina com aumento de fósforo inorgânico (Pi) nas crises sem aura;
c. Mg++ intracelular diminuído durante as crises, o qual se normaliza entre as crises.

Além disso, Weiller e col, em 1995, usando tomografia por emissão de posítrons (PET scan) demonstraram a ocorrência de aumento do fluxo sanguíneo no mesencéfalo e no córtex do giro do cíngulo contralateral à dor migranosa, sugerindo a existência de um núcleo "gerador de migrânea" no tronco cerebral, próximo às áreas envolvidas nos mecanismos de controle de nocicepção 10-14.


* Os grupos 5-12 descrevem causas orgânicas e secundárias variadas para cefaleias, e dizem respeito à posição numérica que ocupam na classificação atual de cefaleias.



Tratamento

O tratamento da enxaqueca é baseado em três pilares principais. Educação do paciente, prevenção com drogas e tratamento das crises. É fundamental a educação do paciente. Noções claras sobre as causas e os possíveis mecanismos da dor, assim como o fato de que enxaqueca é uma doença crônica e as crises podem ser deflagradas por fatores variados e comuns na vida de qualquer pessoa são importantes para a adesão ao tratamento. A simples prescrição de medicamentos, geralmente para outras doenças, sem que o paciente entenda o por que de cefaleias tão desconfortáveis é sinônimo de insucesso e peregrinações por vários profissionais de saúde 15.


A prevenção com drogas deve ser realizada quando há mais de 2 a 3 crises incapacitantes e duradouras por mês, quando a despeito da frequência, a natureza dos ataques é devastadora e absolutamente impeditiva de quaisquer atividades, ou quando o paciente não pode, não tolera ou não responde ao tratamento das crises16-19. Essa prevenção pode lançar mão de várias classes diferentes de fármacos. Beta-bloqueadores, antidepressivos tricíclicos, antagonistas da serotonina, antagonistas dos canais de cálcio e os neuromoduladores estão entre os grupos de drogas mais utilizados. Uma classe de miscelânea de drogas, algumas das quais consideradas fitoterápicos e vitaminas, também compõe o arsenal de substâncias utilizadas na prática clínica. Todas as drogas devem ser iniciadas em doses baixas, preferivelmente em monoterapia e mantidas por pelo menos dois a três meses para se avaliar a sua eficácia15-22.

Beta-bloqueadores

Utilizados há mais de 30 anos, ainda são populares para os pacientes não asmáticos18,21. Seus mecanismos de ação se relacionam à capacidade de atuar e interagir com os sistemas centrais da serotonina e da noradrenalina. Ações propostas incluem a inibição da liberação de noradrenalina através do bloqueio de beta-receptores pré-juncionais, redução da função de disparos neuronais do locus ceruleus e diminuição da síntese de noradrenalina pela redução da função da tirosina-hidroxilase. Também interagem com os receptores serotoninérgicos 5-HT2b e c e promovem sua down regulation18,21. Os mais usados são o propranolol, nas doses de 40 a 180 mg/dia, o metoprolol nas doses de 50 a 200mg/dia, o atenolol nas doses de 50 a 120 mg/dia e o nadolol nas doses de 80 a 240 mg/dia. O nadolol é o único com excreção renal e sem metabolismo hepático. O insucesso de um não representa o de todos os beta-bloqueadores e novas tentativas podem ser feitas com outros componentes desta classe de substâncias21-24. Os efeitos colaterais mais observados são fadiga, depressão, distúrbios de memória, impotência sexual, tolerância reduzida para atividades físicas, bradicardia e hipotensão, ganho ponderal, vasoconstricção periférica, broncoespasmo, além de elevação da glicemia e do colesterol. Infelizmente esses efeitos podem ocorrer mesmo em doses baixas em alguns pacientes. As maiores contraindicações são insuficiência cardíaca congestiva, asma, diabetes descompensado, bradicardia, hipotensão, hiperlipidemias moderadas ou severas, doença vertebrobasilar, migrânea basilar ou hemiplégica, além de doença cerebrovascular18,21-24.

