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Terapia Oncológica
Estabilidade físico-química de medicamentos derivados da platina (cisplatina e carboplatina)
Physicochemical stability of drugs derived from platinum (cisplatin and carboplatin)


Mauro César de Faria
Libbs Farmacêutica Ltda.
Larissa Badalotti Passuello
Libbs Farmacêutica Ltda.
Paula Macedo Cerqueira
Wissen Consultores Associados Ltda.
Renata Munhoz Vaquero Durand
Wissen Consultores Associados Ltda.
Paulo Vinicius Bernardes Gonçalves
Wissen Consultores Associados Ltda.
Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Alberto Correa Frankfort, 88, Jardim Vista Alegre, Embu das Artes.

RBM Dez 13 V 70 Especial Terapia Oncológica 1
págs.: 8-14

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012200003

Unitermos: cisplatina, carboplatina, estabilidade físico-química.
Unterms: cisplatin, carboplatin, physicochemical stability.

Resumo

A estabilidade físico-química de formulações de cisplatina (Fauldcispla) e carboplatina (Fauldcarbo), mantidas nas suas embalagens primárias, foram avaliadas após perfuração quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação dos fármacos, dosagem e material particulado, além de presença de ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico na solução de carboplatina e de tricloroaminoplatinato e transplatina na solução de cisplatina. Para a cisplatina, após diluição em diferentes meios, foram realizados os mesmos testes, com exceção de material particulado. Os resultados demonstraram não haver alterações físico-químicas significantes após perfuração e armazenamento à temperatura ambiente (20 a 25ºC) ao abrigo da luz por 28 dias para a cisplatina, assim como para a solução diluída após 6 horas. Os resultados não mostraram alteração físico-química significativa em 8 horas e em 7 dias após perfuração para a carboplatina em sua embalagem primária.

Introdução

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e de outros fatores relacionados com o próprio produto, como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem (Brasil, 2005).

Fauldcispla e Fauldcarbo são agentes antineoplásicos derivados da platina com propriedades bioquímicas semelhantes aos agentes alquilantes. Fauldcispla está aprovado para uso em tumores metastáticos de testículo ou ovário, carcinoma avançado de bexiga e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço e o Fauldcarbo está aprovado para uso em carcinoma avançado de ovário, carcinoma de pequenas células do pulmão e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (Fauldcispla [bula], 2010; Fauldcarbo [bula], 2010). A cisplatina e a carboplatina, componentes ativos do Fauldcispla e do Fauldcarbo, respectivamente, são moléculas levemente solúveis em água e que devem ser estocadas em recipientes herméticos protegidos da luz (Sweetman, 2007).

A cisplatina é rapidamente degradada na presença de bissulfito ou metabissulfito e preparações contendo estas substâncias como preservativos podem resultar em perda de atividade. O bicarbonato de sódio pode aumentar a perda de cisplatina em solução e, em alguns casos, pode ocasionar precipitação. Em soluções aquosas a cisplatina sofre decomposição devido a uma substituição reversível de água por cloreto, no entanto, sua estabilidade é melhorada em soluções de cloreto de sódio devido ao excesso de íons cloreto. Uma solução de cloreto de sódio 0,9% perde em torno de 3% da cisplatina em menos de uma hora e permanece estável em equilíbrio por 24 horas a temperatura ambiente. A estabilidade da cisplatina diminui se a solução for exposta a luz intensa, mas o efeito em condições de luz normal aparentemente é menor. Tem sido recomendado que misturas de cisplatina com manitol e sulfato de magnésio estocadas a temperatura ambiente em bolsas de PVC sejam usadas em até 48 horas, ou que sejam utilizadas em até 4 dias se estocadas a 4ºC, ou 30 dias se estocada a -15ºC (Sweetman, 2007). Fauldcispla deve ser diluído em solução fisiológica a 0,9% ou em 1/2 ou 1/3 de solução fisiológica com solução glicosada 5% (Fauldcispla [bula], 2010).

