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Revisão
Deficiência de esteroides sexuais na mulher
Jorge Naufal
Médico ginecologista e obstetra formado pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP).
RBM Mar 13 V 70 Especial GO 1

Numeração de páginas na revista impressa: 9 à 17

Introdução - Esteroides - Síntese de esteroides sexuais


Para entender a deficiência de esteroides sexuais na mulher temos de compreender o que são esteroides, como são formados, química, biológica e fisiologicamente, e qual a ação dos diversos compostos no organismo humano e as consequências de sua deficiência. Os esteroides formam um grande grupo de substâncias que são encontrados, com frequência, associados às gorduras e que após saponificação ficam nos resíduos não saponificáveis. Todos eles têm um núcleo (cíclico semelhante ao do fenantreno com 6 átomos de carbono nos anéis A, B e C, ao qual está ligado ao anel (D) ciclopentano com 5 átomos de carbono). Os anéis não estão uniformemente saturados, contudo é melhor designar a substância de origem que é completamente saturada de ciclopentanoperidrofenantreno, conhecida como estrutura do gonano ou 1, 2 ciclopentanoperidrofenantreno. Os átomos de carbono foram numerados pela Comissão de Nomenclatura em Química Fisiológica, em 1960, abaixo a fórmula química do núcleo do ciclopentanoperidrofenantreno, o núcleo do colesterol e a esteroidogênese ovariana com suas duas vias, os compostos esteroides hormonais e as enzimas atuantes nas reações químicas.

Núcleo do ciclopentanoperidrofenantreno



Esteroidogênese ovariana


O colesterol se constitui na principal fonte precursora dos esteroides hormonais. Está relacionado química e biologicamente com o ácido cólico e a vitamina D; e existe sob a forma esterificada ou livre, sendo a última a mais abundante nos tecidos produtores de hormônios esteroides androgênios, estrogênios, progestogênios e corticoesteroides (suprarrenal, testículos, ovário e placenta). Existem inúmeras moléstias ou síndromes que podem causar deficiência de esteroides sexuais na mulher, tais como: defeitos enzimáticos, causas físicas, químicas, doenças autoimunes, idiopáticas, hereditárias, congênitas, inatas, cancerígenas, ambientais, inflamatórias, nutricionais, sociais, medicamentosas, endócrinas, drogas, iatrogênicas etc. A comum, natural e fisiológica é a que ocorre em todas as mulheres no climatério, entretanto não deixa de ser uma endocrinopatia pelo hipogonadismo ovariano estabelecido. A biossíntese dos esteroides é restrita a alguns poucos tecidos, como o córtex das glândulas adrenais e gônadas, os quais expressam diferentes formas do complexo enzimático do citocromo P-450, responsável pelo processamento da molécula de colesterol. Os hormônios sexuais, especialmente os estrogênios e os androgênios, possuem efeitos bem estabelecidos na modulação estrutural e funcional de tecidos genitais, incluindo o útero, vagina, glândulas periuretrais, vestíbulo vaginal, clitóris, pequenos e grandes lábios e mamas. Estrogênio é um termo usado para um grupo de hormônios esteroides com 18 carbonos, que são secretados principalmente pelo ovário e, em menor quantidade, pelas adrenais. O estrogênio engloba três hormônios esteroides estruturalmente semelhantes: 17-b-estradiol (E2), estrona (E1) e estriol (E3). Desses, o 17-b-estradiol é o principal esteroide em humanos com propriedades estrogênicas. A secreção dos hormônios gonadais é regulada pelo eixo SNC (sistema nervoso central-córtex) hipotálamo-adeno-hipófise-ovários. Em resposta ao hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), a hipófise anterior secreta os hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH). No sexo feminino, a função do FSH é regular o crescimento folicular e a produção crescente de estradiol pelas células da granulosa. O LH é responsável por aumentar a captação de colesterol e estimular as células intersticiais da teca dos folículos ovarianos a secretar androgênios, como a androstenediona e testosterona. Após a ovulação o FSH e principalmente o LH agem nas células luteinizadas da granulosa e da teca do folículo roto (corpo lúteo), aumentando a produção de estradiol e, em maior quantidade, de progesterona. Nesta fase, os hormônios gonadais regulam a secreção de GnRH, FSH e LH por meio de um mecanismo de retroalimentação negativa. A inibina é um peptídeo que atua no ovário e também modula negativamente a secreção de FSH. Os efeitos biológicos da progesterona são mediados por dois receptores (RP), identificados como RP-A e RP-B. As ações da progesterona sobre o útero e os ovários estão envolvidos com o RP-A, enquanto o RP-B se associa à resposta proliferativa e à diferenciação mamária. A progesterona também possui rápido efeito, que tem duração de minutos e não tem envolvimento na transcrição, sendo este efeito denominado de não genômico ou extranuclear. Os androgênios são esteroides sexuais com 19 átomos de carbono, precursores obrigatórios para a síntese dos estrogênios estando associados às características sexuais masculinas. Durante os anos de vida reprodutiva os androgênios são produzidos pelo córtex da adrenal, mais especificamente pela camada reticular e pelos ovários, em plena função nesta etapa da vida. Aproximadamente 25% dos androgênios plasmáticos circulantes são sintetizados diretamente pelos ovários e, igualmente, o mesmo percentual é sintetizado de forma direta pelas adrenais. De outra parte, a síntese de estrogênios a partir dos androgênios é feita nos ovários pela interrelação existente entre as células da camada tecal e as células da granulosa. Os androgênios sintetizados na teca, por meio de difusão, chegam às células da granulosa e, através do sistema enzimático da aromatase, são convertidos em estrogênios, como pode ser observado na Figura 1.



