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Terapia Oncológica
Estudos de estabilidade físico-química de medicamentos
Physicochemical stability of drugs


Paula Macedo Cerqueira
Wissen Consultores Associados Ltda. Rua Itapicuru, 369, sala 1005, Perdizes, São Paulo.
Renata Munhoz Vaquero Durand
Wissen Consultores Associados Ltda. Rua Itapicuru, 369, sala 1005, Perdizes, São Paulo.
Paulo Vinícius Bernardes Gonçalves
Wissen Consultores Associados Ltda. Rua Itapicuru, 369, sala 1005, Perdizes, São Paulo.
RBM Dez 13 V 70 Terapia Oncológica 1
págs.: 4-7

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012200002

Unitermos: estabilidade, ensaios físico-químicos, medicamentos oncológicos.
Unterms: stability, physicochemical assays, oncologic drugs.

Resumo

No presente trabalho são descritos os principais ensaios físico-químicos utilizados na comprovação da estabilidade de medicamentos após reconstituição e após perfuração dos frascos/embalagens.

A estabilidade físico-química estabelece os prazos para utilização com segurança dos medicamentos após serem reconstituídos ou abertos e mantidos em determinadas condições (temperatura, umidade, agitação, iluminação, concentração, veículo de reconstituição). Além disso, a avaliação da estabilidade é um dado de extrema importância na prática clínica, principalmente quando relacionada com medicamentos oncológicos, pois orienta o manuseio correto, evitando assim o uso inadequado e o desperdício de medicamentos de alto custo.

Introdução

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados com o próprio produto, como propriedades físico-químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais da embalagem (Brasil, 2005).

Estudos de estabilidade são realizados com o objetivo de garantir a integridade química, física, microbiológica, terapêutica e toxicológica do fármaco e da forma farmacêutica dentro dos limites especificados, sob a influência de fatores ambientais em função do tempo (Silva et al., 2009). Para os testes microbiológicos é importante ressaltar que a comprovação da estabilidade pelo fabricante deve ocorrer na embalagem primária até que o produto seja manuseado, pois o fabricante não pode garantir a utilização de técnicas assépticas nas clínicas e hospitais.

No Brasil os medicamentos a serem registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) devem atender à regulamentação específica, Resolução RE n° 01/2005. No entanto, esta regulamentação está direcionada, principalmente, aos testes de estabilidade para determinação do prazo de validade dos medicamentos e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento específicas. No entanto, um item específico dessa Resolução (item 2.12) estabelece que "em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição se deve apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável."

Assim, com a mesma importância que vemos os testes de estabilidade para determinação do prazo de validade, há os testes para determinação da estabilidade de produtos extemporâneos ou de múltiplo uso, por exemplo, aqueles que serão preparados para uso (reconstituídos ou diluídos) ou aqueles que têm seu lacre violado (múltiplo uso).

É importante, para farmacêuticos que trabalham em hospitais, ter muito bem documentados os dados reais de estabilidade de uma formulação aberta, após reconstituição de um produto liofilizado ou após diluição, sendo isso um aspecto crítico. Isso é ainda mais importante para os medicamentos oncológicos, que são frequentemente usados na dose máxima tolerada, uma vez que apresentam uma faixa terapêutica bem definida, são muito tóxicos e geralmente de alto custo. Infelizmente, esses dados nem sempre estão disponíveis ou os estudos publicados são antigos, contraditórios, limitados a um veículo particular ou bolsa específica. Além disso, os dados de estabilidade pós-diluição ou reconstituição são geralmente limitados a apenas 24 horas por motivos bacteriológicos, independente da real estabilidade química que pode, em muitos casos, ser mais longa (Astier et. al, 2010).Deve-se considerar o fato de que esse tempo é insuficiente para muitas das situações práticas e que uma estabilidade limitada para produtos de alto custo é, obviamente, pouco racional do ponto de vista econômico. Assim, existe a necessidade de geração de dados adicionais de estabilidade que contemplem o uso de medicamentos oncológicos na prática clínica (Bardin et al., 2011).

