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Transplantes
Transplante renal pediátrico
Clotilde Druck Garcia
Hospital da Criança Santo Antônio - Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)
Viviane de Barros Bittencourt
Hospital da Criança Santo Antônio - Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)
Roberta Weisheimer Rohde
Hospital da Criança Santo Antônio - Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre - Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)

Introdução

O transplante renal é o tratamento ideal para quase todas as crianças que estão no estágio final da doença renal. O tempo de espera por um transplante influencia negativamente no crescimento e no desenvolvimento físico e psicológico das crianças, além de aumentar o risco de hipersensibilização nos casos de necessidade de transfusões. Outro problema frequente e grave em crianças que fazem tratamento dialítico é a perda de acessos tanto peritoneal quanto vascular, podendo evoluir para esclerose peritoneal e estenose ou até mesmo para trombose de vasos centrais.
Portanto, o ideal é transplantar as crianças urêmicas de forma preemptiva, antes de iniciar o tratamento dialítico ou, se não for possível, com mínimo de tempo em diálise.

Não há uniformidade entre os centros de transplante pediátrico em relação ao peso e/ou idade mínimos para a realização do transplante renal. Muitos centros consideram a idade mínima entre 12 e 24 meses e/ou um peso de 10 kg como limites inferiores, porém lactentes mais jovens e com menor peso têm sido transplantados com sucesso. Centros especializados no transplante de lactentes colocam limite em 6 meses ou 5-6 kg.

Logística do transplante renal pediátrico

Crianças em estágio IV de doença renal devem ser preparadas para o transplante. Quando entram no estágio V, devem ser transplantadas.

Preparo do receptor

A avaliação do pré-transplante deve ser feita sempre por um membro experiente da equipe, uma vez que a identificação adequada das particularidades do receptor possibilita um melhor planejamento e aumenta as chances de sucesso do transplante.

Esta avaliação deve ser abrangente e contemplar:

Situação clínica: idade, peso, estatura (identificar o déficit pôndero-estatural), situação dialítica (otimizar quando possível), osteodistrofia, déficit neuropsicomotor, medicações em uso, diurese residual, comorbidades.

Doença básica: biópsias, tratamentos realizados, manejo do trato urinário nos uropatas, situação da bexiga especialmente em bexiga neurogênica e válvula de uretra posterior, doenças com maior potencial de recidiva pós-transplante.

Exame físico detalhado: especial atenção para malformações associadas (especialmente genitais), cirurgias abdominais prévias, sinais de osteodistrofia e aspecto e local de inserção do cateter de Tenckhoff (frequentemente colocado de maneira equivocada à direita, onde deve ser implantado o enxerto).

Confirmação de grupo sanguíneo: não aceitar um único exame anterior, este teste deverá ser refeito no centro de transplante. Checagem dupla sempre.

Identificação de possíveis doadores vivos: com encaminhamento para investigação.

Situação vacinal: completar a vacinação ou fazer reforço quando necessário.

Avaliação de sorologia: solicitar testes sorológicos para: hepatites B e C, Chagas, toxoplasmose, HIV, HTLV, VDRL, CMV e EBV. Em crianças estes dois últimos identificam os pacientes de maior risco e possibilitam maior monitorização preemptiva ou profilaxia nos casos de CMV, de acordo com a rotina de cada serviço.

Imunologia: tipagem HLA e painel de células com identificação de anticorpos pré-formados.

Avaliação vascular: com ecodoppler de vasos abdominais e ilíacos para avaliar local de implante, em especial nos pacientes de maior risco (crianças pequenas, pacientes que tenham usado cateter umbilical ou em membros inferiores e nefróticos). Avaliação com angiotomografia quando há suspeita de trombose. Isto possibilita o planejamento cirúrgico alternativo nestes casos.

Avaliação cardiovascular: radiografia de tórax, ECG e ecocardiograma. Crianças urêmicas frequentemente têm comprometimento da função cardíaca, secundária a uremia, congestão crônica e hipertensão. Tal situação geralmente é reversível com o transplante e a correção das causas, mas uma maior adequação da diálise já possibilita melhora pré-transplante.

Situação dentária: tratamento de dentes sépticos.
Situação social: muito importante! Avaliar e educar aquele que será o cuidador da criança, responsável por administrar a medicação e trazê-la nas consultas.

DOADOR: qual é o melhor para uma criança?