Conceito, duração da perimenopausa, menopausa e climatério - diagnóstico e tratamento

Menopausa corresponde à data do último fluxo menstrual, mas como na maioria dos casos ocorrem períodos de amenorreia, só podemos afirmar após um ano de amenorreia estabelecida; portanto é uma data provisória e retrospectiva. Pós-menopausa é o período posterior a última menstruação e pré-menopausa é o período anterior a ela. A transição perimenopausal ou perimenopausa começa em torno dos 47 anos e dura de três a quatro anos, período em que a mulher passa a ter irregularidade e alterações no fluxo menstrual até um ano após a última menstruação. Cerca de 10% das mulheres têm interrupção da menstruação normal repentina sem passagem pela transição perimenopausal. A senescência, senectude ou senilidade é o período que se inicia após os 65 anos até a morte ou óbito da mulher. Climatério é o período que corresponde a queda da capacidade reprodutiva, em torno dos 40 anos até os 65 anos, entrando na senilidade, portanto é a passagem da vida reprodutiva para a não reprodutiva. O feto feminino com cinco meses apresenta nos ovários cerca de 6.000.000 milhões de folículos primordiais ea partir daí começa o fenômeno da atresia folicular, com isto há uma diminuição progressiva dos folículos primordiais. A mulher nasce com 1 a 2 milhões de folículos, na menarca tem 400 mil (200.000 em cada ovário) e ela irá ovular cerca de 400 vezes no período de aproximadamente 40 anos de menacme (1 milésimo do que poderia), sendo que a perda de folículos primordiais é linear até 35 a 38 anos e, em seguida, esta perda é progressiva e vertiginosa até a menopausa, sendo que na perimenopausa existem somente cerca de 1.000 folículos. A etiopatologia da menopausa e do climatério acontece devido à queda na produção dos folículos primordiais, quando este número está abaixo de mil ocorre na sequência insuficiência gametocítica e posteriormente a insuficiência hormonal (primeiro progesterônica e depois a estrogênica). A insuficiência gametocítica é consequência do pequeno número de folículos que oferecem mais resistência à ação das gonatrofinas hipofisárias. Há diminuição da inibina A (predomina na fase lútea) e, depois, aumento do FSH, provocando um crescimento folicular anormal. Não existe mais coincidência dos picos de FSH e de LH, disso advém a disovulia (ovulação imperfeita com insuficiência progestacional) ou anovulia (sem ovulação). O aumento de LH irá produzir luteinização de folículos não rotos. Esta situação leva à infertilidade apesar da grande maioria dos ciclos ser disovúlica, eventualmente pode ocorrer crescimento folicular normal e ovulação, daí a possibilidade de gravidez indesejada. A insuficiência gametocítica pode ter seu início já aos 35 anos, sem que haja alterações menstruais, que só irão ocorrer 10 anos depois. O primeiro hormônio a apresentar queda é a inibina e, como consequência, ocorre aumento de FSH. Com a disovulia, os níveis de progesterona caem; quando o número de folículos for baixo (em torno de 10.000), haverá também diminuição dos estrogênios (produzidos pelas células foliculares pela ação das aromatases) e depois da testosterona (sintetizada pelas células tecais). Acompanhando estas alterações hormonais há disfunção menstrual com irregularidade do intervalo, os ciclos podem ser mais curtos ou mais longos (por alteração na duração da fase folicular), bem como da quantidade e da duração do fluxo nos ciclos com insuficiência lutea (hipermenorragia ou hipermenorreia, fluxos oligo-hipomenorreicos); demonstrando o hipoestrogenismo. Aproximadamente seis meses antes da última menstruação, o hipoestrogenismo é acentuado em virtude da pequena quantidade de folículos que sofrem estimulações, não ocorre ovulação e se instala a amenorreia. Nessa ocasião a taxa plasmática de estradiol é da ordem de 20 a 30 pg/ml e a de FSH é acima de 35 mUI/ml (a inibina não é