Home Busca Avançada Normas de Publicação Assinaturas Fale Conosco
Contact Us
 
 

 

CopyRight
Moreira Jr Editora
Proibida a reprodução sem autorização expressa


 
sêlo de qualidade
Like page on Facebook



Contracepção hormonal e sexualidade
Papel da aromatase e da inflamação endometrial no sangramento uterino anormal
Hugo Maia Jr
Centro de Pesquisas e Assistência em Reprodução Humana (CEPARH). Salvador, Bahia, Brasil.
Clarice Haddad
Centro de Pesquisas e Assistência em Reprodução Humana (CEPARH). Salvador, Bahia, Brasil.
Rebecca Maia
Centro de Pesquisas e Assistência em Reprodução Humana (CEPARH). Salvador, Bahia, Brasil.
RBM Set 12 V 69 Especial GO 1

Numeração de páginas na revista impressa: 6 à 13

Introdução


O sangramento uterino anormal é definido como qualquer sangramento cujo volume exceda 80 ml durante a menstruação ou que ocorra fora deste período. Embora seja um sintoma muito comum na prática ginecológica, até alguns anos atrás pouco se sabia sobre a sua etiologia. Os avanços nos métodos de diagnóstico tanto por imagem como por histeroscopia permitiram um melhor conhecimento das causas orgânicas e funcionais do sangramento uterino. Embora do ponto de vista didático se fizesse uma distinção entre estas diferenças causas, evidências recentes têm mostrado que os mecanismos responsáveis pelo sangramento uterino anormal seriam os mesmos e envolveriam alterações funcionais que ocorrem localmente no endométrio, afetando tanto o metabolismo dos estrogênios como o aumento de mediadores ligados à inflamação. Esta inflamação endometrial que é ativada pela queda da progesterona atuaria através de uma cascata de mediadores, sendo que destes um dos mais estudados é a ciclo-oxigenase-2 (Cox-2). Esta enzima teria um papel importante na formação de várias prostaglandinas pró-inflamatórias no endométrio como a PGE2, que teria um papel importante na regulação não só da quantidade de fluxo menstrual, mas também da intensidade da dismenorreia (Figura 1). A atividade desta enzima no endométrio é diminuída pela ação da progesterona e dos progestagênios, como a drospirenona, o dienogeste e o gestodeno. Há um aumento da atividade da Cox-2, que está associado à presença de sangramento uterino aumentado, indicando que uma maior transcrição do gene que codifica esta enzima leva ao desenvolvimento da menorragia. Por esse motivo, o controle da atividade da Cox-2 no endométrio teria um papel importante no tratamento clínico do sangramento uterino anormal. O gene promotor de aromatase no endométrio pode ser ativado pelas prostaglandinas e isso cria um círculo vicioso de inflamação e de acentuada produção local de estrógeno(1-5). A interação entre inflamação e expressão de aromatase pode ser fundamental para o desenvolvimento de patologias como endometriose, adenomiose, pólipos endometriais e miomas, já que estaenzima está presente no endométrio uterino de pacientes portadoras destas doenças. No entanto, os estímulos que desencadeiam a ativação desta enzima podem residir na constante exposição do endométrio aos mediadores inflamatórios que são ativados neste tecido após queda da produção de progesterona que antecede o início da menstruação(2,3). Esta queda ativa a proteína NF-kappa B, que desempenha um importante papel na ativação da inflamação, na proliferação celular, apoptose e angiogênese. A ativação persistente NF-kappa B é provavelmente um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento, não só de patologias estrógeno dependentes, mas também pelo sangramento uterino anormal associado com estas. A ligação entre inflamação endometrial, sangramento uterino anormal e desenvolvimento de patologias se dá através da aromatase. Esta enzima, importante para a conversão da testosterona em estradiol, pode ser ativada em vários tecidos, além do ovário, utilizando outros promotores gênicos que não o FSH. Assim, por exemplo, no endométrio a expressão da aromatase é ativada pela prostaglandina E2 produzida pela Cox-2. Como a transcrição do gene da ciclo-oxigenase-2 é ativada pelo NF-kappa B, isso estabelece uma ligação entre a exposição constante do endométrio e mediadores inflamatórios, o aparecimento da aromatase, o sangramento uterino anormal e o resultante desenvolvimento de várias patologias ginecológicas estrógeno-dependentes(3).

