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Anticoncepção na adolescência
Deficiência de esteroides sexuais na mulher
Rodolfo Strufaldi, Marcelo Luís Steiner, Luciano de Melo Pompei, José Arnaldo de Souza Ferreira
Professores afiliados da Disciplina de Ginecologia da Faculdade Medicina do ABC. Santo André - SP
César Eduardo Fernandes
Professor titular da Disciplina de Ginecologia da Faculdade Medicina do ABC. Santo André - SP
RBM Dez 12 V 69 Especial GO 2

Numeração de páginas na revista impressa: 7 à 13

Independente da etiologia e do momento em que ocorre a falência ovariana e a deficiência de esteroides sexuais que a segue, particularmente a deficiência de estrogênios acarreta sérios transtornos à saúde e à qualidade de vida das mulheres que vivenciam esta situação.
Quando a falência ovariana se dá de forma natural e no momento apropriado é denominada de menopausa natural. Neste caso, na maioria das vezes existe um período de transição denominado de perimenopausa quando ocorrem alterações do ritmo normal das menstruações até a definitiva interrupção dos ciclos menstruais. Neste período se observa redução significativa do número de folículos, os quais estão na dependência da relação entre a população folicular inicial e a taxa de atresia. O número crítico de folículos a partir do qual os ciclos menstruais cessam é variável de mulher para mulher e certamente tem influência genética.

Após a menopausa se observa uma diminuição evidente no tamanho dos ovários em função do esgotamento folicular e das alterações involutivas, tais como esclerose arteriolar, fibrose cortical e redução de fluxo sanguíneo. Apesar disso, os ovários não se tornam completamente inativos e desempenham papel na homeostase hormonal da mulher na pós-menopausa. Morfologicamente é possível ainda encontrar alguns folículos luteinizados, mas grande parte do córtex está ocupado por lâminas difusas ou agregados de células estromais com alguma atividade esteroidogênica. A presença também de células hilares nos ovários após a menopausa também exercem potencial esteroidogênico. Dessa forma, fica claro que a composição celular dos ovários na fase de menopausa natural indica que há participação ativa dos ovários na esteroidogênese feminina neste período.

Modificações endócrinas da menopausa

Alguns anos antes da verdadeira instalação da menopausa, reflexos da falência gonadal já podem ser observados, que se manifestam principalmente pelos níveis elevados de hormônio folículo estimulante (FSH), sem necessariamente ser acompanhado por reais reduções nos níveis de estrogênio e progesterona. Níveis de FSH e inibina elevados e estradiol baixo parecem ser as primeiras sinalizações de entrada na transição menopáusica. Entretanto, à medida que a menopausa se aproxima, mesmo que ainda haja ciclos ovulatórios, os níveis de estradiol e de progesterona sofrem diminuição marcante.

Nos primeiros anos da pós-menopausa, elevações transitórias nos níveis de estradiol podem ocorrer por ação reflexa da atividade de folículos residuais, valores estes que declinam ainda cada vez mais nos anos seguintes à menopausa. Ao contrário da fase reprodutiva, observa-se, ainda, que a proporção de estrona em relação ao estradiol aumenta, fato este explicado pela aromatização periférica da androstenediona de origem suprarrenal, a par da baixa produção de androgênios pelos ovários(1).

Em relação aos esteroides produzidos pelas suprarrenais, poucas modificações ocorrem em função da menopausa. Durante a fase reprodutiva feminina as suprarrenais secretam quantidade significativa de precursores androgênicos, como o S-DHEA, androstenediona e testosterona. Na menopausa ocorre maior aromatização periférica no tecido adiposo, músculo e pele a partir de androstenediona e testosterona, respondendo pela principal produção estrogênica da mulher nesta fase(2).

Nas mulheres os androgênios declinam lenta e progressivamente ao longo do período reprodutivo e este decréscimo é maior no período pós-menopausa. O estado de deficiência androgênica se manifesta insidiosamente por diminuição da função sexual, bem-estar, energia, fadiga, emagrecimento, instabilidade vasomotora, alterações na composição corporal e perda de massa óssea(3). Os ovários constituem a principal fonte de testosterona em mulheres após uma menopausa natural. Os níveis reduzidos observados nessa etapa da vida são atribuídos mais a um declínio etário do que propriamente à redução de produção ovariana(4), que pode ser observado na Figura 1.