rotineiramente dosada mas é baixa, inferior a 35 mUI/ml) caem a androstenediona e a testosterona (abaixo de 15 mg/ml). Normalmente o diagnóstico do climatério se baseia no quadro clínico e não nas dosagens hormonais, que são solicitadas só quando houver dúvidas no quadro clínico apresentado (endocrinopatias, obesidade, magreza acentuada ou esportistas de alto performance ou estresse intenso). Além da amenorreia, ocorrem sintomas vasomotores, (fogachos e sudorese) que quando surgem, após os 40 anos, fazem o diagnóstico. Às vezes se encontram esses sintomas vasomotores ou irritabilidade nervosa já na perimenopausa, mesmo menstruando de maneira irregular. Aparece a secura vaginal causando dispareunia. Com o evoluir no tempo surgem outros sintomas provocados pelo hipoestrogenismo, que agora passa a ser crônico. Há a atrofia do epitélio vaginal com predomínio das células basais, ou seja, vaginite atrófica, provocando corrimento, dispareunia, sangramento (fazer histeroscopia para excluir câncer de endométrio espessura normal de 3 a 4 mm e máximo 5 mm na ultrassonografia) e pode haver infecção secundária (corrimento com leucócitos). Ocorre também atrofia do útero (diminui o tamanho), das trompas e dos ovários. Após a menopausa, observa-se uma diminuição evidente no tamanho dos ovários em função do esgotamento folicular e das alterações involutivas, tais como esclerose arteriolar, fibrose cortical e redução de fluxo sanguíneo. Apesar disso, os ovários não se tornam completamente inativos e desempenham papel na homeostase hormonal da mulher na pós-menopausa. Morfologicamente, é possível ainda encontrar alguns folículos luteinizados, mas grande parte do córtex está ocupado por lâminas difusas ou agregados de células estromais, com alguma atividade esteroidogênica. A presença de células hilares nos ovários após a menopausa também exercem potencial esteroidogênico. Dessa forma, fica claro que a composição celular dos ovários na fase de menopausa natural indica que há participação ativa dos ovários na esteroidogênese feminina neste período. Na mama há maior substituição do tecido glandular e do estroma (tecido conectivo) pelo adiposo, o que facilita interpretação na mamografia, pois permite melhor contraste. No urotélio do trígono vesical e da uretra posterior que possuem receptores de estrogênio; o hipoestrogenismo causa atrofia, ocorrendo infecções mais frequentes, a instabilidade vesical e a síndrome uretral. O estrogênio prolifera e influi no conteúdo de colágeno (tipos I e III) da pele, dos ossos e dos tecidos conetivos da pelve (aparelho de suspensão e de sustentação). A perda de colágeno da pele causa diminuição da espessura e do grau de hidratação, ficando seca, fina e enrugada. A perda do colágeno dos tecidos da pelve contribui para o surgimento do prolapso uterino e da incontinência urinária facilitando a infecção. O hipoestrogenismo diminui a atividade dos osteoblastos e aumenta a atividade dos osteoclastos (proteinases). Dessa maneira, não se forma osso, ocorre reabsorção, a matriz óssea se desfaz, libera cálcio provocando desmineralização do osso e favorece o aparecimento da osteopenia e osteoporose. O diagnóstico é feito através da densitometria óssea da coluna lombar e do osso fêmur. No tecido nervoso, o hipoestrogenismo altera o controle da temperatura (sintomas vasomotores, como fogachos e sudorese), causa distúrbio do humor (irritabilidade, insônia, depressão) da cognição, afeta o desempenho sexual (falta de libido), facilita o surgimento da doença de Alzheimer. No fígado vão sendo alteradas a síntese das proteínas (queda do SHBG) e do metabolismo lipídico (aumenta o LDL e diminui HDL). Nas artérias o hipoestrogenismo pode diminuir a vasodilatação (por ação do óxido nítrico, da prosta ciclinas e da PGE), há maior vasoconstrição (efetuadas pelas endolinas, vaso pressina, serotonina e pelos tromboxanos) e maior formação de ateromas.