Vários estudos confirmaram a capacidade do endométrio de produzir estrógenos localmente, não somente em casos de endometriose, mas também na presença de outras patologias, como adenomiose, pólipos endometriais e miomas, que produzem sintomas clínicos como menorragia e dismenorreia(6-10). Especula-se que a produção local de estrógenos no endométrio poderia ser responsável não somente pelo desenvolvimento destas patologias, mas também pela ocorrência dos sintomas associados que podem anteceder o diagnóstico clínico(3). Isso está de acordo com achados em primatas de que a exposição crônica do endométrio aos estrógenos locais da cavidade uterina leva ao desenvolvimento de várias patologias uterinas, incluindo adenomiose, pólipos endometriais e miomas, que estão associadas à expressão de aromatase no endométrio humano(11).

A presença aberrante de aromatases no endométrio pode aumentar a expressão de Cox-2 neste tecido, resultando, dessa forma, em níveis mais elevados de prostaglandinas e estímulo adicional à aromatase, criando um circuito de retroalimentação positiva(1,8,12,13) e uma exacerbação de sintomas, como dor e sangramento uterino. Estudos epidemiológicos mostraram que as pacientes que mais tarde desenvolvem endometriose, frequentemente relatam uma longa história de sintomas que é anterior ao diagnóstico clínico desta patologia(8). Isso está de acordo com a hipótese de que o desenvolvimento da patologia é o resultado de uma exposição prolongada do útero ao hiperestrogenismo local, que é consequência do aumento da síntese endometrial de estrógeno e de prostaglandinas pró-inflamatórias como a E2. No início estas alterações funcionais podem apenas causar uma exacerbação destes sintomas menstruais, porém a exposição frequente do endométrio a este estado de inflamação aumentada pode servir de estímulo para o desenvolvimento de patologias estrogênio-dependentes, como a adenomiose, endometriose, miomas e pólipos endometriais(3).


Figura 1 - Expressão da enzima Cox-2 (esquerda) e do NF-kappa B no endométrio durante a menstruação.

A adenomiose é uma patologia frequente, associada a sintomas como dor e sangramento excessivo durante a menstruação. Nesta patologia o defeito básico é a expressão anômala de aromatase no endométrio eutópico, que mantém uma retroalimentação estrogênica positiva neste tecido, resultando em uma expressão de persistente da Cox-2 durante a fase lútea, quando no endométrio normal a atividade desta enzima está diminuída pela ação da progesterona(6). A produção local de estrogênios exacerbaria a inflamação endometrial e provocaria uma resistência à ação anti-inflamatória da progesterona no endométrio das pacientes com adenomiose, levando a uma produção aumentada de prostaglandinas nestas lesões(6). No útero normal, por outro lado, a expressão de Cox-2 se torna negativa na maior parte das glândulas endometriais durante a fase lútea tardia, embora alguma expressão possa persistir no epitélio superficial(15). A expressão de aromatase no endométrio eutópico destas pacientes com adenomiose seria a causa e a consequência deste aumento da inflamação endometrial, devido a retroalimentação positiva que os estrogênios têm sobre a Cox-2(6,16). No endométrio o aumento da inflamação crônica estimula a produção local de estrogênios, que, por sua vez, ativa mais ainda a Cox-2, levando ao sangramento uterino anormal e a dismenorreia.

Uma vez que os mediadores inflamatórios, como as prostaglandinas E2, são o estímulo desencadeador para a expressão de aromatase na adenomiose e outras patologias estrogênio dependente, isso criará no endométrio um círculo vicioso de aumento de inflamação uterina e de produção estrogênica local, que poderá também exercer um efeito deletério sobre a fertilidade(17). A expressão aumentada de Cox-2 na adenomiose durante a fase lútea pode ter um papel na patogênese da dismenorreia e menorragia associada a esta doença, já que a intensidade destes sintomas se correlaciona positivamente com os níveis de produção de prostaglandina(14).