Crianças com peso superior a 15 kg podem receber rim de doador vivo ou falecido. Transplantes de rim utilizando doador vivo têm sobrevida do enxerto superior até mesmo em comparação com transplantes de rim de doadores falecidos com melhor compatibilidade imunológica. O transplante com doador vivo representa a oportunidade de se transplantar eletivamente com órgãos em melhores condições, com menor risco de rejeição precoce e de retardo da função do enxerto.
Em crianças menores se deve levar em consideração a compatibilidade de tamanho entre doador e receptor. Estudos recentes demonstram uma grande capacidade de adaptação do rim transplantado ao organismo do receptor, sendo que rins pediátricos aumentam de tamanho e melhoram sua função com o passar do tempo, acompanhando a demanda metabólica crescente da criança transplantada. Ao contrário, rins de adultos apresentam redução de seu tamanho e de sua função para se adaptarem ao organismo da criança pequena, resultando em menor função em longo prazo, quando comparados a rins pediátricos. Deve-se considerar que doadores e receptores pediátricos muito pequenos trazem isoladamente maior risco de trombose do enxerto pelas dificuldades técnicas do transplante e, portanto, esses transplantes devem ser realizados em centros com maior experiência.
De forma geral, não há uma definição rígida de qual o melhor doador para crianças. Existem vantagens e desvantagens tanto com o uso de doadores vivos quanto de falecidos pediátricos, sendo que em centros especializados os resultados são muito bons nas duas situações. A indicação do tipo de doador deverá ser particularizada e basear-se principalmente na condição clínica, nutricional e de crescimento da criança, assim como sua situação familiar. Se possível deve-se evitar grandes incompatibilidades de tamanho entre doador e receptor para favorecer o processo adaptativo do rim ao seu receptor.

Prioridade para crianças

As políticas de alocação de rim do Ministério da Saúde do Brasil têm evoluído ao longo dos últimos anos. O objetivo da distribuição dos rins no Brasil, tanto para crianças quanto para adultos, é de melhorar a sobrevida do enxerto renal através da promoção de uma melhor compatibilidade imunológica entre o doador e o receptor. Existe uma pontuação extra para o receptor pediátrico, mas esta mostrou-se insuficiente para realização de um transplante rapidamente. A partir de outubro de 2009, com a portaria 2.600 (Quadro 1), rins de doadores menores de 18 anos são alocados preferencialmente para crianças menores de 18 anos, de forma que rins pediátricos são ofertados para as crianças e adolescentes que estão na lista de espera. Esta portaria trouxe o benefício de transplantar as crianças mais rápido e com órgãos mais compatíveis do ponto de vista de tamanho e idade, mas com uma menor compatibilidade HLA.

Pacientes pediátricos devem aguardar um transplante renal com boa compatibilidade HLA-DR?

Transplantes de rim utilizando doador vivo têm sobrevida do enxerto superior em comparação a transplantes de rim de doadores falecidos, mesmo com melhor compatibilidade imunológica. No entanto, há controvérsia sobre a importância do HLA entre pacientes transplantados renais. Em trabalho multicêntrico americano, Gritsch e colaboradores examinaram retrospectivamente transplantes renais pediátricos, realizados nos Estados Unidos entre 1996 e 2004, para determinar o efeito da compatibilidade HLA-DR na sobrevida do enxerto. Não houve diferença estatística tanto na sobrevida do enxerto quanto no desenvolvimento de um painel de reatividade de anticorpos (PRA) superior a 30% no momento da segunda lista de espera. Portanto, os autores sugerem que programas de transplante renal pediátricos devem utilizar o órgão ofertado que priorize os receptores pediátricos, e não deixar de aceitar um rim para esperar outro com melhor compatibilidade HLA-DR. Nos casos do receptor apresentar anticorpo específico contra o doador e a prova cruzada for negativa, fica a critério do nefrologista aceitar ou não o órgão, levando em consideração as condições de urgência da criança em transplantar.
Esta conduta deve melhorar a alocação, minimizando a morbidade associada à exposição prolongada a diálise em crianças.
Não há benefício demonstrável na sobrevida do enxerto se o HLA-DR fosse mais compatível.

Cuidados com o receptor pediátrico

Os cuidados com o receptor pediátrico são baseados nas diretrizes de transplante renal com algumas modificações (KDIGO) (Quadro 2).