Antidepressivos

Os derivados tricíclicos amitriptilina, nortriptilina e doxepina são os antidepressivos mais utilizados na prevenção da migrânea. Os mecanismos de ação propostos são a down regulation e o antagonismo dos receptores 5-HT2 centrais, a diminuição da densidade dos receptores beta, a inibição da recaptação sináptica de serotonina e da noradrenalina, além da melhora da antinocicepção central através do estímulo aos mecanismos opioides endógenos24-27. As doses preconizadas são de 10 a 150mg/dia de amitriptilina ou de nortriptilina e 50 a 100 mg/dia de doxepina24-27. As doses devem ser iniciadas baixas com aumento gradual a cada 5 a 7 dias. Os efeitos colaterais mais observados são síndrome vertiginosa, ganho ponderal, aumento do apetite, sonolência, xerostomia, constipação intestinal, bexiga neurogênica, visão borrada, tremor, diminuição do limiar de convulsões, taquicardia e acatisia. Como contraindicações podem ocorrer arritmias cardíacas, glaucoma, quadros de retenção urinária e hipotensão moderada a severa. Ainda entre os antidepressivos, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) parecem exercer alguma função benéfica, embora controversa, na prevenção da migrânea. A fluoxetina é o representante deste grupo mais estudado para uso em cefaleias e os resultados obtidos foram conflitantes18,20,21. Como os anteriores, deve ser iniciado em doses baixas (da ordem de 5-10mg/dia) e aumentado gradualmente a cada 5 a 7 dias. Os outros compostos do grupo dos ISRS, paroxetina, sertralina e nefazodona, não parecem exercer efeitos benéficos na prevenção da enxaqueca. Apenas a venlafaxina foi considerada útil e eficaz na prevenção da migrânea, apesar de resultados também conflitantes na prática clínica27-30. A associação entre os tricíclicos e os ISRS, com redução das doses dos primeiros, pode ser benéfica para manter a eficácia antidepressiva no sistema serotoninérgico, reduzindo os efeitos colaterais noradrenérgicos e anticolinérgicos, frequentemente observados com os tricíclicos 27,28.


Antagonistas da serotonina: o pizotifeno e a ciproheptadina são os componentes deste grupo de fármacos que revelaram eficácia em estudos controlados. O pizotifeno, na dose de 3 mg/dia, foi eficaz na prevenção da migrânea quando comparado ao placebo23,24,31, mas existe no mercado em comprimidos de apenas 0,5 mg o que torna difícil o seu uso. A ciproheptadina, originariamente usada como anti-histamínico em crianças, é prescrita nas doses de 8 a 24mg/dia e também se revelou eficaz na diminuição do número de crises quando comparada ao placebo23,24. As drogas pertencentes a este grupo exercem os seus efeitos através do antagonismo 5-HT2 central, da influência inibitória nos receptores H-1 e muscarínicos e até por um possível efeito analgésico primário23,24. Os efeitos colaterais mais comuns são a sedação, a sonolência intensa, ganho ponderal acentuado, além dos efeitos anticolinérgicos. As contraindicações principais são o glaucoma de ângulo agudo e a hipertrofia prostática 23,24.


MA, migrânea com aura; MO, migrânea sem aura; PL, placebo. a Doses maiores de níveis plasmáticos < 50mg/L. bDose inicial de 250 mg por dia, elevadas para atingir concentrações plasmáticas na faixa de 70 a 120 mg/L. c Sem clara relação dose-resposta.

Antagonistas dos canais de cálcio

Os componentes deste grupo de fármacos apresentam estruturas químicas variadas e diferem em eficácia clínica, perfil de efeitos colaterais e contraindicações. A flunarizina, derivado difenilpiperazínico, é a mais usada no Brasil e age reduzindo a frequência das crises23,32,33. Embora preconizada na dose de 10 mg/dia, recomenda-se sua utilização em dose única de 3 a 5 mg/dia à noite com a mesma eficiência e sem os indesejáveis efeitos colaterais de excessivo ganho ponderal excessivo, sonolência, tremor e sintomas extrapiramidais23,32,33. A flunarizina demanda de quatro a seis semanas para demonstrar eficácia e possui efeito residual por até quatro semanas 23,32,33.

Os neuromoduladores têm recebido crescente atenção nos últimos anos devido a importância cada vez maior atribuída à hiperexcitabilidade cortical e ao desequilíbrio entre a inibição GABAérgica e a excitação glutamatérgica. Além disso, o temor dos não neurologistas quanto à utilização dessa classe de medicamentos tem sido abandonado pela existência de novos fármacos com tolerabilidade satisfatória, quando usados de forma adequada. O primeiro a ter seu uso consagrado na profilaxia migranosa foi o divalproato de sódio. É um complexo oligomérico estável de valproato e do ácido valproico na proporção molar de 1:1 que se dissocia em íon valproato na mucosa do trato gastrointestinal. O composto-base é o ácido valproico, um ácido graxo simples com oito átomos de carbono e duas cadeias principais que revela 80% de biodisponibilidade após uma dose oral. Sua meia-vida plasmática situa-se entre 8 e 17 horas e é altamente ligado a proteínas plasmáticas 24,34,35.