Sabe-se que uma parte dos efeitos estimulantes que os estrógenos têm sobre o crescimento uterino é mediada pelas prostaglandinas e pelo aumento da inflamação, já que eles são bloqueados parcialmente pela indometacina e dexametasona(18). O papel estimulante das prostaglandinas e da inflamação sobre o crescimento uterino pode explicar parcialmente a mio-hipertrofia observada na adenomiose, já que Cox-2 e aromatase são expressadas continuamente nesta patologia(6). A progesterona exerce um efeito anti-inflamatório sobre o endométrio, agindo através da supressão dos genes ligados à inflamação que são induzidos pela ativação do NF-kappa B. A diminuição da produção da progesterona antes do início da menstruação levaria à ativação do NF-kappa B no endométrio que é seguida pelo aumento da produção de citocinas inflamatórias e de prostaglandinas neste tecido(2,19). Na adenomiose é possível que a excessiva produção estrogênica local induzida pela expressão aberrante de aromatase, no endométrio eutópico, possa parcialmente contrabalançar os efeitos anti-inflamatórios da progesterona, resultando na expressão persistentemente elevada da Cox-2 e do NF-kappa B, tanto nas glândulas endometriais eutópicas como nas ectópicas durante a fase lútea, enquanto no endométrio livre de doença, a inflamação é mantida a um nível mínimo, devido ao efeito anti-inflamatório da progesterona(2,6,15). Estas alterações inflamatórias no metabolismo local dos estrogênios explicariam o sangramento uterino anormal, a dismenorreia e a mio-hipertrofia associada a adenomiose(20). No entanto, toda esta cascata de eventos é iniciada pela ativação do NF-kappa e o seu posterior deslocamento do citoplasma para o núcleo celular, em que ele se liga ao DNA e inicia a transcrição dos genes ligados à cascata inflamatória(2). A progesterona parece agir inibindo este mecanismo, já que a queda nos níveis de progesterona, que antecede o início do sangramento menstrual, leva à inativação da proteína inibitória FN-kappa B no citoplasma e à liberação de FN-kappa B ativo que migra para os núcleos celulares(2,19). Por isso a detecção de FN-kappa pelos métodos imuno-histoquímicos nos núcleos das células fornece evidência de que os genes relacionados à inflamação estão sendo ativados naquele tecido. No endométrio a presença de elevações em FN-kappa nuclear durante a fase proliferativa e lútea tardia do ciclo menstrual é mais frequentemente detectada nas pacientes com patologias uterinas, como a adenomiose, do que em controles normais(21). A maior frequência de NF-kappa B nuclear positivo nos úteros com patologia sugere uma associação positiva entre inflamação aumentada e o desenvolvimento não só destas condições clínicas, mas também dos sintomas menstruais associados. Por causa dos efeitos antagônicos dos estrogênios e da progesterona no endométrio, tanto o predomínio estrogênico como uma diminuição da ação da progesterona podem exercer um efeito estimulante sobre o mecanismo ativador NF-kappa B dependente da inflamação endometrial(2). Em nosso estudo as patologias uterinas mais frequentemente associadas à presença aumentada de NF-kappa B nuclear positivo antes do início da menstruação foram adenomiose, pólipos e miomas submucosos e intramurais. É importante destacar que são nessas patologias que a expressão de aromatase é detectada frequentemente no endométrio ou nas lesões(6,9). A inflamação aumentada na adenomiose pode refletir a produção aumentada dos estrógenos, que por si só aumentaria a inflamação e a produção de prostaglandina no endométrio através da ativação de Cox-2 e de NF-kappa B(1-3,12). Esta ativação da inflamação endometrial seria também responsável pelo sangramento uterino anormal e a dismenorreia.

Os contraceptivos orais, por outro lado, devido ao seu forte efeito progestacional sobre o endométrio e seu efeito supressivo sobre a esteroidogênese ovariana, podem interromper este círculo vicioso da expressão aumentada de Cox-2 e de aromatase no endométrio, diminuindo tanto a síntese estrogênica como a inflamação. O mecanismo pelo qual os contraceptivos orais exercem um efeito supressivo sobre a expressão de aromatase no endométrio é direto e ocorre na transcrição do gene para esta enzima, conforme sugerido pelo nosso grupo em uma publicação anterior e confirmado por estudos de biologia molecular(6,22,23) (Figuras 2 e 3). O fato desta enzima não ser detectável através de imuno-histoquímica no endométrio de pacientes em uso de contraceptivos orais contendo gestodeno pode ser explicado pela inibição da transcrição gênica por este hormônio(23). Da mesma forma, uma redução na inflamação é também observada no endométrio com o uso de contraceptivos orais e o mecanismo responsável por estes efeitos é a inibição da Cox-2 e do NF-Kappa B. Em pacientes com patologias uterinas e sintomas de menorragia e dismenorreia o uso contínuo de contraceptivos orais contendo gestodeno diminuiu significantemente a frequência de NF-kappa B ativado no endométrio. Este efeito foi observado somente em pacientes que ficaram em amenorreia, já que a presença de sangramento irregular durante o uso do contraceptivo oral está associada com a exacerbação da inflamação e ativação da Cox-2(24). Estes resultados sugerem que os efeitos anti-inflamatórios do gestodeno sobre o endométrio são mediados pela supressão da ativação do FN-kappa B, que leva à inibição da Cox-2 ao mesmo tempo que suprime a transcrição do gene da aromatase. Essa ação combinada e à resolução de dor e sangramento uterino anormal associados às patologias uterinas(22,25).


