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Transplantes
Desafios na imunossupressão do transplante renal. Riscos e benefícios da minimização/eliminação dos inibidores da calcineurina
Maria Cristina Ribeiro de Castro
Serviço de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da FMUSP. Núcleo de Transplante Renal do Hospital Samaritano - São Paulo.
RBM Dez 13 V 70 Especial Transplantes 1
págs.: 16-20

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013012300003

Um dos grandes desafios no transplante renal é saber como devemos conduzir a imunossupressão de manutenção de modo a evitar a perda crônica do enxerto renal. Na definição de qual terapia imunossupressora de manutenção precisamos levar em conta que:

· Temos um tempo de lista de espera para transplante muito prolongado, causado pela carência de doadores, o que necessariamente implica em pior condição cardiovascular dos pacientes no momento do transplante e um aumento da porcentagem de pacientes sensibilizados em lista, portanto com maior risco imunológico;

· Usamos cada vez menos doadores ideais e mais frequentemente doadores com critério expandido, o que aumenta a taxa de função retardada do enxerto, com implicações na sobrevida;

· A principal causa de perda do enxerto, em todos os países, é o óbito do paciente, principalmente por complicações cardiovasculares, infecção e câncer;

· Nos pacientes que sobrevivem ao transplante, observamos uma sobrevida cada vez maior dos enxertos renais, mas ainda temos uma alta taxa de perda crônica do enxerto.

Muito pode ser feito em face dos desafios que temos. Podemos aumentar os transplantes com doador vivo, diminuindo o número de pacientes e o tempo de espera em lista e realizando mais transplantes preemptivos. Podemos também aumentar o número de doadores falecidos, através da melhora na identificação e na manutenção dos potenciais doadores. Podemos diminuir o tempo e o impacto da isquemia fria, reduzindo as taxas de função retardada do enxerto; podemos melhorar a compatibilidade HLA, diminuindo a rejeição crônica e podemos ainda melhorar a compatibilidade de idade entre o doador e o receptor, possibilitando melhor função renal e otimizando a meia-vida do enxerto e devemos evitar a ocorrência de morte com enxerto funcionante.

Realização de transplantes de alto risco

Fazemos atualmente um grande número de transplantes de alto risco. Grande parte desses riscos provém do doador e estão relacionados ao processo de isquemia e reperfusão do órgão, ao tempo de isquemia fria maior do que 18 horas, à idade do doador maior que 50 anos, à presença de necrose tubular aguda instalada no rim doado, ao uso de altas doses de drogas inotrópicas durante a manutenção do doador e à ocorrência de parada cardíaca na evolução do processo de doação e à presença de função retardada do enxerto. Fazemos também muitos transplantes de alto risco relacionados com o receptor, que são basicamente riscos imunológicos como retransplantes, pacientes de cor negra, transplantes de rim-pâncreas, grande incompatibilidade HLA, sensibilização anti-HLA, principalmente se houver presença de anticorpos dirigidos especificamente contra o doador e, eventualmente, prova cruzada positiva com soro atual ou histórico.

Além de realizar transplantes de alto risco, procuramos também diminuir o impacto do uso de imunossupressores no metabolismo do diabetes, os efeitos da hipertensão e da dislipidemia no coração, no rim e na circulação.

Duas propostas de maneiras aceitas para atingir essa ambiciosa meta têm sido minimizar ou eliminar corticosteroides e inibidores da calcineurina. Os fatores de risco para rejeição crônica e perda de enxerto no longo prazo foram bem definidos pela análise multivariada realizada por Humar: a idade mais avançada do doador foi fator relevante, mas os fatores de risco mais significativos foram os relativos à presença de rejeições precoces, principalmente nas com maior perda funcional e de maior severidade histológica(1).

Matas também confirmou o impacto da presença de rejeição na sobrevida do enxerto de longo prazo, apresentando dados de que pacientes com mais de um episódio de rejeição evoluem mais frequentemente para rejeição crônica(2).

Ao longo das últimas décadas, o uso de novos e potentes imunossupressores, particularmente com a introdução dos inibidores da calcineurina, possibilitou uma queda significativa no número de pacientes que apresentaram episódios de rejeição durante o primeiro ano após o transplante renal, assim como a realização de transplantes de outros órgãos sólidos.



Fatores associados à rejeição precoce

Em levantamento recente no Serviço de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da FMUSP, observamos que os principais fatores de risco associados à rejeição precoce foram a presença de anticorpos específicos contra o doador (OR= 10,81) e a existência de duas (OR=9,02) ou uma (OR= 3,01) incompatibilidade entre doador e receptor, no loccus DR(3).

Na lista de referências da Tabela 1 podemos observar que a frequência média de marcação positiva pela fração C4d do complemento, sinal de ativação da via clássica do complemento, nas biópsias realizadas por função retardada do enxerto, por suspeita de rejeição ou em biópsias protocolares, varia nos diferentes estudos de 13% a 50%, confirmando a frequente mediação por anticorpos nessas rejeições, em geral, dirigidos contra as moléculas HLA.

