Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Terapia Oncológica
Estabilidade físico-química de medicamentos antimetabólitos e associados (folinato de cálcio, fluoruracila e metotrexato)
Physicochemical stability of antimetabolite and associate products (calcium folinate, fluorouracil and methotrexate)


Mauro César de Faria
Libbs Farmacêutica Ltda.
Larissa Badalotti Passuello
Libbs Farmacêutica Ltda.
Paula Macedo Cerqueira
Wissen Consultores Associados Ltda.
Paulo Vinícius Bernardes Gonçalves
Wissen Consultores Associados Ltda.
Renata Munhoz Vaquero Durand
Wissen Consultores Associados Ltda.
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correa Frankfort, 88 - Jardim Vista Alegre, Embu das Artes.

RBM Dez 13 V 70 Terapia Oncológica 1
págs.: 20-26

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012200005

Unitermos: folinato de cálcio, fluoruracila, metotrexato, antimetabólitos, estabilidade físico-química.
Unterms: calcium folinate, fluorouracil, methotrexate, antimetabolite, physicochemical stability.

Resumo

A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de folinato de cálcio (leucovorina cálcica), fluoruracila e metotrexato (Fauldleuco, Fauldfluor e Fauldmetro, respectivamente) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação do fármaco, dosagem, material particulado e substâncias relacionadas.
Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significativas após perfuração da embalagem primária quando armazenada à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias para as soluções injetáveis de fluoruracila e metotrexato e quando mantidas em geladeira (2 a 8ºC) por 7 dias para as soluções injetáveis de folinato de cálcio. Em todas as avaliações as amostras ficaram protegidas da luz.

Introdução

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz e de outros fatores relacionados com o próprio produto, como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem (Brasil, 2005).
Os medicamentos Fauldmetro, Fauldfluor e Fauldleuco são agentes antineoplásicos que agem como antimetabólitos. O metotrexato é um antimetabólito e análogo do ácido fólico. A fluoruracila é um análogo da pirimidina e age como antimetabólito da uracila, um componente do ácido ribonucleico. O folinato de cálcio (leucovorina) é o sal cálcico do ácido folínico, o qual participa como cofator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos.
Fauldmetro é indicado para o tratamento de tumores sólidos e neoplasias malignas hematológicas, como neoplasias trofoblásticas gestacionais (cório-carcinoma uterino, cório-adenoma destruens e mola hidatiforme), leucemias linfocíticas agudas, câncer de cabeça e pescoço (carcinoma de células escamosas), câncer de mama, osteossarcoma, tratamento e profilaxia de linfoma ou leucemia meníngea, terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis, linfomas não Hodgkin e linfoma de Burkitt (Fauldmetro [bula], 2010). Faudfluor é indicado como monoterapia ou em associação com outros agentes quimioterápicos para o tratamento oncológico de tumores malignos, particularmente os de cólon e reto, e no tratamento de carcinomas gástricos, hepáticos primários, pancreáticos, uterinos e de mama (Faudfluor [bula], 2010). Fauldleuco demonstrou ótimos resultados no tratamento de certas anemias megaloblásticas causadas por deficiência de ácido fólico, como ocorre, por exemplo, em crianças, gestantes, nas síndromes de má absorção, doenças hepáticas, psilose e em pacientes com má nutrição, quando a terapia oral não for adequada. Fauldleuco também demonstrou ótimos resultados na redução da toxicidade dos antagonistas do ácido fólico, como, por exemplo, o metotrexato, em casos de eliminação reduzida do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico. Pode também ser utilizado em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU), a fim de aumentar sua eficácia no tratamento paliativo de portadores de carcinoma colorretal avançado (Faudleuco [bula], 2010).
A fluoruracila é moderadamente solúvel em água; uma solução a 1% em água apresenta pH entre 4,5 e 5,0. Os resultados do estudo com mistura de fluoruracila e metotrexato em cloreto de sódio 0,9% demonstraram estabilidade estendida por até 13 semanas nesse diluente a 5°C em bolsas de PVC. Já as soluções do fármaco para injeção de preparações comerciais foram estáveis por 7 dias a 37°C em bomba de infusão portátil, embora em uma das marcas testadas se evidenciou precipitação a 25°C (Sweetman, 2007).
As soluções de fluoruracila são incompatíveis com elastômeros sintéticos, uma vez que precipitações microscópicas foram verificadas após 4 horas de armazenamento em reservatórios de poli-isopreno de infusões elastoméricas e em seringas de polipropileno com junção/ligação elastomérica (material elástico) (Sweetman, 2007).
O metotrexato é praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos e carbonatos. O fármaco em solução diluída é fotodegradável quando armazenado sob a luz (direta ou solar), no entanto, preparações comerciais não diluídas demonstraram fotodegradação insignificante. O armazenamento de soluções diluídas de metotrexato em cloreto de sódio 0,9% em bolsas de PVC protege o fármaco contra a fotodegradação por apenas 4 horas (Sweetman, 2007).
O folinato de cálcio é moderadamente solúvel em água; uma solução a 2,5% em água apresenta pH entre 6,8 e 8,0. Os fármacos folinato de cálcio e fluoruracila, com ou sem glicose a 5%, são incompatíveis quando misturados em diferentes razões e armazenados em bolsas de PVC em diversas temperaturas (Sweetman, 2007).
O metotrexato, a fluoruracila e o folinato de cálcio, componentes ativos do Fauldmetro, Fauldfluor e do Fauldleuco, respectivamente, devem ser estocados em recipientes herméticos e protegidos da luz (Sweetman, 2007).
O objetivo deste estudo foi avaliar as características físico-químicas dos produtos nas embalagens primárias antes e após perfuração dos frascos, para verificar suas estabilidades nas condições testadas.