Figura 1 - Níveis séricos dos androgênios em mulheres saudáveis ao longo da vida(4).

Manifestações da deficiência de esteroides na mulher

Alterações menstruais
No período de transição menopáusica os ciclos menstruais se tornam altamente variáveis em regularidade e característica do fluxo. Essas alterações se devem à diminuição da população folicular e resistência dos folículos remanescentes à ação das gonadotrofinas, especialmente o FSH. Os níveis aumentados de FSH, em consequência da redução da secreção de inibina, vão causar uma hiperestimulação folicular, com maturação acelerada e ovulação precoce, resultando em encurtamento da fase folicular e ciclos com intervalos menores. Da mesma forma, pode ocorrer ovulação seguida de defeitos na fase lútea com baixos níveis de progesterona, clinicamente expressa pelo fluxo tanto diminuído como aumentado.

A anovulação, que ocorre em 40% dos ciclos nesta fase da vida, pode ser consequência de uma persistência folicular longa, que leva a ciclos mais espaçados e, quando ocorre a atresia do folículo, segue-se uma privação estrogênica(5).

Estudos clínicos de mulheres na menopausa mostram que aproximadamente 90% delas apresentam irregularidade menstrual durante os anos perimenopausais e somente 10% a 12% das mulheres na pré-menopausa apresentam amenorreia de forma abrupta(6). A irregularidade menstrual parece ser, portanto, o único marcador que se pode utilizar para definir e estabelecer o que se denomina transição da menopausa.

Sintomas climatéricos
As ondas de calor ou fogachos constituem o sintoma mais característico do climatério. Manifesta-se como sensação transitória, súbita e intensa, de calor nas partes superiores do corpo – porção superior do tronco, pescoço e face. A pele se torna hiperemiada nas regiões afetadas, com sudorese importante, sobretudo na região da face e nuca, podendo também ocorrer palpitações.

A duração e frequência podem variar amplamente. Duram de alguns segundos até muitos minutos. Quanto à sua frequência, podem ser esporádicos ou ocorrer várias vezes ao dia. Os fogachos podem aparecer em cerca de 40% das mulheres que ainda possuem ciclos menstruais(7). Por outro lado, 60% a 85% das mulheres climatéricas apresentam fogachos, persistindo por mais de 5 anos em 57% delas e em 10% por mais de 15 anos(8).

Atrofia urogenital
As queixas decorrentes dos fenômenos atróficos geniturinários geralmente são de ocorrência mais tardia, manifestando-se alguns anos após instalada a falência ovariana. A frequência e a intensidade dos sintomas dependem da rapidez com que se instala o hipoestrogenismo. As pacientes referem, com frequência, prurido vaginal, sensação de ardência, episódios de sangramento por lesões das mucosas, secura vaginal e dispareunia. Os sintomas urinários, mais comumente relatados são polaciúria, micção dolorosa, urgência e incontinência urinária de esforço. As infecções urinárias ocorrem com maior frequência, assim como síndrome uretral.
Igualmente, a maioria dos problemas sexuais relacionados ao climatério resulta das alterações atróficas geniturinárias e comportamentais, que ocorrem com a redução dos esteroides ovarianos(9).

Doença cardiovascular
A doença arterial coronária é a principal causa de óbito natural nos países desenvolvidos e também naqueles em desenvolvimento. A incidência de doenças cardiovasculares aumenta progressivamente, nas mulheres na pós-menopausa, de forma que o perfil de risco das mulheres nesta fase se assemelha ao do sexo masculino(10).
Até meados da década passada os estudos observacionais mostraram que a terapêutica hormonal (TH) poderia oferecer proteção cardiovascular às mulheres na pós-menopausa. Após 1998, com a publicação de alguns estudos questionando o papel da terapia de reposição hormonal na prevenção secundária das doenças cardiovasculares e depois do Women’s Health Initiative (WHI)(11), em 2002, contrapondo-se aos efeitos de cardioproteção primária da terapêutica hormonal, estabeleceu-se grande conflito sobre o conhecimento vigente até então de prevenção das doenças cardiovasculares pela terapia de reposição hormonal.