Hoje é consenso que a terapêutica hormonal deva ser feita com as menores doses possíveis e pelo menor tempo necessário, que o esquema terapêutico deva ser individualizado respeitando-se as características da paciente e a experiência do médico no manuseio dos medicamentos. Não se discute mais o benefício dos estrogênios sobre os fenômenos vasomotores, sobre a involução e a atrofia urogenital, sobre a ação nos ossos, no sistema nervoso, no intestino grosso, na pele e em todas as estruturas do organismo que tenham receptores para os estrogênios.

Mulheres que tenham útero devem fazer reposição estrogênica com algum esquema que utilize progestagênio, a fim de evitar hiperplasia ou câncer do endométrio. Mulheres que não têm útero (histerectomizadas) devem fazer reposição hormonal tão somente estrogênica. O estrógeno não deve ser usado como prevenção primária ou secundária nas doenças cardiovasculares. Compete a cardiologista fazê-la, utilizando nistatinas ou outros medicamentos conforme as peculiaridades das moléstias, por exemplo, na pressão alta, utilizando hipotensores etc. O diabetes mellitus deverá ser tratado pelo endocrinologista. A artrite reumatoide, a artrose e a osteoporose pelo reumatologista. No caso da doença de Alzheimer compete o seu tratamento ao neurologista; a depressão dever ser tratada pelo psiquiatra. Contudo, o maestro desta orquestra multidisciplinar é o ginecologista, que irá trocar opiniões com os diversos especialistas de suas áreas de atuação sobre a necessidade de hormonioterapia e seu esquema terapêutico. Antes de tudo temos de tranquilizar a mulher a respeito de alguns temores que ela tenha sobre a terapia hormonal, como o crescimento e aparecimento de pelos, o ganho de peso e o aumento da incidência de câncer, principalmente no útero e nas mamas. Quanto ao aparecimento de pelos, está provado que a terapia hormonal não causa aumento dos pelos, mesmo que sejam utilizados os androgênios em baixa dose e por pouco tempo, com a finalidade de aumentar a libido e o desejo sexual. Em relação ao ganho de peso, sabemos que as mulheres com padrão de vida semelhante ganham mais peso aquelas que não fazem reposição hormonal.

Analisando o câncer, estudos revelam que associando a progesterona em mulheres com útero não há aumento na incidência de câncer de endométrio. O uso de estrogenoterapia não causa aumento de câncer de mama nos cinco primeiros anos; há um discreto aumento com dez anos e um aumento maior após 20 anos. Após 12 meses sem menstruação a mulher é considerada em menopausa e a terapia hormonal não estimula a ovulação, portanto inexiste o risco de gravidez. A terapia de reposição hormonal tem algumas contraindicações absolutas, tais como: pacientes com câncer de endométrio e de mamas, com meningioma e melanoma, com fenômenos tromboembólicos por ocasião de gravidez ou com o uso de contraceptivos hormonal oral e de terapêutica de reposição hormonal na pós-menopausa, doença hepática ou renal aguda, insuficiência hepática ou renal grave, hipertensão arterial severa e diabetes mellitus descompensado. As contraindicações relativas são para pacientes com risco de câncer de mama e de endométrio, doença tromboembólica anterior, miomas uterinos, endometriose e colelitíase. O primeiro hormônio a ser reposto é a progesterona. De fato, o período de transição para a menopausa se caracteriza por disovulia e por déficit de progesterona (hipermenorreia ou hipermenorragia e variações no intervalo do ciclo). Preferir a medroxiprogesterona ou melhor a norestisterona (10 a 20 mg/dia do 15º ao 24º dia), porque diminuem o fluxo ao construir um endométrio dito dimórfico (aumento do estroma com diminuição de glândulas e de vasos). O segundo hormônio a ser reposto é o estrogênio e para utilizá-lo é melhor obedecer à regra geral: prescrevê-los na menor dose possível, combatendo os sintomas vasomotores e prevenindo as doenças decorrentes do hipoestrogenismo crônico, ou seja, promovendo 25 a 60 pg/ml no plasma. A resposta terapêutica depende da hierarquia tissular; pequenas doses já são suficientes para o sistema nervoso (sintomas vasomotores), para a perda de cálcio e para a dispareunia; doses maiores são necessárias para melhorar o perfil lipídico, a SHBG (a proteína ligadora de esteroides sexuais) e, maiores ainda, para agir nos sintomas depressivos.

