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A prática clínica em doenças reumáticas
Estabilidade físico-química de medicamentos alcaloides (paclitaxel e vincristina)
Physicochemical stability of alkaloid products (paclitaxel and vincristine)


Larissa Badalotti Passuello
Libbs Farmacêutica Ltda.
Mauro César de Faria
Libbs Farmacêutica Ltda.
Paula Macedo Cerqueira
Wissen Consultores Associados Ltda.
Renata Munhoz Vaquero Durand
Wissen Consultores Associados Ltda.
Paulo Vinícius Bernardes Gonçalves
Wissen Consultores Associados Ltda.
Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Alberto Correa Frankfort, 88 - Jardim Vista Alegre, Embu das Artes.

RBM Dez 13 V 70 Terapia Oncológica 1
págs.: 27-32

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012200006

Unitermos: paclitaxel, vincristina, estabilidade físico-química.
Unterms: paclitaxel, vincristine, physicochemical stability.

Resumo

A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de paclitaxel e vincristina (Ontax e Fauldvincri, respectivamente) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto, pH, identificação do fármaco, dosagem e material particulado, além de limite de produtos de degradação para o paclitaxel e de substâncias relacionadas com a vincristina. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração da embalagem primária quando as soluções injetáveis de paclitaxel foram armazenadas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 28 dias e quando a solução injetável de vincristina foi mantida em geladeira (2 a 8ºC) por 24 horas, ambas protegidas da luz.

A solução injetável de vincristina foi diluída em cloreto de sódio 0,9% e avaliada quanto à estabilidade físico-química após ser mantida por 24 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e por 14 dias sob refrigeração (2 a 8ºC), ao abrigo da luz. Aspecto, pH, identificação, dosagem e substâncias relacionadas foram avaliados após a diluição. Não foram observadas alterações físico-químicas significantes na solução diluída da formulação de Fauldvincri solução injetável (1 mg/ mL), independente do período (24 horas ou 14 dias) e condição de armazenamento (temperatura ambiente ou sob refrigeração).

Introdução

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e de outros fatores relacionados com o próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem (Brasil, 2005). Os estudos de estabilidade devem incluir teste dos parâmetros que são suscetíveis a alterações durante o armazenamento e que podem influenciar a qualidade, segurança e/ou eficácia do medicamento (Bardin et al., 2011).


O paclitaxel (Ontax) e a vincristina (Fauldvincri) são agentes antineoplásicos alcaloides obtidos da fermentação, respectivamente, de células vegetais (Taxus bacatta) e de uma planta comum, a pervinca (Vinca rósea Liné) (Ontax [bula], 2012; Fauldvincri [bula], 2010).

Ontax é indicado para tratamento de primeira linha de carcinoma avançado de ovário em combinação com compostos de platina, tratamento de câncer de mama (como terapia adjuvante, primeira linha após recidiva, câncer avançado ou metastático; ou segunda linha após falha na quimioterapia), tratamento de primeira linha para câncer pulmonar de células não pequenas e tratamento de segunda linha de sarcoma de Kaposi em pacientes com AIDS (Ontax [bula], 2012). O paclitaxel, componente ativo do Ontax, é uma molécula insolúvel em água e solúvel em álcool e deve ser armazenado em temperatura entre 20 e 25ºC, protegido da luz (Sweetman, 2007). A ação antineoplásica do paclitaxel surge a partir da indução de formação de microtúbulos e da estabilização dos mesmos, prevenindo a despolimerização e interrompendo, assim, a divisão normal das células nas fases G2 e M do ciclo celular (Sweetman, 2007; Ontax [bula], 2012).

Fauldvincri é principalmente indicado para o tratamento de leucemia aguda. Em combinação com outros agentes neoplásicos é indicado para uso na doença de Hodgkin, linfomas malignos não Hodgkin (linfocíticos, de células mistas, histiocíticos, não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, carcinoma do cérvix uterino, câncer de mama, sarcoma osteogênico, micose fungoide, sarcoma de Ewing, melanoma maligno, carcinoma de pulmão de células tipo "oat cell" e cérebro e tumores ginecológicos da infância (Fauldvincri [bula], 2010). A vincristina, componente ativo do Fauldvincri, é uma molécula solúvel em água e em metanol, levemente solúvel em álcool. Uma solução de 0,1% em água apresenta pH entre 3,5 e 4,5. A vincristina deve ser armazenada em recipientes de vidro hermeticamente fechados em freezer com temperaturas entre -25 e -20ºC, protegida da luz (USP 31; Sweetman, 2007). De acordo com a bula do Fauldvincri, o medicamento deve ser conservado na sua embalagem original sob refrigeração (2 a 8°C) e ao abrigo da luz.