Figura 2 - Inibição da expressão da aromatase no endométrio de uma paciente com adenomiose com o uso contínuo de um contraceptivo oral com 75 mcg de gestodeno e 30 mcg de etinilestradiol.


Figura 3 - Inibição da expressão da Cox-2 no endométrio de uma pciente com SUA com o uso contínuo de um contraceptivo oral contendo drospirenona (3 mg) e etinilestradiol (30 mcg).


Figura 4 - Inibição da expressão da aromatase no endométrio de pacientes com adenomiose com o uso do Mirenaâ, associado ou não com a ressecção endometrial.

Os efeitos do gestodeno sobre a aromatase são similares àqueles alcançados com danazol, que também inibe a expressão de aromatase no endométrio eutópico de pacientes com adenomiose, agindo diretamente sobre a transcrição genética, reduzindo consequentemente os níveis de RNA mensageiro(26). Nossos achados de que contraceptivos orais contendo gestodeno são capazes de reduzir a expressão de aromatase no endométrio eutópico de pacientes com adenomiose, endometriose e miomas podem explicar a sua eficácia, quando usados para prevenir não somente recorrências em pacientes com endometriose tratadas cirurgicamente, mas também o sangramento uterino anormal e a dor associados a estas patologias(22,25,27). Em pacientes com adenomiose e outras patologias associadas o uso de um dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel também foi eficaz em suprimir a expressão de aromatase e da Cox-2 no endométrio e nas glândulas ectópicas presentes no miométrio(28) (Figura 4). Isso poderia explicar a sua eficácia no tratamento da menorragia causada pela adenomiose(29). Entretanto, a eficácia do sistema uterino liberador de levonorgestrel (Mirenaâ) aumenta quando o endométrio é removido através de um cirurgia histeroscópica no momento da inserção do dispositivo. Em 2003 publicamos um estudo, que foi confirmado posteriormente, mostrando que o uso do Mirenaâ em pacientes com adenomiose submetidas a ablação endometrial os índices de amenorreia eram significativamente maiores do que quando estes métodos eram utilizados isoladamente(29). Uma das razões para a maior eficácia do Mirenaâ nestas pacientes era de que a ablação do endométrio permitiria uma melhor difusão do levonorgestrel para o miométrio, fazendo com os níveis miometriais deste esteroide fossem maiores do que quando o endométrio estava intacto. Isso estaria de acordo com um estudo feito anteriormente sobre os níveis de levonorgestrel no sangue, endométrio, miométrio e trompas em usuárias de Mirenaâ submetidas a uma histerectomia. Como era de se esperar, os níveis no endométrio foram extremamente elevados, porém no miométrio, sangue e outros tecidos eram muito mais baixos e da mesma magnitude(30). Isso sugeriria que o endométrio intacto poderia funcionar como uma barreira impedindo a difusão de grande parte do levonorgestel para miométrio subjacente. Com isto as glândulas endometriais presentes no miométrio ficariam expostas em níveis de levonorgestrel muito inferiores a aqueles obtidos caso o endométrio fosse removido, permitindo um contato direto do Mirenaâ com o miométrio. Níveis mais elevados de levonorgestrel no miométrio levariam a uma maior supressão da Cox-2 e da aromatase nestas glândulas endometriais ectópicas, tornando mais eficaz a ação do Mirenaâ na adenomiose.
Recentemente mostramos que, em pacientes com adenomiose utilizando o Mirenaâ, a inibição da aromatase e da Cox-2 nas glândulas endometriais era significativamente maior quando o Mirenaâ era inserido após uma ressecção endometrial por via histeroscópica(28). A maior supressão destas enzimas nestas pacientes explicaria também os maiores índices de amenorreia obtidos. Estes resultados mostraram que a ressecção endometrial seguida da inserção do Mirenaâ era uma alternativa eficaz e segura à histerectomia no tratamento do sangramento uterino anormal causado pela adenomiose.