Imunossupressão de indução

De acordo com a rotina, é sempre utilizada indução, tanto para enxerto de doador vivo quanto falecido. Se o receptor for hipersensibilizado ou o tempo de isquemia for superior a 22-24 horas, recomenda-se uso de agente depletor de linfócito (no momento dispomos de timoglobulina), com dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia com dose máxima de 6 mg/kg total de tratamento.

Cuidados: a timoglobulina deve ser iniciada antes da sutura vascular. Pode causar anafilaxia, portanto necessita pré-medicação e a primeira dose deve ser realizada em ambiente monitorizado.

Imunossupressão de manutenção

O usual é utilizarmos um inibidor de calcineurina (ICN) e um agente antiproliferativo.


Fonte: BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria n. 2.600, de 21 de outubro de 2009.



. Tacrolimo

1. O ICN recomendado para uso pediátrico é o tacrolimo (TAC), porque tem menos efeitos adversos cosméticos, causa menos hipertensão e dislipidemia e está associado com menor taxa de rejeição aguda e melhor sobrevida do enxerto a médio e longo prazo. Em nosso serviço temos este agente como primeira opção de ICN, desde 2000.

Cuidados
A dose pediátrica inicial é de 0,15 mg/kg de peso, dose de 12/12h, e deve ser suficiente para manter um nível sérico (momento zero - trough level - TL) de 10 ng/ml. Após o terceiro mês o TL deve ser mantido em torno de 5 ng/mL. Os efeitos adversos mais frequentes são diarreia, hiperglicemia e, eventualmente, neurotoxicidade (PRES- encefalopatia posterior reversível). Com relação à diarreia, esta pode ser causada por dose elevada de TAC, assim como o episódio de diarreia pode elevar o nível sérico de TAC.
Deve-se fazer este diagnóstico diferencial, diminuindo a dose e aferindo novamente após término da diarreia. Raramente estes efeitos adversos levam a suspensão desta medicação. A recomendação de tomar TAC em jejum é muito difícil de manter em crianças, portanto não recomendamos jejum, mas uma rotina de uso a cada 12 horas.
Excepcionalmente, se a dose necessária de TAC para manter um TL adequado for muito alta, sugere-se que o paciente faça jejum e seja avaliado novamente.

2. Ciclosporina

A ciclosporina (CIC) é uma opção de ICN. Depois do advento do TAC, deixamos a CIC reservada para pacientes portadores de GESF com risco de recorrência. Atualmente não utilizamos mais, nem mesmo neste caso. Fica apenas como uma opção para a tentativa de conversão, nos casos de diabete induzida pelo TAC, ou em situações de encefalopatia posterior reversível, possivelmente induzida pelo TAC, embora ambas as situações possam ser desencadeadas por qualquer ICN.

3. Agentes antiproliferativos

Ácido micofenólico
O ácido micofenólico está disponível em duas apresentações o micofenolato mofetil (MMF) e o micofenolato sódico (MPS), que tem liberação entérica. É a medicação antiproliferativa recomendada na imunossupressão de transplante renal.
Cuidados
Pode causar desconforto gastrointestinal e diarreia. O MPS com liberação entérica tem menos efeitos GI, se o comprimido for ingerido inteiro. No caso de crianças pequenas eventualmente temos problema na deglutição da medicação. Se os sintomas GI causam piora na qualidade de vida do paciente trocamos por azatioprina.

Inibidor da MTOR (I M-Tor)
Em crianças reservamos o uso do I M-Tor para os casos de neoplasia ou infecções virais resistentes ao tratamento. São necessários mais estudos para analisar a segurança desta medicação em crianças.

Prednisona, usar ou não?

A prednisona é considerada uma medicação com efeitos adversos significativos em pediatria, principalmente devido à sua ação inibidora do crescimento. Entretanto ela tem um efeito anti-inflamatório importante e não deve ser abolida em casos de hipersensibilidade, em doenças de base glomerulares e colagenoses.

Cuidados
A dose de prednisona deve ser reduzida lentamente e, após o sexto mês, pode ser utilizada em dias alternados em pacientes sem risco de não adesão. Uma dose quase livre de ação sobre o crescimento seria a inferior a 0,1 mg/kg de peso/dia. Quando a opção for não manter corticoide, a sugestão é sempre utilizá-la por 5 a 7 dias após o transplante renal e depois suspender. Se houver rejeição mais importante, reintroduzir e não suspender mais.