Os estudos observacionais e controlados são contraditórios em relação à TH e aos aspectos cardiovasculares. Há vários estudos observacionais demonstrando um efeito positivo da TH na prevenção primária de doença cardiovascular. O Nurses’ Health Study(12), por exemplo, notabilizou-se como um dos principais ao mostrar redução do risco relativo de eventos coronarianos em usuárias de terapia hormonal, um efeito cardioprotetor dessa terapêutica.

As ações estrogênicas de longa duração englobam a diminuição da aterosclerose, da proliferação celular do endotélio e da musculatura lisa, bem como a redução da deposição de gordura visceral. Os progestagênios, porém, a depender do tipo, dose, tempo, via de administração e regime terapêutico empregado podem minimizar, anular ou produzir efeitos opostos aos benefícios de cardioproteção promovidos pelos estrogênios. Um aspecto importante da terapia de reposição hormonal versus risco cardiovascular é o momento oportuno para se iniciar a TH com finalidade preventiva sobre as consequências deletérias da deficiência estrogênica(13).

Considerando as razões expostas, não se pode afirmar que a terapêutica hormonal só represente riscos cardiovasculares e não ofereça qualquer benefício de proteção. Apesar da necessidade de confirmação por estudos controlados, parece que essa terapia bem individualizada e corretamente empregada poderia ser de grande valor na prevenção primária das doenças cardiovasculares. No momento, diante da ausência de comprovação da proteção primária de doença cardiovascular pela TH, não se pode indicá-la em suas diferentes modalidades para este fim.

Alterações do metabolismo ósseo
Após a menopausa existe aumento da remodelação óssea com consequente diminuição da massa óssea. A diminuição dos níveis de estrogênios circulantes leva a uma ativação nos ciclos de remodelação óssea, com predomínio nas fases de reabsorção em relação à formação, devido ao aumento do número de osteoclastos na superfície dos ossos trabeculares. Os estrogênios atuam direta e indiretamente no osso. A perda óssea decorrente da menopausa é caracteristicamente associada à excessiva atividade dos osteoclastos, enquanto a perda óssea associada ao envelhecimento é mais relacionada à diminuição no número de osteoblastos.
Os estrogênios exercem papel antirreabsortivo no metabolismo ósseo durante o período da menacme. Em contrapartida, o hipoestrogenismo pós-menopáusico promove acelerada perda de massa óssea, particularmente nos primeiros anos desta etapa de vida da mulher, que pode ser atenuada com a administração da terapêutica de reposição hormonal(11).

A eficácia da terapia de reposição hormonal para a redução do risco de fraturas de fragilidade no tratamento da osteoporose estabelecida é incerta. A terapêutica estrogênica visa prevenir essa perda de massa óssea nas mulheres de risco e naquelas que já apresentam perda acentuada do conteúdo mineral ósseo, atuando na estabilização da perda ou, em alguns casos, propiciando a formação da matriz óssea, por inibição da atividade do osteoclasto(14,15). No entanto, existe evidência de sua eficácia na prevenção da doença, reduzindo o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo as do colo do fêmur(11).

Entretanto, os efeitos benéficos sobre a densidade mineral óssea são mantidos pelo período em que a terapia de reposição hormonal é utilizada. Observa-se que, após a descontinuação da terapia de reposição hormonal, ocorre uma imediata perda de massa óssea(16).
Mulheres na menacme com quadro clínico de hirsutismo ou anovulação crônica hiperandrogênica mostram correlação positiva entre os andrógenos endógenos e a densidade mineral óssea (DMO)(17). Na pós-menopausa, em contrapartida, os baixos níveis de andrógenos séricos se associam à redução massa óssea e ao risco aumentado de fraturas, assim como há evidências de que mulheres submetidas à terapia convencional da menopausa associada aos andrógenos promove ganho de massa óssea e aumento dos marcadores bioquímicos de formação óssea(18).
O ganho de massa óssea observado à exposição androgênica se faz em função do estímulo à diferenciação osteoblástica, síntese da matriz proteica e da mineralização(19). Baixa DMO e osteoporose são situações clínicas frequentemente notadas em mulheres com insuficiência androgênica, e é reconhecido claramente o efeito anabólico do andrógeno nos ossos, em função da existência de receptores androgênicos nos osteoblastos. Estudos controlados têm demonstrado aumento na DMO com uso de andrógenos isolados, sendo significativamente maior quando associados a TE, se comparado quando esta é empregada isoladamente(20).