Materiais e métodos

Os medicamentos Fauldleuco, Fauldfluor e Fauldmetro (Libbs Farmacêutica Ltda. - Embu das Artes) foram testados nas embalagens primárias, quanto ao aspecto da solução, pH, identificação, dosagem, material particulado e presença de substâncias relacionadas. O folinato de cálcio (Fauldleuco) foi testado quanto à presença de ácido formilfólico, impurezas individuais desconhecidas e impurezas totais. A fluoruracila (Fauldfluor) foi avaliada quanto à presença de ureia. Já o metotrexato (Fauldmetro) foi testado quanto à presença de impurezas A, D, C, B, E, impurezas individuais desconhecidas e impurezas totais desconhecidas.
Para os fármacos folinato de cálcio e metotrexato os testes de pH, identificação, dosagem e substâncias relacionadas, assim como a presença de ácido formilfólico, impurezas desconhecidas e totais no folinato de cálcio, e impurezas A, D, C, B, E, impurezas individuais desconhecidas e totais no metotrexato, foram realizados de acordo com a Farmacopeia Britânica de 2010. O teste de material particulado foi realizado conforme a Farmacopeia Americana 32ª edição. Já o teste de aspecto foi realizado de acordo com os métodos analíticos do fabricante.
Para a fluoruracila os testes de pH, identificação, dosagem e material particulado foram realizados de acordo com a Farmacopeia Americana 32ª edição. Os testes de ureia e substâncias relacionadas foram realizados conforme a Farmacopeia Britânica de 2010. Já o teste de aspecto foi realizado de acordo com o método analítico do fabricante.

Folinato de cálcio

0 a 7 dias da perfuração em geladeira (2 a 8ºC)
Fauldleuco soluções injetáveis de 10 mg/mL (apresentações: 50 mg/5 mL e 300 mg/30 mL) foram acondicionados nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro âmbar com tampa bromobutílica) sob refrigeração a 2-8ºC por 7 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 7 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 9 frascos de Fauldleuco 50 mg/5mL (lote 10D0048) e 4 frascos de Fauldleuco 300 mg/30 mL (lote 10B0378) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 7 dias). Os testes realizados neste estudo, janeiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldleuco no último quadrimestre de validade (fabricação lote 10D0048: abril/2010; validade lote 10D0048: abril/2012; fabricação lote 10B0378: fevereiro/2010; validade lote 10B0378: fevereiro/2012).