A administração contínua de estrogênios, a depender do tipo, da dose e, principalmente, do tempo, pode acarretar hiperplasias típicas, atípicas e até adenocarcinoma do endométrio. O método dito sequencial ou bifásico recebe algumas críticas: pode provocar tensão pré-menstrual-símile (edema, aumento de peso, mastalgia, depressão, irritação etc.) e cefaleia. Além disso, e o que é mais importante, provoca fluxo endometrial, rejeitado pela grande maioria das mulheres: não todas, porque algumas querem "menstruar" para se sentirem mais jovem, inclusive por desejo do esposo. Para não haver pseudomenstruações, mais recentemente se resolveu juntar o estrogênio ao progestagênio no mesmo comprimido-método estroprogestativo, contínuo ou monofásico.

A queda de produção estrogênica no climatério produz em curto prazo a síndrome menopausal com um conjunto de sintomas (ondas de calor, sudorese, labilidade psíquica, instabilidade emocional, depressão, insônia, sono interrompido, astenia, artralgia, dispareunia etc.), piorando a qualidade de vida. Em médio prazo aparecem as atrofias de estruturas estrógeno-dependentes, tais como as de pele e fâneros, do aparelho urinário baixo (uretra e bexiga) e do aparelho genital (útero, trompas, ovários vagina e vulva), contribuindo para uma piora da sexualidade e do bem-estar da mulher. Em longo prazo, a deficiência estrogênica irá agir no aparelho esquelético, surgindo a osteoporose e causando importante morbimortalidade, bem como danos no aparelho cardiovascular, produzindo as coronariopatias, acidentes vasculares cerebrais e infarto do miocárdio, em virtude de falta de ação vasodilatadora e da piora dos perfis lipídicos e de lipoproteínas. A prevenção primária das DCV (doenças cardiovasculares) pela reposição hormonal, após a menopausa, tem sido demonstrada por vários estudos. Entretanto, em relação à prevenção secundária, os estudos, além de serem poucos, não são definitivos. A estrogenoterapia no climatério atua no cérebro melhorando os sintomas neurovegetativos e psicogênicos, beneficia a pele retardando o enrugamento e melhora o trofismo do aparelho urogenital. Os progestágenos têm a função de proteger o endométrio de lesões hiperplásicas e também do câncer desse tecido e, associados ou não aos estrogênios ou isoladamente, atuam na redução da perda de massa óssea. Apesar da decadência da função ovariana ser um fenômeno fisiológico natural para as mulheres, suas consequências são patológicas. Os androgênios têm sua aplicação principalmente quando existem queixas de perda da libido ou resistência dos sintomas aos estrogênios, podendo ser usado isoladamente ou associados a estes.