Manejo das rejeições aguda (RA) e crônica (RC)

O manejo da RA e RC em paciente pediátrico é similar ao do adulto e não trataremos neste capítulo. Aqui, o que vale lembrar é que a creatinina nem sempre é um bom índice para avaliar presença de RA em crianças pequenas, que recebem um rim proporcionalmente grande para elas.
A desproporção da massa renal em relação ao tamanho da criança não leva a um aumento da creatinina antes que haja lesão significativa do enxerto. A elevação da creatinina é, portanto, um evento tardio e não deve ser esperada. Os achados que podem sugerir RA são: hipertensão arterial, febre não esclarecida, eosinofilia e alterações do enxerto à palpação. Um método não invasivo útil no diagnóstico diferencial é a ultrassonografia com Doppler, em especial com a utilização do Power Doppler, que mostra alterações na hemodinâmica intrarrenal sugestivas de rejeição aguda, além de fornecer informações sobre a permeabilidade dos vasos maiores. A biópsia renal permanece sendo o padrão-ouro para diagnóstico de rejeição aguda e deve ser realizada sempre que houver suspeita clínica.

Doenças recorrentes

Entre as doenças recorrentes após o transplante renal pediátrico, a glomeruloesclorese segmentar e focal (GESF) é, sem sombra de dúvida, a mais frequente. Sua taxa de recorrência pode chegar a 55% e ocasiona alto risco de perda de enxerto. Para seu controle, o importante é o diagnóstico precoce da proteinúria e tratamento imediato com rituximabe e ou plasmaferese.
A recorrência de síndrome hemolítica urêmica (SHU) no enxerto ocorre com maior frequência em pacientes atípicos do que naqueles que apresentam quadros associados à diarreia. Para o seu controle é muito importante estudar as mutações genéticas do complemento e fator H, pois atualmente temos um tratamento que parece ser promissor, o eculizumabe.
A oxalose primária, mais frequentemente secundária à deficiência da enzima hepática alanina: glioxilato aminotransferase, está associada com insuficiência renal devido ao depósito de cristais de oxalato de cálcio. O transplante hepático, como forma de correção do defeito enzimático primário, é efetivo tanto na prevenção da doença renal primária quanto na melhora da sobrevida do enxerto.



Viroses
As viroses nas crianças transplantadas são mais comuns que nos adultos. Frequentemente não há ainda imunidade adquirida por falta de exposição prévia ao vírus. A vacinação completa pré-transplante é obrigatória. Após o transplante somente vacinas com vírus morto ou atenuado são permitidas (Quadro 3). As infecções virais mais graves na evolução da criança transplantada são Epstein-Baar (EBV), varicela, citomegalovírus (CMV) e poliomavírus (BKV) e são as principais causas de morbimortalidade no pós-transplante, principalmente nos primeiros seis meses. Geralmente, uma infecção viral pode surgir devido a imunossupressão em excesso e a diminuição da dose pode evitar o desenvolvimento da doença viral. Nesses casos a conduta mais adequada é a prevenção e monitorização de carga viral.

Malignidade

A ocorrência de neoplasias em crianças transplantadas é aumentada, sugerindo efeito da terapia imunossupressora, estimulação antigênica em longo prazo e infecções virais. Além disso, uma peculiaridade pediátrica é a associação de mutação gênica em algumas síndromes que causam insuficiência renal crônica, como aquelas associadas com a mutação WT1 nas síndromes de Denis-Drash e Frasier.
A doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT) é uma complicação com alta taxa de mortalidade e perda de enxerto. Evidência de infecção ativa por EBV é encontrada em 66% a 90% dos pacientes no momento do diagnóstico da DLPT. Portanto, é recomendável monitorar a carga viral de EBV e controlar a imunossupressão nos casos de sorologia negativa pré-transplante, sendo necessário, em determinadas ocasiões, a diminuição ou até suspensão da imunossupressão. Há relatos promissores de remissão completa com administração de rituximabe, um anticorpo quimérico dirigido contra o antígeno CD20 das células B.

Doença cardiovascular e metabólica

Esta é uma complicação também do grupo de pacientes pediátricos com transplante renal. Orientação nutricional, exercícios e controle metabólico são fundamentais. Além disso, a pressão arterial deve estar sempre bem controlada.



Conclusão

O transplante renal é o melhor tratamento para a criança com doença renal final. É um tratamento que exige muita dedicação de uma equipe multidisciplinar. Antes de concluir, sugerimos atenção ao Quadro 4, modificado de McKay D & Steinberg SM, em que salientamos dez coisas que não devem ser feitas com o paciente transplantado renal.




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