O ácido valproico possui ação anticonvulsivante em vários modelos de epilepsia e também revela atuação periférica, fora do cérebro, que inclui redução da inflamação neurogênica experimental no sistema trigêmino-vascular através do agonismo nos receptores GABAA34,35. Além disso, aumenta os níveis de ácido g-aminobutírico (GABA) nas vesículas de armazenamento pré-sináptico e no parênquima cerebral através da inibição da enzima GABA ácido transaminase, responsável pela degradação metabólica do GABA na fenda sináptica. O divalproato aumenta a resposta pós-sináptica ao GABA; eleva a condutância de membrana ao potássio promovendo hiperpolarização neuronal e diminui a frequência de disparos (firing rate) dos neurônios serotoninérgicos do núcleo dorsal da raphe 34,35.

O valproato e o divalproato de sódio começaram a ser estudados na prevenção da migrânea em 1992, com Hering e Kuritzki38 (Tabela 1). Em 1999, Silberstein e col. avaliaram a eficácia e tolerabilidade do divalproato de sódio em longo prazo39. A dose média dos pacientes que receberam divalproato (117 pacientes) ou placebo (46 pacientes) foi de 974mg/dia por períodos de até 1080 dias e a eficácia na redução dos parâmetros dolorosos se manteve. Os efeitos colaterais mais frequentes foram náusea (42%), alopecia (31%), tremor (28%), astenia (25%), dispepsia (25%) e sonolência (25%)39.

As funções cognitivas são raramente afetadas pelo divalproato, mas os efeitos hematológicos são importantes e a contagem de plaquetas deve ser monitorada, sobretudo em doses superiores a 1.500 mg/dia. Efeitos colaterais sérios são infrequentes, mas hepatite ou pancreatite podem ocorrer 39-43.

A gabapentina (GBP) é outro neuromodulador com perfil farmacocinético favorável. Não é metabolizada no fígado e não induz ou inibe o metabolismo hepático. A GBP não se liga às proteínas plasmáticas e tem farmacocinética linear em doses usuais. A meia-vida em pacientes saudáveis com migrânea ou epilepsia varia entre 4 e 9 horas, devendo ser usada em três tomadas diárias. Apesar de não haver preocupações maiores em relação ao uso concomitante de GBP e outras drogas, os pacientes com insuficiência renal devem ter a sua dose diminuída e usada com menos frequência (uma ou duas em vez de três tomadas diárias) 44,45.

Os mecanismos de ação da GBP ainda não são inteiramente conhecidos. Embora seja estruturalmente semelhante ao GABA, não se liga a seus receptores no SNC. Entretanto, parece interagir com as subunidades a2d dos canais de cálcio de alta voltagem e aumentar a concentração e a síntese do GABA no cérebro44,45. A GBP também demonstra efeito antinociceptivo, atua na medula alterando as respostas dos receptores N-methyl-D-aspartato (NMDA) e bloqueia a hiperalgesia térmica e mecânica quando administrada por via intratecal. Estes efeitos explicam o uso recente e progressivo da GBP como droga útil para condições dolorosas crônicas tais como a neuropatia diabética, pós-herpética e trigeminal 44,45.

Para a prevenção da enxaqueca, um estudo multicêntrico, duplo-cego e placebo-controlado avaliou a GBP por período de 12 semanas44 (Tabela 2). Os pacientes iniciaram o estudo com a dose única de 300 mg ou placebo (PL) e as doses foram aumentadas a cada semana até atingirem 2.400 mg/dia divididas em três tomadas diárias. Dos 143 pacientes recrutados, 98 receberam GBP e 45 PL. Dos 33 pacientes, sendo 24 (24,5%) dos que receberam GBP e 9 (20%) dos que receberam PL, abandonaram o estudo devido, principalmente, a sonolência e tonteira. No final das 12 semanas a frequência média mensal de crises de cefaleia se situava em 2.7 para o grupo da GBP e 3.5 para o grupo do PL comparadas, respectivamente, a 4.2 e 4.1 (p=0.006). Os efeitos colaterais mais reportados em ambos os grupos foram astenia, tonteira e sonolência. O estudo concluiu que a GBP foi eficaz e bem tolerada para o tratamento preventivo da migrânea, embora na clínica real consideremos que a gabapentina não é eficaz para a prevenção da migrânea 44,45.