Vários estudos já provaram que quando há falta de desejo sexual no climatério, sem causa psicológica, a terapia de reposição estrogênica sozinha não traz benefícios. Contudo, a adição de testosterona gera, para muitas mulheres, benefícios muito evidentes e mais rápidos, melhorando a resposta sexual. As indicações atuais da terapia hormonal são:

1. Correção da disfunção menstrual (irregularidade) na perimenopausa;
2. Melhora dos sintomas climatéricos, vasomotores, secura vaginal (dispareunia) e da pele;
3. Prevenção e melhora da osteoporose;
4. Prevenção e tratamento da atrofia urogenital;
5. Melhora o sono;
6. Impedir a deterioração da função cognitiva;
7. Estimulação a libido;
8. Prevenir a doença de Alzheimer.
A mulher deve ser informada a respeito da dose mínima efetiva, do alcance e do objetivo do produto receitado e de seus efeitos colaterais. Além disso, deve ser feita uma análise minuciosa sobre todos os benefícios e riscos. Compete ao médico dar tratamento individualizado, ajustando a dose para cada paciente e fazendo um acompanhamento detalhado sobre as vantagens e desvantagens de cada medicamento, enfim, dando o máximo de informação e assistência para maior adesão ao tratamento e para ter o mínimo de desistência. Os esteroides sexuais podem ser utilizados isoladamente ou em associação (estrogênios, progestagênios e androgênios). Várias normas já foram estabelecidas para sua utilização:
1. Os estrogênios devem ser naturais e em doses fisiológicas;
2. As mulheres com útero deverão ser medicadas com a associação de estrogênio e progestagênio, a fim de evitar a excessiva proliferação do endométrio;
3. Os androgênios têm indicações em situações específicas.

As vias de administração dependem da aceitação pela paciente, dos menores efeitos colaterais e de doenças associadas (dislipidemias, diabetes, hipertensão etc.). Os efeitos observados dependem da dose, do tempo de utilização e das vias de administração.

Os estrogênios são administrados por duas vias: a oral e a parenteral (transdérmica, percutânea, vaginal, intramuscular, nasal, sublingual, implantes subcutâneos etc.). Os progestagênios são administrados por via oral, transdérmica e vaginal. Os androgênios devem ser prescritos, preferencialmente, pela via parenteral (transdérmica, intramuscular ou implante) para evitar a piora do perfil lipídico causado pela via oral em nível da passagem hepática (urologistas preferem). Em pacientes mais idosas, que têm acentuada atrofia urogenital, utiliza-se a aplicação por via vaginal de estrógenos que não tenham ação sistêmica, como é o caso do estriol ou o promestrieno. A tibolona pode ser usada para melhorar a libido e a disposição física. Antes de efetuar qualquer tratamento de terapia hormonal devemos colher alguns dados e efetuar alguns parâmetros, sendo essenciais a história clínica (antecedentes pessoais e hereditários), peso e pressão arterial, exame ginecológico e das mamas, perfis lipídicos e lipoproteico, glicemia, mamografia (digital), colposcopia, colpocitologia oncótica cervicovaginal (Papanicolau), ultrassonografia transvaginal, densitometria óssea, avaliação cardiológica e endocrinológica, principalmente da tireoide.