Os alcaloides da vinca são agentes que atuam especificamente no ciclo celular, através do bloqueio da mitose e consequente interrupção da metáfase. Resultados in vitro sugeriram uma ação seletiva da vincristina contra os linfócitos dos pacientes com leucemia linfocítica crônica, sendo que os linfócitos de indivíduos saudáveis não foram afetados (Fauldvincri [bula], 2010; Sweetman, 2007). A toxicidade relativamente baixa da vincristina nas células normais da medula óssea a elegem como fármaco de escolha dentre os antineoplásicos, sendo frequentemente utilizada em terapia combinada a outros agentes mielossupressores (Fauldvincri [bula], 2010).

O objetivo deste estudo foi avaliar as características físico-químicas dos produtos Ontax e Fauldvincri nas embalagens primárias antes e após perfuração dos frascos e avaliar a solução diluída de vincristina após 24 horas e 14 dias do preparo, para verificar suas estabilidades nas condições testadas.

Materiais e métodos

Os medicamentos Ontax e Fauldvincri (Libbs Farmacêutica Ltda. - Embu das Artes) foram testados nas embalagens primárias quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação dos fármacos, dosagem e material particulado (³10 µm e ³25 µm). Além disso, foi avaliado para o paclitaxel o limite de produtos de degradação (10-deacetilpaclitaxel, 10-deacetil-7-epipaclitaxel, 7-epipaclitaxel, impurezas, baccatin III e etilester) e para a vincristina as substâncias relacionadas (N-desformilvincristina e impurezas).

A solução diluída (NaCl 0,9%) do medicamento FauldFauldvincri foi testada quanto ao aspecto, pH, identificação, dosagem e substâncias relacionadas (N-desformilvincristina e impurezas).

Para o paclitaxel, os testes de pH, identificação, dosagem, limite de produtos de degradação e material particulado foram realizados de acordo com a Farmacopeia Americana 32ª edição. O teste de aspecto foi realizado, de acordo com o método analítico do fabricante.

Para a vincristina, os testes de pH, identificação, dosagem, substâncias relacionadas e material particulado foram realizados de acordo com a Farmacopeia Americana 32ª edição. O teste de aspecto e o teste informativo de pH foram realizados de acordo com os métodos do fabricante.

Paclitaxel
Ontax solução injetável (apresentações: 30 mg/5 mL, 100 mg/16,7 mL e 150 mg/25 mL) foi acondicionado nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) a 20-25ºC, ao abrigo da luz, por um período de 28 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 28 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 13 frascos de Ontax 30 mg/5 mL (lote 10C0004), 6 frascos de Ontax 100 mg/16,7 mL (lote 10C0342) e 5 frascos de Ontax 150 mg /25 mL (lote 10B0052) foram utilizados em cada tempo de análise físico-química (0 e 28 dias). Os testes realizados neste estudo, fevereiro de 2012, utilizaram lotes de Ontax no último bimestre de validade (fabricação lotes 10C0004 e 10C0342: março/2010; validade lotes 10C0004 e 10C0342: março/2012; fabricação lote 10B0052: fvereiro/2010; validade lote 10B0052: fevereiro/2012).

Vincristina

Medicamento na embalagem primária
Fauldvincri solução injetável 1 mg/mL foi acondicionado na embalagem primária (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) sob refrigeração (2 a 8ºC) ao abrigo da luz por 24 horas. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 24 horas após a perfuração do frasco ampola. Um total de 48 frascos de Fauldvincri 1 mg/mL (lote 10D0110) foi utilizado em cada tempo de análise físico-química (0 e 24 horas). Os testes realizados neste estudo, março de 2012, utilizaram lotes de Fauldvincri no último bimestre de validade (fabricação: abril/2010; validade: abril/2012).

Solução diluída em NaCl 0,9%
Foi testada a solução diluída de Fauldvincri 1 mg/mL em NaCl 0,9%, mantida em bolsa de polipropileno, na concentração de 0,01 mg/mL, após 24 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e após 14 dias sob refrigeração (2 a 8°C), ao abrigo da luz. Um total de 48 frascos de Fauldvincri 1 mg/mL (lote 10D0110) foi utilizado, sendo preparados 24 em cada um dos tempos de análise físico-química (0 e 24 horas, 0 e 14 dias). Os testes realizados neste estudo, março a abril de 2012, utilizaram lotes de Fauldvincri no último bimestre de validade (fabricação: abril/2010; validade: abril/2012).