Apesar dos andrógenos possuírem ação reconhecida sobre o metabolismo ósseo, com efeito sinérgico quando associado ao estrogênio, não há indicação regulatória para o uso de androgênio na prevenção e no tratamento da baixa DMO.

Sexualidade
A sexualidade humana depende de interações complexas entre processos cognitivos, mecanismos neurofisiológicos, bioquímicos e do humor. Diversos órgãos são vitais para uma resposta sexual normal, mas o cérebro é o centro do universo sexual(21). Tendo em vista que a sexualidade, em especial a função sexual feminina, recebe influência multifatorial, é quase impossível circunscrever um único fator interferente, sendo que isto reforça ainda mais a teoria que os esteroides sexuais não podem ser responsabilizados única e exclusivamente pelos distúrbios de comportamento sexual(22).

Mesmo com o claro papel desempenhado pela TH estrogênica (TE) sobre o trofismo vaginal, não há evidências atuais que a mesma beneficie o interesse sexual ou ainda domínios da sexualidade como a excitação e a resposta orgásmica(23). Doses mínimas de TE tem demonstrado melhora da satisfação sexual e aumento da lubrificação por aumento do fluxo sanguíneo nos tecidos vaginais(24).

Na atualidade, a deficiência androgênica tem sido considerada um dos componentes etiopatogênicos mais significativos entre todos os demais que interferem na sexualidade feminina. No universo que representa a função sexual, não se deve desconsiderar os diferentes fatores envolvidos, a exemplo das influências socioculturais, relações interpessoais, condições biológicas e principalmente psicológicas(25).

Existem evidências de que baixos níveis circulantes de T determinam alterações das mais variadas na função sexual feminina, no entanto, não obrigatoriamente o nível androgênico baixo é o fator determinante da reduzida função sexual feminina(26).
Além dos efeitos nos genitais, os andrógenos exercem papel neuroestrutural no hipotálamo e no sistema límbico, influenciando a liberação de alguns neurotransmissores envolvidos na sensação de prazer e na percepção. Com base nas evidências atualmente disponíveis, parece haver uma coparticipação de estrógenos e andrógenos na estruturação da resposta sexual feminina, envolvendo os efeitos conjuntos nos genitais e no cérebro(25).
É reconhecido, de longa data, o papel dos esteroides sexuais, em particular dos estrógenos e dos andrógenos, na modulação da função sexual feminina. Existem receptores para os hormônios sexuais em praticamente todos os tecidos do organismo, com evidente expressão nos tecidos genitais e no cérebro, sugerindo, dessa maneira, que há influência dos hormônios sobre a sexualidade e o comportamento, tanto em nível central, com a excitação e desejo, quanto em nível periférico, na produção de muco e lubrificação genital(2).
Estudos demonstraram que as usuárias de TA tiveram melhora de desejo sexual, excitação, fantasias, frequência, satisfação, orgasmo e do prazer sexual(27).

Estudo recente prospectivo que avaliou o efeito de deidroepiandrosterona (DHEA) a 1% em aplicações intravaginais diariamente, durante 12 semanas, em 216 mulheres pós-menopáusicas mostrou melhora quando comparado ao placebo em vários domínios da sexualidade, como excitação, lubrificação, orgasmo e dispareunia por secura vaginal(28).

Há evidências claras, na atualidade, de que a TA interfere significativamente nos domínios da função sexual feminina, havendo indicação precisa nas mulheres portadoras de síndrome da insuficiência androgênica (SIA).

Sintomas psíquicos
As manifestações neuropsíquicas, apesar de aparecerem na perimenopausa, também estão presentes em outros momentos da vida da mulher, particularmente em situações de estresse ou de conflitos. Torna-se, portanto, muito difícil a comprovação de que somente o hipoestrogenismo seja a sua etiologia. É provável que esses sintomas tenham uma origem multifatorial – ambiental, sociocultural e individual(2). Alguns subgrupos de mulheres são mais vulneráveis ao surgimento dos sintomas depressivos durante fases críticas de oscilações hormonais, como os períodos pré-menstruais, o puerpério e a perimenopausa(29).