Cerca de 5% da concentração de carboplatina é perdida nas primeiras 24 horas quando soluções são diluídas com cloreto de sódio 0,9% e estocadas a 25ºC, mas a carboplatina é aparentemente mais estável se diluída em glicose 5%. A literatura sugere que soluções de cloreto de sódio não são adequadas para a carboplatina, não apenas devido à perda do componente ativo, mas também pela possibilidade de conversão à cisplatina, o que poderia aumentar a toxicidade. Carboplatina em solução de glicose 5% pode ser estável por até 7 dias a 25ºC em bolsa de PVC protegidas da luz (Sweetman, 2007). Fauldcarbo deve ser diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução glicosada 5% (Fauldcarbo [bula], 2010).

Materiais que contenham alumínio, como, por exemplo, agulhas ou equipos, não devem ser utilizados para a administração de Fauldcispla ou Fauldcarbo, pois o alumínio reage com estes fármacos levando à formação de precipitados e perda de potência (Fauldcispla [bula], 2010; Fauldcarbo [bula], 2010).

O objetivo deste estudo foi avaliar as características físico-químicas dos produtos nas embalagens primárias antes e após perfuração dos frascos e avaliar as soluções diluídas de cisplatina após 6 horas do preparo. Não foram avaliadas, neste estudo, as soluções diluídas de carboplatina.

Materiais e métodos

Os medicamentos foram testados quanto ao aspecto das soluções, pH, identificação, dosagem e material particulado (³10 µm e ³ 25µm). Além disso, a cisplatina foi testada quanto à presença de tricloroaminoplatinato e transplatina; a carboplatina foi testada quanto à presença de ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico. As soluções de cisplatina diluídas em NaCl 0,9%, NaCl 0,45% + glicose 5%, NaCl 0,9% + glicose 5% (1:1) ou NaCl 0,9% + glicose 5% (1:2) foram testadas quanto ao aspecto, pH, identificação, dosagem, tricloroaminoplatinato e transplatina.

Para a cisplatina os testes de pH, identificação, dosagem, presença de tricloroaminoplatinato e transplatina foram realizados de acordo com a Farmacopeia Britânica 2010. O teste de material particulado foi realizado para a cisplatina em embalagem primária, de acordo com a Farmacopeia Americana 32ª edição e o teste de aspecto foi realizado de acordo com o método analítico do fabricante.

Para a carboplatina, os testes de pH, identificação, dosagem e presença de ácido 1,1-ciclobutano-dicarboxílico foram realizados de acordo com a Farmacopeia Britânica 2011. O teste de material particulado foi realizado de acordo com a Farmacopeia Americana 34ª edição e o teste de aspecto foi realizado de acordo com o método analítico do fabricante.

Cisplatina
Fauldcispla solução injetável 1 mg/mL (apresentações: 10 mg/10 mL; 50 mg/50 mL e 100 mg/100 mL) foi acondicionada com o mesmo material das embalagens primárias (frasco ampola de vidro âmbar com tampa bromobutílica) em temperatura ambiente (20 a 25ºC) ao abrigo da luz por um período de 28 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 28 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 13 frascos de Fauldcispla 10mg/10mL (lote 10C0001), 6 frascos de Fauldcispla 50mg/50mL (lote 10C0011) e 4 frascos de Fauldcispla 100mg/100mL (lote 10B0053) foram utilizados em cada tempo de análise físico-química (0 e 28 dias). Os testes realizados neste estudo, dezembro de 2011 a janeiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldcispla no último trimestre de validade (fabricação lotes 10C0001 e 10C0011: março/2010; validade lotes 10C0001 e 10C0011: março/2012; fabricação lote 10B0053: fevereiro/2010; validade lote 10B0053: fevereiro/2012).
Foram testadas as soluções diluídas de Fauldcispla em NaCl 0,9%, NaCl 0,45% + glicose 5%, NaCl 0,9% + glicose 5% (1:1) e em NaCl 0,9% + glicose 5% (1:2), na concentração de 0,013 mg/mL, mantidas em bolsa de polipropileno, na presença de luz, em temperatura ambiente (20 a 25ºC), por um período de 6 horas após o preparo. Um total de 12 frascos de Fauldcispla 10 mg/10 mL (lote 10C0289), 3 frascos de Fauldcispla 50 mg/50 mL (lote 10C0065) e 2 frascos de Fauldcispla 100 mg/100 mL (lote 10C0520) foram utilizados em cada tempo de análise físico-química (0 e 6 horas). Os testes realizados neste estudo, fevereiro de 2012, utilizaram lotes de Fauldcispla no último trimestre de validade (fabricação dos lotes: março/2010; validade dos lotes: março/2012).