A presença da enzima aromatase nas glândulas basais no endométrio eutópico de pacientes com adenomiose aponta para um papel crucial desta camada na patogênese da adenomiose(6). O meio hiperestrogênico causado pela expressão aberrante de aromatase pode ser importante não só para o mecanismo de invaginação da camada basal para dentro do miométrio, mas também para a exacerbação da inflamação associada com esta patologia. A remoção de grande parte da camada basal por histeroscopia seguida da inserção do Mirenaâ levaria a uma inibição mais eficaz destas enzimas, resultando assim em melhores índices de amenorreia. Uma observação clínica interessante é que nestas pacientes com adenomiose submetidas a ablação endometrial e inserção do Mirenaâ é que a presença da amenorreia está associada ao desaparecimento dos sintomas de tensão pré-menstrual(31). Como o Mirenaâ não bloqueia a ovulação nem as flutuações hormonais associadas com esta, é provável que da mesma maneira que o sangramento uterino anormal, a TPM seja também consequência do aumento da inflamação endometrial. Em pacientes com maior grau ativação da inflamação endometrial é plausível do ponto de vista biológico supor a queda da progesterona que começa a ocorrer nos dias que antecedem a menstruação levaria a uma exacerbação deste processo inflamatório. A produção de aumentada dos mediadores inflamatórios no endométrio destas pacientes não só provocaria os sintomas menstruais locais, mas também com a passagem destes para a circulação sanguínea haveria uma interferência com o transporte de serotonina nas sinapses neuronais, provocando a TPM. Sabe-se, por exemplo, que as interleucinas diminuem os níveis deste neurotransmissor no cérebro através do aumento de seu transporte nas sinapses. Existem também estudos clínicos que corroboram esta nossa sugestão para o papel da inflamação endometrial na tensão pré-menstrual. Pacientes com TPM, por exemplo, têm maiores níveis sanguíneos não só da PGE2, mas também de marcadores inflamatórios sistêmicos como a proteína C reativa (PCR). Isso indica um maior grau de inflamação nestas pacientes(31). Em pacientes submetidas à ablação endometrial sem o uso do concomitante do Mirenaâ, a resolução da TPM só ocorreu naquelas que permaneceram em amenorreia, já que a regeneração endometrial e retorno das menstruações trouxe de volta também estes sintomas. Do ponto de vista clínico sabia-se também que não existem diferenças nos níveis sanguíneos de estradiol, testosterona e progesterona entre pacientes com ou sem TPM, indicando que não são as flutuações hormonais per se a causa da TPM, mas diferenças individuais na resposta a estas mudanças hormonais. O problema é que nunca se olhou o endométrio e a inflamação associada à menstruação como a causa destes sintomas cíclicos, mesmo quando se havia evidências que a inflamação subclínica está associada à depressão, devido aos efeitos que têm as citocinas inflamatórias sobre os níveis de serotonina no cérebro(31). A maior incidência de TPM em pacientes com sintomas físicos ligados à menstruação é também outra evidência ligando o endométrio e a inflamação associada com a menstruação aos sintomas da TPM.

Miomas e expressão da aromatase

No endométrio de pacientes com miomas submucosos e intramurais a expressão de aromatase é detectada mais frequentemente durante a fase proliferativa do que na fase lútea do ciclo menstrual(7,16). A presença da expressão de aromatase no endométrio de pacientes com miomas mostra, como esperado, uma associação com a presença de sangramento uterino anormal. Nas pacientes com miomas subserosos, mas sem menorragia, a expressão de aromatase esteve ausente no endométrio, enquanto nas pacientes com miomas submucosos a expressão de aromatase foi frequentemente detectada(16). Isso está de acordo com a hipótese de que a expressão de aromatase exerce um papel de causalidade no desenvolvimento de sintomas como sangramento uterino anormal ou dor, que estão frequentemente associados aos miomas. O aumento na produção local de estrogênio no endométrio de pacientes aos úteros miomatosos exacerba a inflamação e a ativação de NF-kappa B, como descrito previamente. Na verdade, um aumento na produção de prostaglandina e inflamação foi observado em úteros com miomas submucosos e intramurais, mas não naqueles com miomas subserosos. Isso corrobora a hipótese de que o aumento da produção local de estrogênio aumentará a inflamação e criará um círculo vicioso que, por fim, levará ao sangramento uterino anormal. Embora seja inconclusivo se a expressão de aromatase no endométrio poderia ou não contribuir para a presença de sangramento menstrual anormal em pacientes com úteros miomatosos, a expressão aberrante de aromatase foi detectada na presença de outras patologias uterinas associadas com sangramento uterino anormal e dismenorreia, como adenomiose, endometriose e pólipos endometriais(6,9,32).

A associação frequente de miomas sintomáticos com endometriose, adenomiose e pólipos endometriais também sugere que estas patologias compartilham da mesma patogênese. Também há evidência de que a produção local de estrógeno em miomas ou no endométrio eutópico é mais importante que estrógenos sistêmicos em relação ao estímulo de crescimento, já que o crescimento de miomas não pode ser completamente reestabelecido através de estrógenos exógenos em pacientes usando análogos de GnRH, devido aos efeitos supressivos dos análogos de GnRH sobre a expressão de aromatase em úteros miomatosos(33). Estes achados estão de acordo com a hipótese de que estrógenos produzidos localmente, atuando de modo intrácrino, no endométrio ou no mioma, podem ter um papel crucial tanto na patogênese do sangramento menstrual anormal como no crescimento deste neoplasma(7,16).