A Conferência para Consenso Europeu, realizada na França em maio de 2010, em favor da Sociedade Francesa de Oncologia Farmacêutica (SFPO), propôs uma padronização de regras de estabilidade que se adaptem a situações práticas e guias correspondentes para realização desses estudos. Eles enfatizam que se deve considerar o índice terapêutico de cada fármaco antineoplásico, bem como fatores ligados a variabilidade farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD), uso clínico específico e os riscos relacionados com produtos de degradação de cada um desses fármacos para se estabelecer o limite de degradação, pois, em alguns casos, o limite clássico de até 10% pode ser inapropriado. Dessa forma, os limites de aceitação devem ser clinicamente relevantes e definidos para cada fármaco em particular (Bardinet al., 2011).
O uso de métodos indicadores de estabilidade que sejam seletivos aos princípios ativos e seus produtos de degradação são altamente recomendados pela ANVISA para acompanhamento de resultados provenientes de estudos de estabilidade de medicamentos (Silva et al., 2009).

Considerando a importância de se estabelecer os prazos para a utilização com segurança dos medicamentos oncológicos, discutiremos a seguir alguns testes para comprovação da estabilidade físico-química após reconstituição e após perfuração dos frascos. Esses medicamentos devem ser preparados/manuseados na farmácia de hospitais e clínicas especializados sob técnicas assépticas rígidas,com processos validados e monitoramento regular.

Métodos

Os estudos de estabilidade devem incluir teste dos parâmetros que são suscetíveis a alterações durante o armazenamento e que podem influenciar a qualidade, segurança e/ou eficácia do medicamento (Bardinet al., 2011). De acordo com a Resolução RE n° 01/2005, os testes de estabilidade devem ser sempre realizados comparando o medicamento após período de armazenamento sob condições específicas com o mesmo no tempo zero. Os testes devem ser realizados com o medicamento na embalagem primária e devem seguir os parâmetros definidos na Resolução.
A Resolução RE n° 01/2005 também estabelece que, excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam de temperaturas inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas na Resolução.

A maioria dos medicamentos oncológicos, após reconstituição ou diluição, deve ser conservada em temperatura inferior a 25°C e protegidos da luz. De toda forma, esses medicamentos exigem recomendações específicas, além dos primária até que o produto seja manuseado, pois o fabricante não pode garantir a utilização de técnicas assépticas nas clínicas e hospitais.

No Brasil os medicamentos a serem registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) devem atender à regulamentação específica, Resolução RE n° 01/2005. No entanto, esta regulamentação está direcionada, principalmente, aos testes de estabilidade para determinação do prazo de validade dos medicamentos e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento específicas. No entanto, um item específico dessa Resolução (item 2.12) estabelece que "em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição se deve apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável."

Assim, com a mesma importância que vemos os testes de estabilidade para determinação do prazo de validade, há os testes para determinação da estabilidade de produtos extemporâneos ou de múltiplo uso, por exemplo, aqueles que serão preparados para uso (reconstituídos ou diluídos) ou aqueles que têm seu lacre violado (múltiplo uso).

É importante, para farmacêuticos que trabalham em hospitais, ter muito bem documentados os dados reais de estabilidade de uma formulação aberta, após reconstituição de um produto liofilizado ou após diluição, sendo isso um aspecto crítico. Isso é ainda mais importante para os medicamentos oncológicos, que são frequentemente usados na dose máxima tolerada, uma vez que apresentam uma faixa terapêutica bem definida, são muito tóxicos e geralmente de alto custo. Infelizmente, esses dados nem sempre estão disponíveis ou os estudos publicados são antigos, contraditórios, limitados a um veículo particular ou bolsa específica. Além disso, os dados de estabilidade pós-diluição ou reconstituição são geralmente limitados a apenas 24 horas por motivos bacteriológicos, independente da real estabilidade química que pode, em muitos casos, ser mais longa (Astier et. al, 2010).Deve-se considerar o fato de que esse tempo é insuficiente para muitas das situações práticas e que uma estabilidade limitada para produtos de alto custo é, obviamente, pouco racional do ponto de vista econômico. Assim, existe a necessidade de geração de dados adicionais de estabilidade que contemplem o uso de medicamentos oncológicos na prática clínica (Bardin et al., 2011).