Dados do nosso serviço revelam também que não só os anticorpos dirigidos contra o doador no período pré-transplante, mas também aqueles que aparecem de novo ao longo dos anos pós-cirurgia têm grande impacto na evolução do transplante. David-Neto, avaliando 80 biópsias realizadas em pacientes com função renal inadequada, observou que 62% delas apresentavam alguma expressão de C4d, sendo que 25% delas em mais de 50% dos capilares peritubulares. Quando avaliou a repercussão em longo prazo da presença ou ausência de C4d nas biópsias previamente realizadas, observou que os pacientes com C4d positivo tiveram evolução mais rápida para perda do enxerto do que aqueles com C4d negativo(13).

Um estudo multicêntrico brasileiro levantou a taxa de função retardada do enxerto em seis hospitais de grande porte. Em todos os serviços, mais de 40% dos pacientes necessitaram de ao menos uma sessão de diálise na primeira semana após o transplante, enquanto as taxas mundiais são habitualmente menores do que 25%(14). Observando a taxa de rejeição nos nossos pacientes, em todos os grupos (sem indução ou com indução com anti-Il2R, OKT3 ou timoglobulina), observamos que as taxas de rejeição aguda são sempre significativamente mais elevadas naqueles pacientes que se apresentaram com função retardada do enxerto(15).

Dados levantados pelo nosso grupo revelam o impacto significativo da função retardada do enxerto sobre a sobrevida dos enxertos renais. Fica evidente que, se quisermos diminuir a disfunção crônica, precisamos diminuir a taxa de função retardada do enxerto e, consequentemente, o risco de rejeição.

E em relação à imunossupressão de longo prazo, o que podemos fazer?

Temos hoje à nossa disposição uma enorme gama de combinações terapêuticas possíveis. Essas combinações nos permitem aumentar a potência total imunossupressora, controlando a toxicidade de cada um desses agentes.

Um estudo multicêntrico americano, analisando resultados após cinco anos de seguimento, já demonstrou o benefício significativo do uso de tacrolimo em relação à ciclosporina em termos de sobrevida do enxerto renal, melhor função renal e menor taxa de conversão em longo prazo(16).

Do mesmo modo, um estudo multicêntrico europeu, com mais de 400 pacientes, mostrou uma menor taxa de rejeição crônica e uma maior meia-vida dos enxertos com tacrolimo quando comparado a ciclosporina(17). Comparando a função renal aos seis meses de transplante de diferentes esquemas imunossupressores, podemos também observar que as menores creatininas são as dos grupos que usam tacrolimo e não ciclosporina(18).

O Grupo Cochrane realizou uma meta-análise com 123 relatos de 30 estudos (com 4.102 pacientes): aos seis meses de análise a perda de enxerto foi significativamente reduzida nos pacientes tratados com tacrolimo em relação à ciclosporina (RR 0.56), esse efeito persistiu até o 3º ano. Houve menos rejeição aguda no 1º ano no grupo tacrolimo, menos rejeição resistente a esteroides, porém mais diabetes, necessidade de insulina, tremores, diarreia e vômitos. A ciclosporina foi associada a mais efeitos cosméticos indesejáveis, não houve diferença nas infecções e nos tumores dos dois grupos(19).

Morales fez uma análise comparativa entre tacrolimo e ciclosporina incluindo somente pacientes que chegaram com o rim funcionante ao final do primeiro ano. Após dez anos de seguimento os pacientes tiveram a mesma sobrevida de enxerto e de paciente, mas o tacrolimo proporcionou melhor depuração de creatinina, menor pressão sistólica e mais pacientes em monoterapia com tacrolimo com boa função renal e sem proteinúria(20).

Quando se analisa a sobrevida de cinco anos dos enxertos de doadores falecidos, de acordo com a imunossupressão de alta do hospital, observa-se que o esquema sem inibidor de calcineurina (com sirolimo e micofenolato somente) determina uma menor sobrevida do enxerto quando comparado com os outros esquemas(21).

Estudo Symphony

Mas o estudo publicado mais relevante, randomizado e controlado, com um grande número de pacientes, em termos de imunossupressão de longo prazo, foi o estudo Symphony, que comparou o resultado de transplantes em pacientes não sensibilizados que receberam daclizumab como indução e micofenolato mais prednisona associados a diferentes esquemas: dose normal de ciclosporina, dose baixa de ciclosporina, dose baixa de tacrolimo ou dose baixa de sirolimo. O resultado, publicado no NEJM, não deixou dúvidas ao revelar que as taxas de rejeição aguda foram significativamente mais baixas no grupo tacrolimo (12%), ao contrário daquela encontrada com dose normal ou baixa de ciclosporina (24%) e com sirolimo (37%). As piores taxas de rejeição e de sobrevida do enxerto ocorreram nos pacientes que tomaram dose normal de ciclosporina ou dose baixa de sirolimo. Aos 12 meses os resultados revelaram melhor função renal nos pacientes que recebereceberam dose baixa de tacrolimo, MMF e esteroides. Os investigadores então concluíram que o esquema dose baixa de tacrolimo mais micofenolato proporcionou o melhor resultado com menos rejeição e melhor preservação da função renal(22,23).