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Britânica, 2010; *** Farmacopeia Americana 32ª ed.

Fluoruracila

0 a 7 dias da perfuração à temperatura ambiente (20 a 25°C)
Fauldfluor soluções injetáveis de 50 mg/mL (apresentações: 500 mg/10 mL e 2,5 g/50 mL) foram acondicionadas nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) a 20-25°C por 7 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 7 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 8 frascos de Fauldfluor 500 mg/10 mL (lote 10F0219) e 4 frascos de Fauldfluor 2,5 g/50 mL (lote 10A0214) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 7 dias). Os testes realizados neste estudo, dezembro de 2011, utilizaram lotes de Fauldfluor no último trimestre de validade (fabricação lote10F0219: junho/2010; validade lote 10F0219: dezembro/2011; fabricação lote 10A0214: janeiro/2010; validade lote 10A0214: janeiro/2012).

Metotrexato

0 a 7 dias da perfuração à temperatura ambiente (20 a 25°C)
Fauldmetro soluções injetáveis de 25 mg/mL (apresentações: 50 mg/2 mL e 500 mg/20 mL) e de 100 mg/mL (apresentações: 1g/10 mL e 5 g/50 mL) foram acondicionadas nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) a 25°C por 7 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 7 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 32 frascos de Fauldmetro 50 mg/2 mL (lote 10C0339), 4 frascos de Fauldmetro 500 mg/20 mL (lote 10C0373), 5 frascos de Fauldmetro 1g/10 mL (lote 09K0044) e 3 frascos de Fauldmetro 5g/50 mL (lote 09K0500) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 7 dias). Os testes realizados neste estudo, fevereiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldmetro no último trimestre ou quadrimestre de validade (fabricação lotes 10C0339 e 10C0373: março2010; validade lotes 10C0339 e 10C0373: março/2012; fabricação lotes 09K0044 e 09K0500: novembro/2009; validade lote 09K0044 e 09K0500: maio/2012).


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.; *** Farmacopeia Britânica, 2010; **** Técnica de TLC - avaliação de intensidade de manchas.

Condições analíticas
Nos testes de identificação, dosagem e substâncias relacionadas o folinato de cálcio (leucovorina cálcica) foi avaliado empregando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada a um detector UV (280 nm) e coluna cromatográfica Hypersil Gold C18 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 40ºC.
Nos testes de identificação, teste A, e dosagem a fluoruracila foi avaliada empregando sistema HPLC acoplado a um detector UV (254 nm) e coluna cromatográfica Inertsil ODS 3 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 30ºC. Na identificação, teste B, a fluoruracila foi avaliada por espectrofotometria de infravermelho (IR) e na identificação, teste C, por determinação visual. As identificações testes B e C foram realizadas com base em métodos farmacopeicos.
No ensaio de substâncias relacionadas a fluoruracila foi avaliada empregando-se cromatografia de camada delgada (CCD). Na determinação de ureia, no Fauldfluor solução injetável, foi empregada a técnica de CCD.
Nos testes de identificação e dosagem do metotrexato foi utilizado sistema HPLC acoplado a um detector UV (302 nm) e coluna cromatográfica YMC Pack Pro C18 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 30ºC. Na análise das substâncias relacionadas do metotrexato (impurezas A, D, C, B e E) foi utilizado sistema HPLC acoplado a detector UV (265 nm) e coluna cromatográfica Hypersil BDS C18 (4,6 x 250 mm; 5 µm).
Para todos os métodos farmacopeicos foram realizadas validações parciais comprovando-se a especificidade/seletividade, linearidade e precisão, além de robustez e limite de detecção, quando aplicáveis.