A Conferência para Consenso Europeu, realizada na França em maio de 2010, em favor da Sociedade Francesa de Oncologia Farmacêutica (SFPO), propôs uma padronização de regras de estabilidade que se adaptem a situações práticas e guias correspondentes para realização desses estudos. Eles enfatizam que se deve considerar o índice terapêutico de cada fármaco antineoplásico, bem como fatores ligados a variabilidade farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD), uso clínico específico e os riscos relacionados com produtos de degradação de cada um desses fármacos para se estabelecer o limite de degradação, pois, em alguns casos, o limite clássico de até 10% pode ser inapropriado. Dessa forma, os limites de aceitação devem ser clinicamente relevantes e definidos para cada fármaco em particular (Bardinet al., 2011).

O uso de métodos indicadores de estabilidade que sejam seletivos aos princípios ativos e seus produtos de degradação são altamente recomendados pela ANVISA para acompanhamento de resultados provenientes de estudos de estabilidade de medicamentos (Silva et al., 2009).

Considerando a importância de se estabelecer os prazos para a utilização com segurança dos medicamentos oncológicos, discutiremos a seguir alguns testes para comprovação da estabilidade físico-química após reconstituição e após perfuração dos frascos. Esses medicamentos devem ser preparados/manuseados na farmácia de hospitais e clínicas especializados sob técnicas assépticas rígidas,com processos validados e monitoramento regular.

Métodos

Os estudos de estabilidade devem incluir teste dos parâmetros que são suscetíveis a alterações durante o armazenamento e que podem influenciar a qualidade, segurança e/ou eficácia do medicamento (Bardinet al., 2011). De acordo com a Resolução RE n° 01/2005, os testes de estabilidade devem ser sempre realizados comparando o medicamento após período de armazenamento sob condições específicas com o mesmo no tempo zero. Os testes devem ser realizados com o medicamento na embalagem primária e devem seguir os parâmetros definidos na Resolução.

A Resolução RE n° 01/2005 também estabelece que, excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam de temperaturas inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas na Resolução.
A maioria dos medicamentos oncológicos, após reconstituição ou diluição, deve ser conservada em temperatura inferior a 25°C e protegidos da luz. De toda forma, esses medicamentos exigem recomendações específicas, além dos guias gerais. A seguir, discutiremos os principais testes físico-químicos que consideramos relevantes na avaliação da estabilidade de medicamentos oncológicos.

1. Estabilidade física: está relacionada com as propriedades físicas originais da forma farmacêutica mantida dentro das especificações, por um período de tempo determinado.

A avaliação física de soluções é de particular importância para administrações intratecal, ocular e intra-arterial. A análise visual de alteração de cor/aspecto ou formação de precipitado é importante, mas não suficiente.Uma avaliação física mais refinada de soluções injetáveis deve ser realizada, particularmente a formação de partículas semivisíveis, empregando teste de contagem de partículas por obscuração da luz ou análise por microscopia. A Farmacopeia Americana (USP, capítulo <788> Material Particulado em injetáveis) recomenda o emprego preferencial da contagem de partículas por obscuração da luz, denominado Método 1, mas afirma que em alguns casos pode ser necessário realizar os dois métodos para se confirmar a adequabilidade do medicamento. No Método 1 é utilizado um aparato que se baseia no princípio de bloquear a luz permitindo uma determinação automática do tamanho de partículas, bem como o número (quantidade) de partículas de acordo com o tamanho. O Método 2 consiste na contagem de partículas através do microscópico binocular, um conjunto de filtro para reter o material particulado e um filtro de membrana para avaliação. Quando o Método 1 não é aplicável, no caso de preparações que apresentam uma redução na limpidez e um aumento de viscosidade (p.ex. emulsões, coloides e preparações lipossomais), a contagem de partículas deve ser realizada por microscopia (Método 2).

Outra avaliação física utilizada verifica a distribuição da solução injetável pela aparência subvisual através de turbidimetria (Astier et al., 2010). Nesse método é avaliada a redução de transmissão de luz em um meio causado pela formação de partículas, sendo utilizado o equipamento denominado turbidímetro.