Condições cromatográficas

O paclitaxel foi avaliado utilizando-se um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), acoplada a um detector UV (227 nm) e coluna cromatográfica Allure PFP Propil (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 25ºC.
A vincristina foi avaliada empregando um sistema HPLC acoplado a um detector UV (297 nm) e coluna Zorbax-SB C8 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 25°C.
Para todos os métodos farmacopeicos foram realizadas validações parciais comprovando-se a especificidade/seletividade, linearidade e precisão, além de exatidão, robustez e limite de detecção, quando aplicáveis.

Critérios de aceitação

Os produtos devem manter suas características físico-químicas nos períodos testados após a perfuração dos frascos, quando armazenados à temperatura ambiente (Ontax) e sob refrigeração (Fauldvincri), ao abrigo da luz (ver Especificações dos testes nas Tabelas 1 e 2).

A solução diluída de Fauldvincri deve manter suas características físico-químicas quando armazenada à temperatura ambiente e sob refrigeração (ver Especificações dos testes na Tabela 3).

Resultados

Ontax
Os resultados de estabilidade de uso das apresentações de Ontax após 28 dias da perfuração dos frascos estão apresentados na Tabela 1.

Fauldvincri embalagem primária
Os resultados de estabilidade de uso do medicamento após 24 horas da perfuração dos frascos estão apresentados na Tabela 2.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.

Fauldvincri solução diluída
Os resultados de estabilidade da solução diluída em NaCl 0,9% após 24 horas da preparação à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e após 14 dias da preparação sob refrigeração (2 a 8ºC) estão apresentados na Tabela 3.

Discussão e conclusão

É de extrema importância para os farmacêuticos hospitalares possuírem dados bem documentados a respeito da estabilidade real de formulações abertas, após reconstituição de um produto liofilizado ou após diluição em veículos. Isso é mais crítico para fármacos oncológicos que são frequentemente utilizados na dose máxima tolerada e são muito tóxicos. Estas informações muitas vezes não estão disponíveis, são muito antigas ou até mesmo contraditórias. Além disso, os fabricantes frequentemente informam estabilidades após diluição por curtos períodos, considerando possíveis contaminações bacterianas ou o fato de que os testes de estabilidade foram conduzidos apenas em curtos períodos. Uma vantagem de se conhecer os limites verdadeiros de estabilidade é que as unidades de preparo e utilização destes medicamentos podem otimizar o trabalho e os custos (Astier et al., 2010).

As características físico-químicas do paclitaxel (28 dias) e da vincristina (24 horas) mantidas em suas embalagens primárias, respectivamente à temperatura ambiente (20 a 25ºC), sob refrigeração (2 a 8ºC) e ao abrigo da luz, foram avaliadas no presente estudo para averiguar a utilização dos produtos como multidoses. Além disso, a solução de vincristina diluída em NaCl 0,9% após 24 horas da preparação à temperatura ambiente e 14 dias da preparação sob refrigeração também foi avaliada quanto a alterações nas suas características físico-químicas. O estudo de estabilidade de uso demonstrou que os alcaloides durante o período avaliado e sob as condições padronizadas, não apresentaram alterações significativas, cumprindo com as especificações para todos os testes preconizados de qualidade físico-química.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed. *** D= porcentagem final - porcentagem inicial.

Dessa forma, podemos concluir que em locais autorizados a manusear compostos citotóxicos, com profissionais capacitados e experientes, que tenham processos assépticos validados e monitoramento regular das técnicas assépticas, os produtos após perfuração das embalagens primárias e protegidos da luz são física e quimicamente estáveis por 28 dias à temperatura ambiente (Ontax) e por 24 horas sob refrigeração (Fauldvincri). A solução diluída da vincristina mantida à temperatura ambiente e sob refrigeração ao abrigo da luz é física e quimicamente estável por, respectivamente, 24 horas e 14 dias.




Bibliografia
1. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n°1 de 29/07/05 - Guia para realização de estudos de estabilidade. Brasília, 2005, Disponível em (www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/ 01_05_re_ comentada.pdf). Acesso em: agosto de 2013.
2. Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell G, Vigneron J, Trittler R, Daouphars M, Paul M, Trojniak M, Pinguet F. Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs: a European consensus conference. European Journal of Hospital Pharmacy, v.19, p. 278-285, 2012.
3. Ontax [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda, Brasil, 2012.
4. Fauldvincri [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda, Brasil, 2010.
5. Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Versão eletrônica, (Edição 2007). CD-ROM em inglês.
6. U.S. Pharmacopeia National Formulary. 31ª edição. Rockville, MD: USP, 2008. Volume 3.
7. U.S. Pharmacopeia National Formulary. 32ª edição. Rockville, MD: USP, 2009, volume único, www.uspnf.com/uspnf
8. Astier, A; Pinguet, F; Vigneron, J. The practical stability of anticancer drugs: SFPO and ESOP recommendations. Eur. J. Oncol. Pharm., 2010; 4: 4-10.