A associação entre falência ovariana e sintomatologia psíquica não parece ser direta, ainda que se observe que mulheres com antecedentes depressivos desenvolvam mais alterações hormonais ao longo do período climatérico, sendo a depressão um fator de risco associado ao desenvolvimento precoce de características perimenopausais, como sintomas vasomotores e irregularidades menstruais.

Fatores extrínsecos como estilo de vida, atividade profissional, exercícios físicos e dieta podem determinar diferenças com relação a esses sintomas neuropsíquicos. Os aspectos socioculturais desempenham um importante papel na gênese dessas manifestações. Apesar das limitações, a maior parte dos estudos populacionais sugere uma maior prevalência de transtornos depressivos na perimenopausa, ao contrário do que ocorre na pós-menopausa, com resultados ainda contraditórios e inconclusivos nos diversos estudos controlados.

Qualidade de vida
O aumento da expectativa de vida da população feminina ao longo do tempo permitiu que as mulheres pudessem viver atualmente um terço ou mais de suas vidas na menopausa em um estado de deprivação dos esteroides sexuais. A longevidade e a consequente redução de mortes prematuras deixou um legado às mulheres de maior exposição a doenças degenerativas próprias do envelhecimento, muitas delas agravadas pelo estado menopausal.

Apesar da TH, estrogênica ou estroprogestativa, não possuir aprovação das instituições regulamentares para uso com indicação específica influenciando a qualidade de vida (QOL), o uso da TH pode resultar em melhora da QOL, principalmente quando relacionado ao alívio dos sintomas vasomotores(30). Entretanto, não há evidências de que este mesmo benefício ocorra nas mulheres assintomáticas(31).

Há correlação clara entre os sintomas da insuficiência androgênica e as desordens do humor, a diminuição da libido, a fadiga generalizada, assim como comprovado efeito da TA no humor, no bem-estar geral, na energia e na diminuição dos graus de depressão.
Estudo randomizado, cruzado, placebo controlado, com 31 mulheres na menacme que fizeram uso de 10 mg/dia de creme de T a 1%, por um período de 12 semanas, apresentou resultados estatisticamente significantes, com aumento dos escores de bem-estar geral, nos resultados da escala sexual de Sabbatsberg e na diminuição dos níveis de depressão no inventário de Beck, quando comparados com placebo(32).

Inúmeros estudos randomizados, duplo-cego e placebo controlados, realizados em grupos de mulheres com insuficiência adrenal ou no período pós-menopáusico natural que fizeram uso de androgênio contra placebo, demonstraram melhora significativa no bem-estar, no humor e na fadiga, com diminuição da ansiedade e da depressão(13). Existem fortes evidências clínicas que recomendam o uso de andrógenos nas mulheres que apresentam alterações no bem-estar geral, na energia, no humor, fadiga e nos quadros de depressão que sejam decorrentes da SIA feminina(33).

Conclusões

A deficiência de esteroides sexuais decorrentes da falência ovariana impõe consequências relevantes para a saúde e bem-estar das mulheres que se instalam precoce ou tardiamente. Esta falência ovariana pode ocorrer por diferentes etiologias, ainda que na maioria dos casos se de pelo esgotamento natural dos folículos na chamada menopausa natural.

A TH se constitui na terapêutica com melhor suporte racional para minimizar as consequências do hipoestrogenismo próprio desta etapa da vida a despeito das inúmeras controvérsias existentes, em particular, nesta última década, desde a publicação do estudo WHI(34). Com esta finalidade, empregam-se, habitualmente, os estrogênios, os progestagênios e os androgênios, usados isoladamente ou em associação. Deve ser iniciada tão logo se comprove a presença do hipoestrogenismo. A ocorrência da menopausa precoce exige maior atenção pelo incremento de risco de osteoporose, doença cardiovascular, atrofia vaginal e interferência antecipada na qualidade de vida das mulheres(34).

Tanto os efeitos benéficos, assim como os adversos da administração de esteroides sexuais são reversíveis na sua quase totalidade, com a suspensão do tratamento. No entanto, é aconselhável sempre a rigorosa monitorização periódica nos tratamentos com esteroides sexuais(35).




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