2. Estabilidade química: está relacionada com a manutenção do teor e da integridade dos limites especificados, por um determinado período de tempo.

A busca por alguma variação de pH é um teste clássico que pode ser um indicador simples da estabilidade química, mas variações no pH devem ser interpretadas cuidadosamente. Alterações podem ser resultado de difusão de CO2 pela parede da bolsa plástica e subsequente acidificação, particularmente em soluções não tamponadas, mas sem consequência se o fármaco não for sensível a ácidos. Para soluções estocadas em bolsas plásticas, a determinação da perda de água devido à difusão de água pela parede plástica deve ser sempre avaliada a fim de se obter a concentração correta do fármaco e dos produtos de degradação. As bolsas devem ser sempre pesadas e uma perda significante (mais do que poucos mg por semana para uma bolsa de polietileno de 500 mL) deve ser verificada, pois pode indicar vazamento ou problemas de permeabilidade.

É essencial que o método para avaliar a estabilidade seja validado, separando produtos de degradação que sejam formados durante o uso. Por esse motivo, métodos com espectrofotometria ou titulação não são adequados para avaliação de estabilidade química, exceto em casos particulares. Cromatografia líquida de alta eficiência, HPLC, é o método de escolha, mas outros métodos como cromatografia por camada delgada de alta eficiência e eletroforese capilar também podem ser empregados. O emprego de HPLC com detector de arranjo de diodos permite uma melhor identificação dos produtos de degradação e a avaliação de possíveis impurezas.

Alternativamente, espectrômetro de massa também pode ser empregado, embora seja uma técnica mais cara, permitindo a determinação rápida e precisa de compostos, mesmo em baixíssimas concentrações.Outro teste que pode ser empregado para estabilidade química é o ensaio de osmolaridade (Astieretal., 2010).

A interpretação da variação da concentração do fármaco deve ser cuidadosamente discutida, uma vez que pode ser devido a diferentes causas, como degradação física, absorção ou adsorção na parede do container ou alteração química com a formação de um ou mais produtos de degradação. Um aumento na concentração inicial deve ser interpretada a princípio como evaporação da água pela parede do recipiente.
Um dos ensaios preconizados pela ANVISA no estudo de estabilidade é a identificação e quantificação de produtos de degradação. Os produtos de degradação são impurezas resultantes de alterações químicas que surgem durante a síntese do fármaco e/ou durante o armazenamento do medicamento devido aos efeitos da luz, temperatura, pH, umidade, por exemplo, ou pela reação com um excipiente e/ou devido ao contato com a embalagem primária (ANVISA, 2008).
A determinação exata da concentração de um produto de degradação só é de interesse se sua estrutura ou atividade (ou toxicidade) for conhecida. Nesse caso, deve-se definir limites, embora não seja fácil determinar a estrutura de alguns produtos de degradação, obter padrões puros e até mesmo propor limites aceitáveis(Bardin et al., 2011).

Quando o ensaio de limites de produtos de degradação de um determinado fármaco não constar em compêndios oficiais, esse estudo deve ser realizado conforme os procedimentos e limites de notificação, identificação e de qualificação descritos no Informe Técnico n° 1 de 2008 da ANVISA. Esses limites são descritos com base na dose máxima diária do fármaco.

O ensaio denominado de Substâncias Relacionadas encontrado nas farmacopeias (Americana, Britânica) para certos fármacos antineoplásicos injetáveis é também empregado para a identificação de impurezas, sendo essas classificadas individualmente, como total e/ou como desconhecidas. Nesse ensaio é empregado principalmente método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), mas pode ser também por cromatografia por camada delgada ou por eletroforese capilar.

De acordo com a Resolução RE n° 01 de 2005, para registro e alterações pós-registro, nos estudos de estabilidade acelerada e longa duração, deve-se empregar um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes. Os guias do ICH indicam que os estudos de estabilidade devem ser realizados em três lotes diferentes. Para as estabilidades dos medicamentos oncológicos em uso, apenas um lote pode ser avaliado, desde que seja em triplicata.