Carboplatina

0 a 8 horas à temperatura ambiente (25ºC)

Fauldcarbo solução injetável 10 mg/mL (apresentações: 50 mg/5 mL; 150 mg/15 mL e 450 mg/45 mL) foi acondicionado com o mesmo material das embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) em temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 8 horas. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 8 horas após a perfuração do frasco ampola. Um total de 11 frascos de Fauldcarbo 50mg/5mL (lote 10C0322), 5 frascos de Fauldcarbo 150mg/15mL (lote10C0017) e 4 frascos de Fauldcarbo 450mg/45 mL (lote 10C0006) foram utilizados em cada tempo de análise físico-química (0 e 8 horas). Os testes realizados neste estudo, dezembro de 2012, utilizaram lotes de Fauldcarbo no último quadrimestre de validade (fabricação dos lotes: março/2010; validade dos lotes: março/2012).

0 a 7 dias à temperatura ambiente (25ºC)

Fauldcarbo solução injetável 10 mg/mL (apresentações: 50 mg/5 mL; 150 mg/15 mL e 450 mg/45 mL) foi acondicionado com o mesmo material das embalagens primárias (frasco ampola de vidro incolor com tampa bromobutílica) em temperatura ambiente (20 a 25ºC) por 7 dias. As características físico-químicas foram avaliadas nos tempos 0 e 7 dias após a perfuração do frasco ampola. Um total de 11 frascos de Fauldcarbo 50mg/5mL (lote 10E0344), 5 frascos de Fauldcar 150 mg/15 mL (lote 10D0109) e 4 frascos de Fauldcarbo 450 mg/45 mL (lote 10C0515) foram utilizados em cada tempo de análise físico-química (0 e 7 dias). Os testes realizados neste estudo, março de 2012, utilizaram lotes de Fauldcarbo no último trimestre de validade (fabricação lote 10E0344: maio/2010; validade lote 10E0344: maio/2012; fabricação lote 10D0109: abril/2010; validade lote 10D0109: abril/2012; fabricação lote 10C0515: março/2010; validade lote 10C0515: março/2012).

Condições cromatográficas
A cisplatina e a transplatina foram avaliadas utilizando-se um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada a um detector UV (220 nm) e coluna cromatográfica Zorbax NH2 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 20ºC.

O tricloroaminoplatinato foi avaliado utilizando-se um sistema HPLC acoplado a um detector UV (209 nm) e coluna Whatman Partisil SAX (4,6 x 250 mm; 10 µm) a 30ºC.

A carboplatina foi avaliada utilizando-se um sistema HPLC acoplado a um detector UV (230 nm) e coluna Zorbax NH2 (4,6 x 250 mm; 5 µm) a 30ºC.

O ácido1,1-ciclobutano dicarboxílico foi avaliado utilizando-se um sistema HPLC acoplado a um detector UV (220 nm) e coluna cromatográfica µBondapack C18 (3,9 x 300 mm; 10 µm) a 30ºC.

Foram realizadas validações parciais de todos os métodos analíticos, pois estes são farmacopeicos, comprovando suas especificidade/seletividade, linearidade e precisão.

Critérios de aceitação
Os produtos devem manter suas características físico-químicas nos períodos testados após a perfuração dos frascos, quando armazenados em temperatura ambiente (20 a 25ºC) ao abrigo da luz (ver Especificações dos testes nas Tabelas 1, 5 e 6). As soluções diluídas de cisplatina devem manter suas características físico-químicas na presença de luz (ver Especificações dos testes nas Tabelas 2 a 4).

Resultados

Fauldcispla embalagem primária
Os resultados de estabilidade de uso das apresentações de Fauldcispla após 28 dias da perfuração dos frascos estão apresentados na Tabela 1.