O topiramato (TPM) é a droga mais estudada para uso na prevenção das crises de migrânea. As recentes e progressivamente mais rígidas exigências para a recomendação oficial de uma droga pelo FDA norte-americano, fizeram desta medicação um exemplo de metodologia em estudos controlados de eficácia em uma determinada patologia. O TPM é um neuromodulador de estrutura singular que apresenta cadeia assemelhada a um radical existente na molécula da acetazolamida. Isso despertou a possibilidade de que esta droga pudesse exercer a ação intrínseca anticonvulsivante, o que foi confirmado posteriormente em estudos subsequentes com pacientes epiléticos 46.

O TPM apresenta múltiplos mecanismos de ação e pode influenciar a função de alguns subtipos de canais de voltagem de cálcio e sódio, além dos receptores GABAA e os subtipos de receptor Kainato e AMPA envolvidos no sistema excitatório glutamatérgico. Além disso, o TPM inibe as isoenzimas II e IV da anidrase carbônica47. Como resultado dessa ação em vários sítios moleculares e em receptores de vários neurotransmissores, o TPM modula a ação GABAérgica e aumenta as correntes iônicas de cloro GABA-induzidas, assim como exerce efeitos variáveis antagonísticos e negativos sobre as correntes iônicas Kainato-evocadas no sistema glutamatérgico. O resultado é uma droga moderna que exerce a estabilização ou modulação da atividade neuronal. Dessa forma, o TPM e outros fármacos dessa categoria de medicamentos passaram a ser denominados de neuromoduladores, representando conceito novo e atual no tratamento preventivo da migrânea 48-50.


MA: migrânea com aura; MO: migrânea sem aura; PL: placebo. a Apresentados como posters.

A farmacocinética do TPM é bem conhecida. Após administração oral, o TPM é rapidamente e quase completamente absorvido. Sua concentração plasmática eleva-se linearmente com a dose. Além disso, o seu metabolismo é dependente de enzimas microssomais hepáticas do sistema P450 o que, dessa forma, torna seu clearance aumentado na presença de outros antiepiléticos indutores enzimáticos. Consequentemente, a concentração plasmática de TPM é significativamente reduzida no uso concomitante destes fármacos. O topiramato penetra prontamente no sistema nervoso central e 70% a 80% é eliminado inalterado na urina. Sua meia-vida é de 21 horas com função renal normal e o tempo necessário para se atingir uma concentração estável é de 4 a 5 dias. Após 1 hora de administração oral, a concentração do TPM no parênquima cerebral de ratos atingiu aproximadamente um terço dos níveis plasmáticos 47,48.



Edwards e col.49 (Tabela 2) foram os pioneiros na avaliação do TPM na enxaqueca. Estudaram 30 pacientes com migrânea com ou sem aura que foram randomizados para utilizar TPM (15 pacientes) ou placebo (PL) (15 pacientes). Os pacientes foram submetidos a ajustes progressivos de dose, com incrementos de 25mg por semana, até a dose máxima de 100mg duas vezes ao dia, quando permaneceram por 12 semanas em uso regular da droga. As frequências médias por período de 28 dias foram comparadas entre os dois grupos de pacientes e com os períodos de baseline (3.00 ± 2.60 vs 3.78 ± 1.99, p=0.10) revelando tendência de superioridade, na redução, para o grupo do TPM. A porcentagem de pacientes que responderam (isto é, obtiveram pelo menos 50% de redução na frequência de crises) durante o período de 18 semanas de estudo foi de 46,7% para o TPM e 6,7% para o do PL (p=0.035). Sete pacientes em uso de TPM abandonaram o estudo (4 por efeitos colaterais e 3 por outras razões) e 6 pacientes do PL também o fizeram (3 por falta de eficácia e 3 por outras razões). Os efeitos colaterais mais reportados do TPM foram parestesias de extremidades, diarreia, paladar alterado e sonolência.


* Baseada na literatura e na experiência pessoal do autor.