A temperatura dos testes deve ser definida e representar a prática clínica. Quando os estudos são realizados à temperatura ambiente, a temperatura deve ser medida em intervalos definidos para conhecer as variações climáticas e também definir uma faixa de temperatura aceitável, principalmente em um país como o Brasil onde há variações grandes na chamada "temperatura ambiente" de um extremo a outro do país. Quando o estudo é realizado sob refrigeração indica usualmente que foi submetido à temperatura de 5±3°C.

De forma geral os estudos devem ser realizados com luz ambiente, da mesma forma que permanecerá nas clínicas e hospitais, até mesmo porque a maioria dos medicamentos oncológicos não é fotossensível. Para certos fármacos, como vincristina, carboplatina, metotrexato, paclitaxel, entre outros, é recomendado em suas bulas que o frasco do medicamento permaneça em local protegido da luz. Nesses casos, o armazenamento em clínicas e hospitais deve respeitar as recomendações do fabricante (temperatura, umidade e cuidados com a luz), bem como os estudos de estabilidade devem ser conduzidos levando em consideração essas condições, minimizando a exposição aos raios UV.

Além da temperatura e luz, outras condições, como agitação, concentração e o veículo utilizado na reconstituição, devem ser checadas nos ensaios de estabilidade química, de acordo com o uso clínico de cada medicamento anticancerígeno (Astieret al., 2010).
Algumas condições mais específicas também podem ser avaliadas para fornecer, ao manipulador, segurança na utilização em condições acidentais, por exemplo, no caso de aumento da temperatura, no congelamento ou em condições inadequadas de transporte (movimentação intensa).

No estudo de estabilidade estendida de soluções injetáveis para uso na prática clínica se avalia normalmente aspecto, pH, identificação do(s) ativo(s), doseamento/teor, presença de produtos de degradação, presença de material particulado entre outros.

Discussão e conclusão

Conforme verificado, as principais causas de instabilidade incluem: temperatura (elevação ou congelamento), pH da formulação, adsorção, efeitos do sal, oxigênio (associado a íons metalizados e/ou agentes quelantes), agitação e concentração.

As principais vantagens de se conhecer realmente os limites de estabilidade dos medicamentos para os hospitais e clínicas especializadas em citotóxicos são: otimizar o tempo de trabalho (preparo antecipado das infusões), aperfeiçoar a manipulação/manuseio, reduzir gastos com esses medicamentos e antecipar a preparação de um ciclo de tratamento para um paciente em particular.

Assim, os estudos de estabilidade, além de garantir a segurança do paciente, possibilitam alternativas para evitar os desperdícios decorrentes do preparo de infusões que podem não ser utilizadas (por desistência do paciente), bem como decorrentes da abertura dos frascos (pós-perfuração para frascos de doses múltiplas).

O limite de aceitação padrão deve ser adequado para cada fármaco, considerando sua faixa terapêutica. A relevância do critério de 90% da concentração inicial como limite é questionável/contestável para fármacos com estreita faixa terapêutica. No entanto, é amplamente aceito por agências regulatórias para produtos farmacêuticos, uma vez que leva em consideração a variabilidade farmacológica da resposta clínica.




Bibliografia
Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. RE n°1 de 29/07/05 - Guia para realização de estudos de estabilidade. Brasília, 2005, Disponível em (www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/01_05_re_ comentada.pdf). Acesso em: agosto de 2013.
2. Fauldcispla [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
3. Fauldcarbo [bula]. São Paulo, SP: Libbs Farmacêutica Ltda., Brasil, 2010.
4. Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Londres: Pharmaceutical Press. Versão eletrônica (Edição 2007). CD-ROM em inglês.
5. British Pharmacopoeia, 2010, volume III, Disponível em www. pharmacopeia.co.uk
6. U. S. Pharmacopeia National Formulary. 32ª edição. Rockville, MD: USP, 2009. Volume 1.
7. British Pharmacopoeia 2011, volume III, p. 2521. Disponível em www. pharmacopeia.co.uk
8. U.S. Pharmacopeia National Formulary.34ª edição. Rockville, MD: USP, 2011. Volume 1.
9. Astier, A; Pinguet, F; Vigneron, J. The practical stability of anticancer drugs: SFPO and ESOP recommendations. Eur. J. Oncol. Pharm., 2010; 4: 4-10.