No entanto, a taxa e a velocidade de crescimento do fibroide podem envolver outros fatores além de estímulos estrogênicos. Nos casos de miomas subserosos, que podem atingir tamanhos muito grandes sem provocar sangramentos uterinos anormais, a taxa de crescimento rápido é mais dependente de reorganização citogenética do que de fatores hormonais, porque a expressão de aromatase é negativa neste neoplasma(9,34-36). Além de estimular a inflamação, os estrogênios locais irão estimular a síntese dos fatores angiogênicos, tais como VEGF, no endométrio, levando finalmente à menorragia associada com a presença de miomas(7,37). É possível que as alterações endometriais, como o aumento da inflamação e da vascularização resultantes da produção estrogênica endometrial, sejam a causa da menorragia relacionada a miomas e não o tumor propriamente dito. Isso está de acordo com o achado de que a menorragia está positivamente relacionada à presença de expressão de aromatase no endométrio e não com o tamanho do mioma(16). Seria uma simplificação exagerada considerar esta produção estrogênica local como sendo o único mecanismo patogênico no desenvolvimento de miomas e do sangramento uterino anormal; outros fatores podem agir sinergicamente, incluindo anormalidades citogenéticas que podem afetar as taxas de crescimento independentemente da intensidade dos sintomas menstruais(38-40).

O uso dos análogos de GnRH ou de danazol está associado não somente a redução de sangramento uterino anormal em pacientes com miomas, mas também a inibição da expressão de aromatase no endométrio(46). Um outro benefício do uso de progestagênios é a redução do risco relativo de desenvolvimento de miomas em mulheres usando contraceptivos orais, o que poderia, da mesma forma, ser uma consequência semelhante à inibição da expressão de aromatase no endométrio de úteros contendo miomas(7). A supressão da expressão de aromatase p450 no endométrio também reduzirá, em última instância, a formação de fatores angiogênicos como VEGF(7). O bloqueio da inflamação e da angiogênese pode ser o mecanismo inicial pelo qual os contraceptivos orais atuam efetivamente, não só inibindo a taxa de crescimento de miomas mas também reduzindo o volume de sangramento uterino associado à presença destes tumores(41,42).

Expressão de aromatase no endométrio pós-menopausa e sua relação com patologias nas usuárias de tibolona

O papel da inflamação e da expressão de aromatase na patologia endometrial em pacientes menopausadas em uso de tibolona ainda precisa ser investigado. Em uma coorte aberta e prospectiva comparando tibolona e terapia de reposição hormonal (TRH) convencional, raloxifeno e controles, a incidência de sangramento e spotting em usuárias de tibolona foi de 20%, o que representa um aumento de quase dez vezes em relação aos controles e às usuárias de raloxifeno, embora corresponda à metade da incidência observada nas usuárias de TRH convencional(43).

O uso de histeroscopia para avaliar a cavidade uterina em pacientes usando tibolona e tendo sangramento uterino revelou que o risco de desenvolver pólipos endometriais foi maior em usuárias de tibolona em comparação a usuárias de outras formas de TRH(44,45). No entanto, os mecanismos pelos quais a tibolona aumenta o risco de formação de pólipos no endométrio ainda não foram esclarecidos. Recentemente, propôs-se que o principal mecanismo de ação da tibolona em tecidos não se faz através dos seus metabólitos, mas pelo aumento de testosterona livre resultante de concentrações reduzidas da globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG) em circulação(46). Como os pólipos endometriais expressam aromatase, uma explicação plausível para o desenvolvimento deste tipo de neoplasma em usuárias de tibolona seria uma conversão intratumor aumentada da testosterona livre em estradiol. O endométrio atrófico, por outro lado, não tem atividade de aromatase detectável e por isso não é capaz de converter testosterona em estradiol.

Numa tentativa de esclarecer os mecanismos pelos quais a tibolona afeta o desenvolvimento de pólipos, o nosso grupo de pesquisa investigou a presença da expressão de aromatase no endométrio de usuárias de tibolona que estavam tendo sangramento uterino durante a terapia. A aromatase foi detectada pelos métodos imuno-histoquímicos nas amostras endometriais obtidas pela ressecção do endométrio por histeroscopia. O estudo foi observacional e incluiu 23 pacientes menopausadas com sangramento uterino anormal no momento da histeroscopia. O diagnóstico patológico foi adenomiose e endométrio atrófico em oito casos, pólipos endometriais em seis casos e endométrio atrófico em nove pacientes. No endométrio atrófico não se detectou expressão de aromatase. Porém, quando adenomiose estava presente, a expressão de aromatase foi detectada no epitélio glandular do endométrio eutópico e na lesão de adenomiose em 60% dos casos. Em pacientes com pólipos endometriais a expressão de aromatase foi detectada no neoplasma, mas não no endométrio atrófico adjacente em 50% dos casos. É importante notar a grande proporção de casos de adenomiose e pólipos endometriais com expressão aberrante de aromatase detectada no tecido endometrial ou no neoplasma.