Fauldcispla solução diluída
Os resultados de estabilidade das soluções diluídas em NaCl 0,9%, NaCl 0,45% + glicose 5%, NaCl 0,9% + glicose 5% (1:1) e em NaCl 0,9% + glicose 5% (1:2) após 6 horas da preparação, na presença de luz, estão apresentados nas Tabelas 2 a 4.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante; ** Farmacopeia Britânica, 2010; *** Farmacopeia Americana 32ª ed.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante; ** Farmacopeia Britânica, 2010.

Fauldcarbo
Os resultados de estabilidade das apresentações de Fauldcarbo após 8 horas e após 7 dias da perfuração dos frascos estão apresentados nas Tabelas 5 e 6, respectivamente.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante; ** Farmacopeia Britânica, 2010.


ND: não detectado. * Método analítico do fabricante; ** Farmacopeia Britânica, 2010.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Britânica, 2011; *** Farmacopeia Americana 34ª ed.


* Método analítico do fabricante. ** Farmacopeia Britânica, 2011; *** Farmacopeia Americana 34ª ed.

Discussão e conclusão

É de extrema importância para os farmacêuticos hospitalares possuírem dados bem documentados a respeito da estabilidade real de formulações abertas, após reconstituição reconstituição de um produto liofilizado ou após diluição em vários veículos. Isso é mais crítico para fármacos oncológicos que são frequentemente utilizados na dose máxima tolerada e são muito tóxicos. Infelizmente, estas informações muitas vezes não estão disponíveis, são muito antigas ou até mesmo contraditórias. Além disso, os fabricantes frequentemente informam estabilidades após diluição por curtos períodos, considerando possíveis contaminações bacterianas ou o fato de que os testes de estabilidade foram conduzidos apenas em curtos períodos. Uma vantagem de se conhecer os limites verdadeiros de estabilidade é que as unidades de preparo e utilização destes medicamentos poderão otimizar o trabalho e os custos (Astier et al., 2010).

As características físico-químicas da cisplatina (28 dias) e da carboplatina (8 horas e 7 dias) mantidas em suas embalagens primárias à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e ao abrigo da luz foram avaliadas no presente estudo para averiguar a utilização dos produtos em multidoses. Além disso, a solução de cisplatina diluída em diferentes solventes (NaCl 0,9%, NaCl 0,45% + glicose 5%, NaCl 0,9% + glicose 5% (1:1) e em NaCl 0,9% + glicose 5% (1:2)) também foi avaliada quanto a alterações nas suas características físico-químicas após 6 horas da preparação, na presença de luz, à temperatura ambiente (20 a 25ºC). O estudo de estabilidade de uso demonstrou que os produtos derivados da platina, durante o período avaliado e sob as condições padronizadas, não apresentaram alterações significativas, cumprindo com as especificações para todos os testes preconizados de qualidade físico-química. Dessa forma, podemos concluir que em locais autorizados a manusear compostos citotóxicos, com profissionais capacitados e experientes, que tenham processos assépticos validados e monitoramento regular das técnicas assépticas, os produtos após perfuração das embalagens primárias, mantidos à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e protegidos da luz são física e quimicamente estáveis por 28 dias (Fauldcispla) e por 8 horas e 7 dias (Fauldcarbo), assim como as soluções diluídas da cisplatina mantidas à temperatura ambiente (20 a 25ºC) e com presença de luz são física e quimicamente estáveis por 6 horas.




Bibliografia
Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n°1 de 29/07/05 - Guia para realização de estudos de estabilidade. Brasília, 2005, Disponível em (www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/01_05_re_ comentada.pdf). Acesso em: agosto de 2013.
2. Fauldcispla [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
3. Fauldcarbo [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
4. Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Versão eletrônica (Edição 2007). CD-ROM em inglês.
5. British Pharmacopoeia, 2010, volume III, Disponível em www. pharmacopeia.co.uk
6. U. S. Pharmacopeia National Formulary. 32ª edição. Rockville, MD: USP, 2009. Volume 1.
7. British Pharmacopoeia 2011, volume III, p. 2521. Disponível em www. pharmacopeia.co.uk
8. U.S. Pharmacopeia National Formulary.34ª edição. Rockville, MD: USP, 2011. Volume 1.
9. Astier, A; Pinguet, F; Vigneron, J. The practical stability of anticancer drugs: SFPO and ESOP recommendations. Eur. J. Oncol. Pharm., 2010; 4: 4-10.