Dois estudos mais recentes e com grande número de pacientes fundamentaram de vez o uso do TPM como droga útil e eficaz para a prevenção da migrânea50,51. Além disso, ao contrário do que se imaginava a dose-alvo de 100 mg/dia foi evidenciada como a de melhor ação custo-benefício, já que doses de até 200 mg não obtiveram melhores resultados do que as de 100 mg/dia 50,51

O TPM é bem tolerado quando suas doses são iniciadas baixas (25 mg/dia em dose única) e aumentadas de maneira lenta e gradualmente (25 mg a cada 14 dias), passando a sua administração para duas doses diárias, durante o café e o jantar. Esse esquema de uso deve ser seguido, mas ainda assim pode haver efeitos colaterais em uma parcela de pacientes. Lentificação da atividade psicomotora, dificuldade de concentração, alterações de linguagem e fala, sonolência, astenia, perda de peso e formação de cálculos renais (em função da atividade de inibição da anidrase carbônica) pode ocorrer, mas todos esses efeitos podem ser minimizados ou eliminados orientando-se o paciente a ingerir muito líquido diariamente (de 2,5 a 4 litros por dia). Além disso, os efeitos colaterais do TPM têm a característica de se manifestar na fase inicial de uso, isto é, ainda na fase em que se escalona a dose. Esse fato faz do TPM uma droga diferente da maior parte das drogas usadas na prevenção da migrânea que muitas vezes induzem efeitos adversos após a dose máxima ter sido atingida e quando o paciente começa a melhorar52. De fato Lainez e col.53 observaram que a maior parte dos efeitos colaterais já conhecidos do TPM ocorre durante a fase de aumento progressivo da dose.

O grande diferencial do topiramato na prevenção da migrânea é a sua capacidade de reduzir o peso corporal, quando todos os demais agentes farmacológicos para esse fim levam a ganho de peso após período variado de tempo52,53 (Figura 1).

O levetiracetam é um neuromodulador com mecanismo de ação pouco entendido54. Essa droga, ainda não disponível comercialmente no Brasil, tem sido preconizada para o tratamento de cefaleias primárias refratárias e recentemente para pacientes com migrânea transformada em cefaleia diária ou quase diária54,55. Em uma população de 36 pacientes (26 mulheres e 10 homens) que não responderam previamente ao uso de pelo menos um e no máximo três medicamentos profiláticos, doses entre 1.000 e 3.000 mg/dia (em duas tomadas) foram usadas por até três meses. A frequência de crises foi reduzida de 24,9 dias/mês para 19,4, 18,4 e 16,2 dias/mês após 1, 2 e 3 meses. O número médio de crises moderadas ou fortes também diminuiu de 16,8 dias/mês para 13,2, 11,9 e 9,7 dias/mês após 1, 2 e 3 meses de tratamento. Em 18 pacientes houve a ocorrência de efeitos colaterais como perda da concentração, pressão torácica, constipação, anorgasmia e edema de tornozelos; oito pacientes interromperam devido a efeitos colaterais54,55.


*Extraída do livro Headache. Blue books of practical neurology. Goadsby P/ Silbertein SD (eds). 2004. Modificado com a experiência do autor.

No grupo de miscelânea de drogas, agentes farmacológicos variados se destacam na literatura especializada. Embora alguns demonstrem eficácia comprovada em alguns estudos, não ganham respaldo clínico na maior parte das tentativas de uso no mundo real. O Feverfew ou Thanacetum Parthenium inibe a liberação plaquetária de serotonina e foi eficaz na redução da frequência e da intensidade das crises de migrânea. Sugerido nas doses de 100 a 200 mg/dia em cápsulas de folhas secas da planta, não apresenta efeitos colaterais dignos de nota. A riboflavina ou vitamina B2 tem sido estudada desde 1994 e a sua eficácia na prevenção da migrânea foi demonstrada em um único estudo belga. O mecanismo de ação está relacionado com o aumento do potencial de fosforilação mitocondrial que se revela reduzido nos migranosos e a dose preconizada é de 400 mg/dia. Finalmente, o magnésio nas doses de 180 a 200 mg, duas vezes ao dia, também tem sido sugerido em função da redução, em pacientes com migrânea, de seu conteúdo intracelular neuronal, no soro, saliva e eritrócitos56. O petasites hybridus, proveniente da planta conhecida como butterbur e com mecanismo de ação real deconhecido, é talvez o fitoterápico com mais eficácia comprovada na prevenção da enxaqueca. Existente em cápsulas de 50 ou 75 mg deve ser usado duas vezes ao dia por pelo menos 3 a 4 meses57. Na Tabela 3 a eficácia e perfil de efeitos colaterais das substâncias mais usadas.