A mulher em tratamento hormonal deverá fazer consulta semestral com seu ginecologista e os exames de rotina, já citados anteriormente, deverão ser anuais ou realizados sempre que haja necessidade. No caso de sangramento vaginal deverá ser feita biópsia do endométrio por histeroscopia. Hoje se recomenda utilizar os progestágenos mais modernos, pois parecem ocasionar menos efeitos colaterais. Os estudos e os trabalhos feitos mais recentemente mostram que o estrógeno isolado não aumenta a incidência de câncer de mama ou a doença cardiovascular e que o vilão da história é o progestágeno (acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg). Contudo, os mais modernos parecem ter menos efeito nas doenças cardiovasculares e no câncer de mama, mas necessitam de mais tempo de estudos para uma conclusão definitiva. A crítica mais contundente, todavia, a estes métodos com progestagênios (quer sequencial ou contínuo) reside na sua atividade proliferativa sobre os ductos mamários. De fato, Nazário et al. (1998) mostraram, por histometria, maior atividade mitótica e aumento do volume nuclear das células epiteliais dos ductos na segunda fase do ciclo. Outros trabalhos com PCNA, MIP, KI 67, feitos na Unifesp, confirmaram aquele achado. Todos os progestagênios induzem a uma diminuição da maioria dos efeitos dos estrogênios, quer se trate de progestagênios sintéticos com ações progestacionais, androgênios ou antiandrogênios, por isso muitos médicos preferem utilizar terapia de reposiçãohormonal com uso de estrogênio contínuo e associação intermitente de progestagênio. Existem diversos esquemas. Outro produto lançado tem como progesterona a drospirenona com atividade antialdosterona; tendo atividade antimineralocorticoide, proporcionando melhora de parâmetros fisiológicos como peso corporal, bem-estar geral e sintomas relacionados à retenção hídrica. O medicamento contém 1 mg de 17-beta-estradiol associado a 2 mg de drospirenona e tem a vantagem de antagonizar o efeito da retenção de sal pelo organismo; assim, tem a excelência de indicação para pessoas com hipertensão arterial leve e, neste caso, o uso de hipotensores possivelmente poderá ter dosagem mais baixa devido ao efeito sinérgico do produto. Parece ter alguma proteção cardiovascular, contudo necessita de mais estudos. Estudos feitos com progesterona natural micronizada, 100 mg associado estrogênio cutâneo, demonstraram que diminui muito a possibilidade de incidência de câncer de mama; contudo os laboratórios deveriam estudar a fabricação de um produto único para facilitar o uso do medicamento. Os estrógenos equinos conjugados são ainda muito utilizados em mulheres histerectomizadas, pois no estudo WHI (Women's Health Intiatize) ficou provado que, em dez anos, não aumentou a incidência de câncer de mama. Existem ainda duas outras progesteronas sintéticas modernas associadas ao estrógeno. São elas: didrogesterona e a trimegesterona. Quando se deseja evitar a primeira passagem hepática (problemas digestivos) do medicamento, recomenda-se os produtos transdérmicos, que têm a vantagem de diminuir a quantidade de triglicérides na circulação (trigliceridemia), enquanto os estrógenos por via oral aumentam a quantidade do colesterol HDL (bom) e diminuem a do LDL (mau). Quando a mulher, no climatério, apresenta queda maior de cabelo, acne e tendência ao hirsutismo, é utilizado o produto que contém como progesterona o acetato de ciproterona, cuja ação é antiandrogênica por pouco tempo. O risco de trombose venosa parece ser menor com a utilização de estrogênios por via transdérmica em relação aos usados por via oral. É de bom senso que a paciente utilize o medicamento recomendado pelo seu médico, pois ele conhece as características de seu organismo e irá individualizar o medicamento e a dose correta para seu uso. Verificou-se que existem algumas substâncias derivadas de plantas, conhecidas já há várias décadas, que têm ação estrogênicas e antiestrogênica. São denominadas fitoestrogênios. As isoflavonas constituem o grupo de substâncias mais utilizadas e estudadas, sendo a soja a sua principal fonte. Os principais grupos de fitoestrogênios conhecidos são:

1. Isoflavonas: soja, lentilha, ervilha, trevo vermelho (red clover);
2. Coumestanos: brotos de feijão, alfafa e soja;
3. Flavonoides: maçã, pêra, cenoura e a maioria dos frutos e vegetais vermelhos e amarelos;
4. Lignanos: semente de linhaça, cereais integrais, frutas, legumes e vegetais.