Mesmo com os avanços, ainda há muito a ser feito

Há muito percebemos que os nossos resultados em termos de perda crônica do enxerto melhoraram progressivamente nas últimas décadas, mas que ainda não conseguimos evitar a perda de longo prazo(24). Muitos atribuíram essa perda à toxicidade crônica dos inibidores da calcineurina. O principal apoio a essa teoria veio de Nankivell, que relatou em biópsias sequenciais realizadas em receptores de transplante simultâneo de rim-pâncreas e imunossuprimidos com ciclosporina, prednisona e azatioprina, o progressivo desenvolvimento de glomeruloesclerose, fibrose periglomerular e esclerose total dos glomérulos. A notar que a sobrevida de enxerto censurada para óbito desse grupo foi excelente, de 95%, e a creatinina média de 1,6 mg/dl, apesar das anormalidades histológicas. É importante salientar alguns dos problemas desse estudo de Nankivell, a saber:

· Não foi um estudo randomizado (todos recebiam inibidores de calcineurina) e as lesões crônicas podem ter sido causadas por outros mecanismos;
· A média das biópsias foi 3,9 ± 3,3 anos e existiram poucas biópsias tardias;
· A rejeição subclínica ocorreu em 19,5% das biópsias feitas entre 2 e 5 anos e 12,3% entre 6 e 10 anos. Portanto, as lesões histológicas podem ter sido devido à rejeição silenciosa e não à nefrotoxicidade;
· Das lesões de fibrose presentes aos 10 anos, 75% já estavam presentes nas biópsias do 1º ano, com pouca progressão depois disso(25).

É sabido que inúmeros fatores podem levar à fibrose intersticial e à atrofia tubular do enxerto renal, via final comum de processos imunológicos, recidiva de doenças, processos tóxicos e infecções virais. O grande estudo DEKAF tem como objetivo avaliar melhor as causas de disfunção tardia do enxerto renal. Avaliando a expressão gênica de biópsias renais realizadas em um grande número de pacientes com disfunção crônica, com cerca de seis anos de transplante, seus autores puderam observar que mais de 53% das lesões encontradas estão relacionadas com fenômenos de rejeição(26).

Humar(1) havia demonstrado que pacientes que não apresentam episódios de rejeição têm uma sobrevida excelente ao longo de dez anos. Rush e outros documentaram, por sua vez, o impacto negativo das rejeições subclínicas não tratadas na evolução de longo prazo. Mannon(27) recentemente mostrou que inflamação e tubulite nas regiões de fibrose e atrofia se relacionaram fortemente (p<0.0001) e que inflamação foi fator de risco para perda de enxerto. Sis(28) relatou que o escore total de inflamação nas regiões com ou sem fibrose foi um melhor prenunciador de sobrevida do enxerto do que a classificação de Banff isoladamente para lesões intersticiais. Hoje, sabemos que as lesões imunemediadas foram pouco valorizadas no passado. E, que a lesão crônica progressiva do enxerto foi erroneamente, na maioria das vezes, atribuída à nefrotoxicidade pelos inibidores da calcineurina(29,30).

Recomendações e sugestões para melhor prática em transplantes

Por essas razões, o KDIGO(31), definindo as recomendações e sugestões para a melhor prática em transplantes, publicou as seguintes diretrizes com seus respectivos níveis de evidência:
· Recomenda-se o uso de uma combinação de inibidores de calcineurina e uma droga antiproliferativa, com ou sem esteroides (nível de evidência: 1B);
· Sugere-se que tacrolimo seja usado como inibidor de calcineurina de 1ª linha (nível de evidência: 2A);
· Sugere-se que os inibidores de calcineurina sejam iniciados antes ou no momento da cirurgia e não postergados até a recuperação da função renal (nível de evidência: 2D tacrolimo; 2B ciclosporina);
· Sugere-se o uso de doses mais baixas de imunossupressão entre o 2º e o 4º mês pós-transplante, quando não ocorrerem episódios de rejeição ( 2C);
· Sugere-se que inibidores de calcineurina sejam continuados e não retirados (2B)(31).

Conclusão

Em resumo, sabemos que a perda crônica do enxerto é causada por inúmeros fatores, tanto imunológicos quanto não imunológicos, mais frequentemente imunológicos. A avaliação da possível causa imunológica de perda crônica do enxerto deve ser sempre realizada através de biópsia para afastar inflamação, sempre com pesquisa de C4d e de anticorpos anti-HLA circulantes para afastar um componente humoral.

Várias são as causas das lesões de atrofia tubular e fibrose intersticial do enxerto e, entre elas, a rejeição precoce é uma das principais. Sabemos que toda a mudança da imunossupressão deve levar em conta o diagnóstico exato da causa da perda funcional e que, assim como a imunossupressão inicial, a imunossupressão para disfunção crônica do enxerto deve ser sempre cuidadosa e individualizada.




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