Tratamento das crises

Os medicamentos existentes para o tratamento das crises são divididos em específicos e não específicos. Com exceção dos mais específicos, os triptanos, não há consenso internacional com relação à preferência de drogas, graus de eficácia, doses, vias de administração, formulações e associações com outras substâncias, como cafeína e barbitúricos.

Com os analgésicos e anti-inflamatórios não esteroidais há poucos estudos bem conduzidos e com relação aos derivados da ergotamina não há praticamente nenhum estudo que possa ser considerado metodologicamente adequado. Apenas para os triptanos e suas combinações com anti-inflamatórios existe bom suporte científico atestando a sua eficácia e segurança58-60. A Tabela 4 resume as opções de drogas disponíveis consideradas eficazes para o tratamento agudo da enxaqueca.

Analgésicos e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Alguns pacientes obtêm benefícios com o uso de analgésicos comuns, tais como os derivados salicilatos e o paracetamol. São substâncias de eficácia restrita nas crises de maior intensidade e nas crises de adultos com migrânea. A associação dessas drogas com cafeína ou barbituratos, comum em vários preparados comerciais, não revela evidência de superioridade sobre os salicilatos ou o paracetamol isolados61-64. Atuam centralmente no núcleo caudal do trigêmeo e no tálamo e não se justificam para aqueles que apresentam episódios de enxaqueca intensos e incapacitantes. Os derivados salicilatos ainda revelam ação anti-inflamatória, de inibição da síntese de prostaglandinas, quando utilizados em doses mais elevadas, da ordem de 70 a 100 mg/kg 61-64.

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) com eficácia comprovada na migrânea são o naproxeno, ácido tolfenâmico, diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolac, clonixinato de lisina e também podem ser incluídos aqui a indometacina e os próprios derivados salicilatos61-64. Atuam bloqueando a enzima cicloxigenase e inibindo a síntese de prostaglandinas (PG), notadamente a PG G2 e, consequentemente, a PG H2 cuja síntese é feita secundariamente. A inibição da síntese destes mediadores químicos pode minimizar os processos de vasodilatação e inflamação neurogênica perivascular que ocorrem durante a crise de enxaqueca. Os AINEs também exercem ação central relevante que inclui inibição da síntese de prostaglandinas neuronais, prolongamento to turn over de catecolaminas e serotonina nos neurônios e bloqueio da liberação de serotonina mediante estímulos dolorosos11,13. Quando usados corretamente os AINEs são úteis e bem tolerados e podem representar a primeira opção de tratamento para os pacientes com crises moderadas ou de progressão mais lenta.

Alcaloides da ergotamina

Os alcaloides do ergot ou derivados da ergotamina foram durante décadas as únicas drogas específicas disponíveis para as crises de enxaqueca. Apesar de sua longa história, existem poucos estudos controlados e de metodologia satisfatória atestando a sua eficácia 23,24.

Os efeitos farmacológicos dos ergóticos são complexos, variados e imprevisíveis65-67. Isto se deve em parte a sua ação "suja", isto é, em vários receptores simultaneamente, incluindo 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2, dopaminérgico D2 e alfa- e beta-adrenérgicos que nada têm a ver com os mecanismos da crise de enxaqueca. A sua ligação com estes receptores é virtualmente irreversível o que explica uma meia-vida biológica de quase 12 horas, enquanto a sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 2 horas. A sua biodisponibilidade oral e retal é errática, imprevisível e inferior a 3%, tornando a resposta a este grupo de substâncias totalmente variável entre pacientes e em um mesmo paciente, em crises diferentes. Por causa disso, não há uma dose padrão recomendada e efetivamente respaldada para cada paciente e os pacientes devem ter a sua dose individualizada de acordo com a apresentação de suas crises65-67. Isso dificulta adesões uniformes e regulares ao tratamento prescrito, levando comumente a uso excessivo e indução de rebote e cefaleia crônica diária.