A tibolona é desprovida de qualquer efeito sobre o endométrio atrófico normal, porém é capaz de estimular o desenvolvimento de patologias preexistentes, como pólipos endometriais e adenomiose, já que a expressão de aromatase está presente nestes casos. Os níveis reduzidos de SHBG na circulação e o resultante aumento da testosterona livre, prontamente convertida para estrógenos pela ação de aromatase tecidual, oferecem o cenário perfeito para o desenvolvimento de patologias que já expressam esta enzima. Esta hipótese explicaria o maior risco de desenvolver pólipos endometriais em usuárias de tibolona em comparação com o grupo de estrógeno-progestínicos e também a reativação de adenomiose latente. A presença de aromatase nos pólipos endometriais e adenomiose aumenta a produção de estrógeno local e acelera o desenvolvimento destas patologias através da conversão local dos níveis aumentados de testosterona livre em estrógeno(47).

Conclusão

A presença da expressão de aromatase no endométrio é um fator de risco para o desenvolvimento de patologias, uma vez que a produção local de estrógenos estimulará a inflamação. Este mecanismo é complexo e envolve um círculo vicioso de produção aumentada de prostaglandina E2 através da ativação de Cox-2 em resposta aos níveis aumentados de estrógenos. A ocorrência de inflamação subclínica no endométrio na presença de várias patologias estrógeno-dependentes também pode ser inferida pela maior ativação NF-kappa B neste tecido, já que este é um fator de transcrição importante na cascata inflamatória. A ativação do NF-kappa B no endométrio é estimulada tanto pelos estrogênios como pela queda da produção de progesterona. A exposição contínua do endométrio aos progestagênios, por outro lado, suprime a inflamação através da inibição do NF-kappa B. Os progestagênios, portanto, são importantes hormônios anti-inflamatórios, cujas ações sobre o endométrio são eficazes para suprimir a ativação de NF-kappa e reduzir a expressão de enzimas, como aromatase e Cox-2. Estes efeitos são importantes para entender as suas aplicações clínicas tanto no tratamento do sangramento uterino anormal como das patologias associadas a este. O aumento da inflamação crônica no endométrio e a expressão aberrante de aromatase leva a um aumento da produção local de estrógenos, que vai estimular ainda mais a formação de prostaglandina neste tecido, levando assim ao aparecimento do sangramento uterino anormal e o posterior aparecimento de patologias estrógeno-dependentes.