Ainda há poucos estudos com fitoterápicos em doses padronizadas; contudo, sabe-se que há melhora dos fogachos (fenômenos vasomotores), embora esses medicamentos não se tenham mostrado tão eficazes no combate à atrofia urogenital e à osteoporose. A utilização da soja integral e das isoflavonas como tratamento do climatério, substituindo a reposição hormonal na pós-menopausa, não tem bases científicas bem estabelecidas; não deve, portanto, considerando-se os dados de que dispomos até o momento, substituir a estrogenioterapia. Há necessidade de mais estudos e mais tempo para a avaliação do uso de fitoestrogênios na terapia da mulher climatérica. As isoflavonas, usadas na pós-menopausa, aliviam os sintomas vasomotores (fogachos), sendo esta a sua principal indicação.
Quanto ao real efeito dos fitoestrogênios sobre o risco de câncer de mama e de endométrio, não existem estudos a respeito, nem levantamento estatístico; portanto não devem ser utilizados em pacientes que tiveram estas neoplasias. Para o tratamento não hormonal existem inúmeras drogas que podem combater os sintomas vasomotores, mas não melhoram outras consequências do hipoestrogenismo. Entre elas, citam-se osinibidores de recaptação de serotonina, clonidina, sedativos (diazepínicos), veraliprida, cinarizina e o ciclofenil ou procedimentos como acupuntura, exercícios físicos, relaxamento etc. Quando se prescreve apenas estrogênio, esta-se praticando a TER (terapêutica de reposição estrogênica). Quando se faz com estrogênios e progestagênios, esta-se ante a TRH (terapêutica de reposição hormonal ou estroprogestativa). O ideal seria repor a função ovariana só com estrogênios (é mais fisiológico após a menopausa), mas isso incorre no aumento de risco de câncer endométrio (quando houver útero). Daí se usar a TRH. Nos casos onde há disfunção sexual (falta de libido) ou quando os sintomas vasomotores não melhoram com a TRH, podem-se associar os androgênios. Faz-se, assim, a TRH completa (TRHC), isto é, com três hormônios. Os estrogênios agem sobre o perfil lipídico, sobre as artérias, fatores de coagulação e outras ações sobre o aparelho cardiovascular. Há aumento dos osteoblastos e diminuição dos osteoclastos, os estrogênios diminuem a reabsorção óssea e aumentam a remodelação do mesmo. Há aumento do teor de catecolaminas e de serotonina ao incentivar a degradação da monoamino-oxidase; esta enzima cataboliza a serotonina, cuja queda provoca depressão; há o estímulo da colina-acetiltransferase, enzima necessária para a síntese de acetilcolina, importante para a memória; melhora os sintomas vasomotores e a líbido. Há indícios de que os estrogênios, por inúmeros mecanismos, possam prevenir a moléstia de Alzheimer, tais como, crescimento neuronal, de neurotransmissores acetilcolina, menor formação de beta-amiloide, aumento do fluxo sanguíneo, efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes etc. Aumenta a vascularização dos tecidos musculares e do colágeno. Em face de hipoestrogenismo, a contração muscular se debilita (desvirtua o bom orgasmo) e o tecido colágeno se degrada. Isso acentua prolapsos preexistentes e a incontinência urinária de esforço genuína e por instabilidade vesical. Surgem, amiúde, a carúncula e a síndrome uretral. Os progestagênios podem desfazer muito das ações benéficas dos estrogênios, como o aumento da HDL, a vasodilatação coronariana, o inotropismo positivo sobre o miocárdio e outras ações antiaterogênicas. Não interferem, contudo, na diminuição do colesterol total e da LDL e da fibrinólise no efeito antioxidante e na redução da enzima de conversão da angiotensina, ações produzidas pelos estrogênios. Parecem ser maléficas em relação à doença de Alzheimer. A progesterona e seus metabólitos aumentam a atividade da monoamino-oxidase e, portanto, intensificam o catabolismo da serotonina; são também GABA-agonistas e, por isso, podem provocar sonolência, depressão e até anestesia. De regra, diminuem a libido. Os androgênios melhoram a textura da pele, pois aumentam o tecido colágeno; atenuam os sintomas vasomotores e podem estimular a libido, além de diminuírem a reabsorção óssea. A depender da dose, provocam pele seborreica, acne, aumento do clitóris e do colesterol (LDL). Menos efeitos colaterais são provocados pela metiltestosterona do que com a testosterona parenteral (intramuscular ou transdérmica) (ginecologistas preferem). A gestrinona também melhora a libido.

Conclusão

Hoje sabe-se que o ideal é instalar a terapêutica de reposição hormonal o mais cedo possível, quando ainda não existirem complicações do climatério, desde que não haja contraindicações. Esta medida é chamada utilização de "janela de oportunidade". A administração deverá ser da menor dose eficaz com a melhor segurança possível, por prazo de mais ou menos dez anos, com controles clínicos e ginecológicos rigorosos, anuais. Só assim teremos os efeitos protetores da estrogenioterapia, com melhor qualidade de vida, sem sintomas vasomotores, atróficos, osteoporóticos, retardando, ajudando ou protegendo a mulher de doença cardiovascular, demência senil, envelhecimento da pele, atrofia urogenital, mantendo a libido, melhora da memória e da cognição; obviamente, tudo isto associado a exercícios físicos, dieta alimentar saudável e modus vivendi sem estresse, sem drogas lícitas (bebida alcoólica e fumo) ou drogas ilícitas. Em meio ambiente com solo, água e ar sem poluição (difícil). Assim teremos melhor qualidade e duração de vida de nossas mulheres.




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