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Terapia Oncológica
Estabilidade físico-química de medicamento da classe das antraciclinas (doxorrubicina)
Physicochemical stability of an anthracycline product (doxorubicin)


Larissa Badalotti Passuello
Libbs Farmacêutica Ltda.
Mauro César de Faria
Libbs Farmacêutica Ltda.
Paula Macedo Cerqueira
Wissen Consultores Associados Ltda.
Paulo Vinícius Bernardes Gonçalves
Wissen Consultores Associados Ltda.
Renata Munhoz Vaquero Durand
Wissen Consultores Associados Ltda.
Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Alberto Correa Frankfort, 88, Jardim Vista Alegre, Embu das Artes.

RBM Dez 13 V 70 Especial Terapia Oncológica 1
págs.: 15-19

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012200004

Unitermos: doxorrubicina, estabilidade físico-química.
Unterms: doxorubicin, physicochemical stability.

Resumo

A estabilidade físico-química de soluções injetáveis de doxorrubicina (Fauldoxo) mantidas nas suas embalagens primárias foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação do fármaco, dosagem e material particulado, além de substâncias relacionadas, como a presença de doxorrubicina aglicona e impurezas individuais desconhecidas. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração da embalagem primária, quando armazenadas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias e quando mantidas em geladeira por 15 dias, protegidas da luz.

Depois da perfuração dos frascos (7 e 15 dias), a solução de doxorrubicina foi diluída em cloreto de sódio 0,9% e a estabilidade físico-química foi avaliada após mantê-las por 48 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e ao abrigo da luz. Aspecto, pH, identificação e dosagem das soluções diluídas foram avaliados após a diluição. Não foram observadas alterações físico-químicas significantes na solução diluída das formulações de Fauldoxo solução injetável (10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL), independente da perfuração ter sido realizada 7 ou 15 dias antes do preparo das soluções diluídas.

Introdução

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e de outros fatores relacionados com o próprio produto, como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem (Brasil, 2005).

Os estudos de estabilidade devem incluir teste dos parâmetros que são suscetíveis a alterações durante o armazenamento e que podem influenciar a qualidade, segurança e/ou eficácia do medicamento (Bardin et al., 2011).

O Fauldoxo é um agente antineoplásico antibiótico da classe das antraciclinas com suposto mecanismo de ação relacionado com a formação de um complexo com DNA e assim interferindo na síntese de ácidos nucleicos. Fauldoxo é indicado para uso em regressões de condições neoplásicas, tais como leucemia linfoide e mieloide agudas, tumor de Wilms, neuroblastoma, sarcomas ósseo e de tecidos moles, carcinoma de mama, linfomas (tipo Hodgkin e não Hodgkin), carcinoma broncogênico, câncer de pequenas células de pulmão avançado, carcinoma de tireoide, hepatoma e carcinoma de ovário. É aprovado também para o tratamento primário do carcinoma não metastático de bexiga por administração vesical (Fauldoxo [bula], 2013). A doxorrubicina, componente ativo do Fauldoxo, é solúvel em água, em cloreto de sódio 0,9%, e deve ser estocada em recipientes herméticos (Sweetman, 2007).

Em relação aos frascos para embalagem de cloridrato de doxorrubicina para injeção é recomendado, tanto para os frascos de dose única quanto para de múltiplas doses, que o material de acondicionamento seja preferencialmente de vidro (tipo I) e protegido da luz. O volume dos frascos de formulação multidoses não deve exceder 100 mL (United State Pharmacopeia, 2008).
As soluções de doxorrubicina em solução de cloreto de sódio 0,9% (NaCl 0,9%) demonstraram ser estáveis por 24 dias quando armazenadas em minibolsas de PVC a 25°C, e por um período ainda maior nessas bolsas (ou em seringas de polipropileno) quando armazenadas a 4°C. A estabilidade em solução parece estar parcialmente relacionada com o pH, uma vez que a doxorrubicina se torna mais estável em pH ácido (Sweetman, 2007). Após diluição em solução fisiológica a 0,9% ou em solução glicosada a 5%, o Fauldoxo mantém sua estabilidade química por até 7 dias quando conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C) e ao abrigo da luz. É recomendável evitar o contato de doxorrubicina com soluções alcalinas uma vez que pode causar a hidrólise do fármaco (Fauldoxo [bula], 2013).
O objetivo do presente estudo foi avaliar as características físico-químicas do Fauldoxo na embalagem primária antes e após perfuração dos frascos, bem como avaliação dessas características após diluição do Fauldoxo em cloreto de sódio 0,9%.