Isometepteno

O isometepteno é uma amina alifática não saturada com ação simpaticomimética vasoativa, que contrai moderadamente as artérias cranianas envolvidas na crise da enxaqueca. Disponível no mercado brasileiro em drágeas de 65 mg associado a cafeína e a dipirona, essa combinação de substâncias é pouco eficaz, embora bem tolerada, nas crises moderadas a intensas ou intensas de enxaqueca. Além disso, a presença de cafeína eleva o potencial já importante do analgésico dipirona e do isometepteno desenvolverem a cefaleia diária por rebote. Como é droga largamente consumida por automedicação, inclusive estimulada por seu fabricante em anúncios antiéticos veiculados em mídia leiga, é comum a presença de pacientes, em centros neurológicos ou cefaliátricos, que consomem até 10 a 16 comprimidos do produto por dia, não obstante ainda apresentarem cefaleia em caráter diário. A ação do isometepteno consiste em elevação da pressão arterial, da força contrátil do miocárdio, indução de midríase e broncodilatação. Essa substância também relaxa a musculatura lisa dos tratos urogenital, gastrointestinal, biliar e pancreático, causa vasoconstrição cutânea e contrai a mucosa nasal. Possui ação hiperglicêmica e já foi largamente usada para cólicas ureterais68.

Triptanos

Os triptanos são agonistas seletivos dos receptores serotoninérgicos 5-HT1B e 5-HT1D com eficácia comprovada no tratamento agudo da enxaqueca. O mais antigo sumatriptano foi inicialmente recomendado nas doses de 6mg subcutâneo e 100mg por via oral. A biodisponibilidade após a dose injetável é de 90% e após a dose oral de apenas 14%. A droga é metabolizada no fígado e transformada em um metabólito inativo predominantemente excretado pela urina. A meia-vida plasmática do sumatriptano é de duas horas 69.

Os triptanos exercem seus efeitos na crise cefaleia da enxaqueca através de: 1) sua ação nos receptores pós-sinápticos 5-HT1B levando a vasoconstriçcão de artérias cerebrais, meníngeas e extracranianas; e 2) sua ação nos receptores pré-sinápticos 5-HT1D levando a inibição periférica neuronal que reverte o processo de inflamação neurogênica perivascular 69.

Aproximadamente 55% a 70% dos pacientes apresentam melhora após duas horas com a maior parte dos triptanos orais. Já o sumatriptano injetável subcutâneo é mais eficaz promovendo alívio significativo da cefaleia em 80% dos pacientes após uma hora e em 86% após duas horas 69,70.

Entre todos os triptanos administrados por via oral, o rizatriptano é o mais eficaz. Com grande biodisponibilidade que demonstra eficácia bem superior ao placebo já após 30 minutos. Comparado ao sumatriptano 100 mg é superior, promovendo alívio em 70% a 75% dos pacientes com a vantagem de ter o seu início de ação mais rápido. Sua apresentação farmacêutica de pastilha que se desmancha na língua ("wafer" ou rapidisc) pode ser usada sem a ingestão de líquidos. Promove ausência de dor em 48% a 50% dos pacientes em duas horas e os efeitos adversos foram pouco observados. Rizatritpano revela parâmetros de melhor eficácia, consistência e dados de alívio mantido da cefaleia em comparação aos demais triptanos69,71 e o paciente médio em uso de rizatriptano 10 mg apresenta alívio da dor em 90% das crises e ausência de dor em 50% das ocasiões após duas horas de administração da dose69,71. No Brasil há ainda o zolmitriptano e o naratriptano, mas sua eficácia se assemelha ao do sumatriptano e é inferior ao do rizatriptano 69,70.

Vários estudos comparativos têm corroborado a superioridade dos triptanos sobre as drogas convencionais, mas encontrar alívio após duas horas não é o desejo da maioria dos pacientes tratados. Dessa forma, o uso combinado de triptanos e anti-inflamatórios é hoje a melhor opção de tratamento71-73. A recorrência, fato observado com todas as drogas para o tratamento agudo, pode ser diminuída de forma significativa com a adição de um anti-inflamatório não esteroide e a eficácia do tratamento também pode ser aumentada com tal combinação como temos demonstrado há mais de 15 anos74-78. Entre as combinações mais eficientes se destaca o rizatriptano com anti-inflamatórios e com gastrocinéticos74-78.

Conclusões

O tratamento da enxaqueca é difícil e demanda individualização e paciência. Independente das opções escolhidas, o profissional deve conhecer bem cada droga usada e evitar a repetição de condutas de outrem, bem como a mistura de vários fármacos em regimes de tratamento mirabolantes. Com o uso escalonado e progressivo das drogas, além das medidas não farmacológicas, a melhora na qualidade de vida do paciente é indiscutível.




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