Critérios de aceitação
Os produtos Fauldleuco, Fauldfluor e Fauldmetro devem manter suas características físico-químicas nos períodos testados após a perfuração dos frascos, quando armazenados em geladeira (Fauldleuco) ou à temperatura ambiente (Fauldfluor e Fauldmetro) ao abrigo da luz (ver Especificações dos testes nas Tabelas 1, 2, 3 e 4).


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Britânica, 2010; *** Farmacopeia Americana 32ª ed.

Resultados

Os resultados de estabilidade de uso das apresentações de Fauldleuco após 7 dias da perfuração da embalagem primária, quando armazenadas em geladeira, estão apresentados na Tabela 1. Os resultados de estabilidade de uso das apresentações de Fauldfluor e Fauldmetro após 7 dias da perfuração da embalagem primária, quando armazenadas à temperatura ambiente, estão apresentados nas Tabela 2, 3 e 4.

Discussão e conclusão

As causas mais comuns de instabilidade de uma formulação incluem temperatura, fotossensibilidade, umidade, condições de armazenamento, pH da formulação, adsorção, efeitos do sal, oxigênio, agitação e concentração. As principais vantagens de se conhecer realmente os limites de estabilidades dos medicamentos, para os hospitais e clínicas especializadas em citotóxicos, são otimizar o tempo de trabalho (preparo antecipado das infusões), aperfeiçoar a manipulação/manuseio, reduzir gastos com esses medicamentos e antecipar a preparação de um ciclo de tratamento para um paciente em particular.
As características físico-químicas das soluções de fluoruracila e metotrexato mantidas em suas embalagens primárias à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias ao abrigo da luz foram avaliadas no presente estudo para averiguar a utilização do produto em multidoses. Além disso, foram avaliadas as características físico-químicas das soluções de folinato de cálcio (leucovorina cálcica) em suas embalagens primárias quando armazenadas em geladeira (2 a 8ºC) por 7 dias ao abrigo da luz.
O estudo de estabilidade de uso demonstrou que os produtos Fauldfluor (500 mg/10 mL e 2,5 g/50 mL), Fauldleuco (50 mg/5 mL e 300 mg/30 mL) e Fauldmetro (50 mg/2 mL, 500 mg/20 mL, 1 g/10 mL e 5 g/50 mL) não apresentaram alterações significativas durante os períodos avaliados e sob as condições padronizadas, cumprindo com as especificações para todos os testes preconizados de qualidade físico-química.
Dessa forma, podemos concluir que em locais autorizados a manusear compostos citotóxicos, com profissionais capacitados e experientes, que tenham processos assépticos validados e monitoramento regular das técnicas assépticas, os produtos Fauldfluor (apresentações: 500 mg/10 mL e 2,5 g/50 mL) e Fauldmetro (apresentações: 50 mg/2 mL, 500 mg/20 mL, 1 g/10 mL e 5 g/50 mL) após perfuração das embalagens primárias, mantidos à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e Fauldleuco (apresentações: 50 mg/5 mL e 300 mg/30 mL) após perfuração das embalagens primárias, mantido sob refrigeração (2 a 8°C), ao abrigo da luz, são física e quimicamente estáveis por 7 dias.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Britânica, 2010; *** Farmacopeia Americana 32ª ed.




Bibliografia
1. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE n° 01: Guia para realização de estudos de estabilidade. Brasília, 2005, Disponível em (http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/01_05_re_comentada.pdf). Acesso em: agosto de 2013.
2. Fauldfluor [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
3. Fauldleuco [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
4. Fauldmetro [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
5. Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Versão eletrônica, (Edição 2007). CD-ROM em inglês.
6. U.S. Pharmacopeia National Formulary. 32ª edição. Rockville, MD: USP, 2009, volume único, p. 310, 2414.
7. British Pharmacopeia, 2010, volume III, www.pharmacopeia.co.uk