Materiais e métodos

O medicamento (Fauldoxo, Libbs Farmacêutica Ltda. - Embu das Artes) foi testado nas embalagens primárias, quanto ao aspecto da solução, pH, identificação, dosagem, material particulado, presença de substâncias relacionadas, como doxorrubicina aglicona, e impurezas individuais desconhecidas.

A solução diluída (NaCl 0,9%) do medicamento Fauldoxo foi testada quanto ao aspecto da solução, pH, identificação e dosagem das soluções diluídas.
Os testes de pH, identificação e dosagem, tanto na embalagem primária como na solução diluída, foram realizados de acordo com a Farmacopeia Americana 32ª edição, assim como o teste de material particulado na embalagem primária. Os testes de substâncias relacionadas foram realizados de acordo com a Farmacopeia Britânica de 2010. Já os testes de aspecto e de dosagem das soluções diluídas foram realizados de acordo com o método analítico do fabricante.

Medicamento na embalagem primária

0 a 7 dias da perfuração à temperatura ambiente (20 a 25ºC)
Fauldoxo soluções injetáveis de 2 mg/mL (apresentações: 10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) foram acondicionados nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa clorobutílica) a 20-25ºC por 7 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 7 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 22 frascos de Fauldoxo 10 mg/5 mL (lote 10D0117) e 6 frascos de Fauldoxo 50 mg/25 mL (lote 10C0024) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 7 dias). Os testes realizados neste estudo, fevereiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldoxo no último trimestre de validade (fabricação lote 10D0117: abril/2010; validade lote 10D0117: abril/2012; fabricação lote 10C0024: março/2010; validade lote 10C0024: março/2012).

0 a 15 dias da perfuração em geladeira (2 a 8ºC)

Fauldoxo soluções injetáveis de 2 mg/mL (apresentações: 10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) foram acondicionados nas embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa clorobutílica) a 2-8ºC por 15 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 15 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 21 frascos de Fauldoxo 10 mg/5 mL (lote 10D0117) e 5 frascos de Fauldoxo 50 mg/25 mL (lote 10C0024) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 15 dias). Os testes realizados neste estudo, fevereiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldoxo no último trimestre de validade (fabricação lote 10D0117: abril/2010; validade lote 10D0117: abril/2012; fabricação lote 10C0024: março/2010; validade lote 10C0024: março/2012).

Solução diluída em NaCl 0,9%

0 a 48 horas à temperatura (20-25ºC) ambiente após 7 dias da perfuração

Fauldoxo soluções injetáveis de 2 mg/mL (apresentações: 10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) foram diluídas em NaCl 0,9%, a uma concentração de 0,36 mg/mL, após perfuração dos frascos ampolas e armazenadas em bolsa de polipropileno à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias. As características físico-químicas da solução foram avaliadas imediatamente após a diluição (tempo inicial) e após 48 horas da diluição, sendo que durante o repouso as amostras foram mantidas em temperatura ambiente (20 a 25ºC) e protegidas da luz. Um total de 22 frascos de Fauldoxo 10 mg/5 mL (lote 10D0117) e 6 frascos de Fauldoxo 50 mg/25 mL (lote 10C0024) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 48 horas).

0 a 48 h à temperatura ambiente (20-25ºC) após 15 dias da perfuração

Fauldoxo soluções injetáveis de 2 mg/mL (apresentações: 10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) foram diluídas em NaCl 0,9%, a uma concentração de 0,36 mg/mL, após perfuração dos frascos ampolas e armazenadas em bolsa de polipropileno em geladeira (2 a 8°C) por 15 dias. As características físico-químicas da solução foram avaliadas imediatamente após a diluição (tempo inicial) e após 48 horas da diluição, sendo que durante o repouso as amostras foram mantidas em temperatura ambiente (20 a 25ºC) e protegidas da luz. Um total de 21 frascos de Fauldoxo 10 mg/5mL (lote 10D0117) e 5 frascos de Fauldoxo 50 mg/25 mL (lote 10C0024) foram utilizados em cada tempo de análise (0 e 48 horas).

Condições cromatográficas
Nos testes de identificação e dosagem, a doxorrubicina foi avaliada empregando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada a um detector UV (254 nm) e coluna cromatográfica Zorbax TMS (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 40ºC.
Foi realizada validação parcial do método analítico, pois estes são farmacopeicos, comprovando sua especificidade/seletividade, linearidade e precisão.

Critérios de aceitação
Os produtos devem manter suas características físico-químicas nos períodos testados após a perfuração dos frascos, quando armazenados à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e em geladeira (2 a 8ºC), ao abrigo da luz (ver Especificações dos testes nas Tabelas 1 e 2).
Segundo especificações dos testes presentes nas Tabelas 3 e 4, os produtos devem manter suas características físico-químicas após 48 horas da diluição em cloreto de sódio 0,9%.

Resultados

Os resultados de estabilidade de uso das apresentações de Fauldoxo após 7 dias da perfuração da embalagem primária quando armazenadas à temperatura ambiente e após 15 dias da perfuração da embalagem primária quando armazenadas em geladeira estão apresentados nas Tabelas 1 e 2, respectivamente.
Os resultados de estabilidade da solução de Fauldoxo diluída em cloreto de sódio 0,9% mantida à temperatura ambiente por 48 horas e protegida da luz estão apresentados nas Tabelas 3 e 4, respectivamente.

Discussão e conclusão

As causas mais comuns de instabilidade de uma formulação incluem temperatura, fotossensibilidade, umidade, condições de armazenamento, pH da formulação, adsorção, efeitos do sal, oxigênio, agitação e concentração. As principais vantagens de se conhecer realmente os limites de estabilidades dos medicamentos, para os hospitais e clínicas especializadas em citotóxicos, são otimizar o tempo de trabalho (preparo antecipado das infusões), aperfeiçoar a manipulação/manuseio, reduzir gastos com esses medicamentos e antecipar a preparação de um ciclo de tratamento para um paciente em particular.

As características físico-químicas das soluções de doxorrubicina mantidas em suas embalagens primárias à temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias e em geladeira por 15 dias, ao abrigo da luz, foram avaliadas no presente estudo para averiguar a utilização do produto em multidoses. O estudo de estabilidade de uso demonstrou que o produto Fauldoxo, em ambas as apresentações (10 mg/5mL e 50 mg/25 mL) não apresentou alterações significativas durante os períodos avaliados e sob as condições padronizadas, cumprindo com as especificações para todos os testes preconizados de qualidade físico-química.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.; *** Farmacopeia Britânica, 2010.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.; *** Farmacopeia Britânica, 2010.

Nesse trabalho também foram avaliadas as características físico-químicas das soluções de doxorrubicina diluídas em cloreto de sódio 0,9% a 0,36 mg/mL, preparadas após 7 dias (temperatura ambiente - 20 a 25ºC) ou 15 dias (geladeira - 2 a 8ºC) da perfuração da embalagem primária, e mantidas por 48 horas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e protegidas da luz. O estudo de estabilidade das soluções diluídas demonstrou que as duas apresentações do produto (10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) não apresentaram alterações significativas durante o período avaliado (48 horas) e sob as condições padronizadas, cumprindo com as especificações para todos os testes físico-químicos preconizados.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.; *** D = porcentagem final - porcentagem inicial.



* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Americana 32ª ed.; *** D = porcentagem final - porcentagem inicial.

Dessa forma, podemos concluir que em locais autorizados a manusear compostos citotóxicos, com profissionais capacitados e experientes, que tenham processos assépticos validados e monitoramento regular das técnicas assépticas, o produto Fauldoxo (apresentações: 10 mg/5mL e 50 mg/25 mL) após perfuração das embalagens primárias, mantido à temperatura ambiente (20 a 25ºC) ou sob refrigeração (2 a 8°C), ao abrigo da luz, é física e quimicamente estável por respectivamente 7 e 15 dias. Assim como, após estes períodos de perfuração dos frascos, as soluções diluídas do Fauldoxo (apresentações: 10 mg/5 mL e 50 mg/25 mL) em cloreto de sódio 0,9% se mantiveram física e quimicamente estáveis após 48 horas do preparo, mantidas em temperatura ambiente (20 a 25ºC) e protegidas da luz.




Bibliografia
1. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE n° 01: Guia para realização de estudos de estabilidade. Brasília, 2005, Disponível em (http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/01_05_re_comentada.pdf). Acesso em: agosto de 2013.
2. Bardin C, Astier A, Vulto A, Sewell G, Vigneron J, Trittler R, Daouphars M, Paul M, Trojniak M, Pinguet F. Guidelines for the practical stability studies of anticancer drugs: a European consensus conference. European Journal of Hospital Pharmacy, v.19, p. 278-285, 2012.
3. Fauldoxo [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda, Brasil, 2013.
4. Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Versão eletrônica, (Edição 2007). CD-ROM em inglês.
5. United States Pharmacopeia USP 31ª edição, 2008, Volume 2, p. 2021.
6. U.S. Pharmacopeia National Formulary. 32ª edição. Rockville, MD: USP, 2009, volume único, www.uspnf.com/uspnf
7. British Pharmacopeia, 2010, volume III, www.pharmacopeia.com.uk