Bibliografia
1. Attar E. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis. Translational aspects. Human Reproduction Update 2006; 12:49-56.
2. Modugno F, Ness RB, Chen C et al. Inflammation and endometrial cancer: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:2840-7.
3. Maia H Jr, Casoy J, Valente J. Is aromatase expression in the endometrium the cause of endometriosis and its related infertility? Gynecol. Endocrinol 2010; 26(4):253-7.
4. Guo SW. Nuclear factor-kappa.B (NF-kappaB): an unsuspected major culprit in the pathogenesis of endometriosis that is still at large? Gynecol Obstet Invest. 2007; 63(2):71-97.
5. Sugino N, Karube-Harada A, Taketani T, Sakata A, Nakamura Y. Withdrawal of ovarian steroids stimulates prostaglandin F2alpha production through nuclear factor-kappaB activation via oxygen radicals in human endometrial stromal cells: potential relevance to menstruation. J Reprod Dev. 2004 Apr; 50(2):215-25.
6. Maia H Jr., Casoy J, Correia T, Freitas A, Pimentel K, Coutinho EM. Effect of the menstrual cycle and oral contraceptives on aromatase and Cox-2 expression in adenomyosis. Gynecological Endocrinology 2006; 22:1-5.
7. Baskin GB, Smith SM, Marx PA. Endometrial hyperplasia, polyps and adenomyosis associated with unopposed estrogens in rhesus monkey (Macaca mulata). Vet Pathol 2002; 39:572-75.
8. Shimizu Y, Fukuda J, Kumasawa Y, Tanaka T. Pregnancy complicated by adenomyosis resulted in miscarriage in three cases of in-vitro fertilization – embryo transfer. Reprod. Med Biol 2004; 3:95-98.
9. Stewart PJ, Zaloudeck CT, Imman MM, Webster RA. Effect of dexamethasone and indomethacin on estrogen induced uterine growth. Life Sci 1983; 33:2349-56.
10. Critchley HO, Kelly RW, Brenne RM, Baird DT. The endocrinology of menstruation. A role for the immune system. Clin Endocrinol 2001; 55:701-10.
11. Ferenczy A. Pathophysiology of adenomyosis. Hum Reprod Update 1998; 4:312-322.
12. Maia H Jr., Casoy J, Pimentel K, Correia T, Athayde C, Cruz T, Coutinho EM. Effect of oral contraceptives on vascular endothelial growth factor, Cox-2 and aromatase expression in endometrium of uteri affected by myomas and associated pathologies. Contraception 2008; 78(6):479-85.
13. Maia H Jr. and Casoy J. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives.Eur J Contracept Reprod Health Care 2008 Mar; 13(1):17-24.
14. Fechner S, Husen B, Thole H, Schmidt M, Gashaw I, Kimmig R, Winterhager E, Grummer R. Expression and regulation of estrogen-converting enzymes in ectopic human endometrial tissue. Fertil Steril 2007; 88(4 Suppl):1029-38.
15. Fraser I S, Kovacs GT. The efficacy of non-contraceptive uses for hormonal contraceptives. MJA 2003; 178:621-3.
16. Ishihara H, Kitawaki J, Kado N, Koshiba H, Fushiki S, Honjo H. Gonadotrophin-releasing hormone agonist and danazol normalize aromatase cytochrome p450 expression in eutopic endometrium from women with endometriosis, adenomyosis or leiomyomas. Fertil Steril 2003, 79 suppl 1:735-42.
17. Maia Jr. H, Coelho G, Valente Filho J, Athayde C, Barbosa IC, Coutinho EM. Prevention of endometriotic cyst recurrence with continuous oral contraceptives. Journal of Contraception and Reproductive Health 2004; 9:152.
18. Maia Jr. H, Maltez A, Coelho G et al. Insertion of Mirena after endometrial resection in patients with adenomyosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2003; 10:512-6.
19. Maia H Jr,Casoy J, Correia T, Freitas LA, Pimentel K, Athayde C. The effect of oral contraceptives on aromatase expression in the eutopic endometrium of patients with endometriosis. Gynecologic Endocrinol 2008; 24(3):123-8.
20. Hozu M, Sumitani H et al. Overexpression of aromatase P-450 in leiomyoma tissue is driven through the promoter 1.4 of aromatase p-450. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2540-48.
21. Maia H Jr., Haddad C,Maia R,Casoy J. Nuclear factor Kappa B (NF-Kappa B)expression in the endometrium of normal and pathological uterus. Giorn. It. Ost. Gin. 2012; 34(1):236-238
22. Brosens I, Deprest J, Dal Cin P, Van den Berghe H. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in uterine myomas. Fertil. Steril. 1998; 69:232-5.
23. Bulun SE et al. Mechanisms of excessive estrogen formation in endometriosis. Journal of Reproductive Immunology 2002; 55:21-33.
24. Maia H Jr., Casoy J, Correia T et al. Activation of NF-Kappa B and Cox-2 expression is associated with breakthrough bleeding in patients using oral contraceptives in extended regimens. Gynecol. Endocrinol. 2010; 26:265-9
25. Ebert AD et al. Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 (Cox-2) inhibitors in endometriosis. New questions old answers? European Journal Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology 2005; 122:144-50.
26. Sugino N, Kashida S, Karube-Harada A, Takiquchi S, Kato H. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and its receptor in human endometrium throughout the menstrual cycle and early pregnancy. Reproduction 2002; 123:379-89.
27. Otsuka H, Shinohara M et al. A comparative study of the estrogen receptor ratio in myometrium and uterine leiomyomas. Int. J Gynecol Obstet. 1989; 29:189-94.
28. Maia H Jr., Haddad C, Casoy J et al. Effect of a hormone releasing intrauterine system on aromatase and Cox-2 expression in patients with adenomyosis submitted or not to endometrial resection. Int, J. Womens Health 2012; 4:175-83.
29. Kataoka S, Yamada H, Hoshi N, Kudo M, Hareyama H, Sakuragi N, Fugimoto S. Cytogenetic analysis of uterine leiomyoma: the size, histopathology and GnRH a response in relation to chromosome karyotype. Eur J Obstet Gyecol Reprod Biol 2003; 110(1):58-62.
30. Nilsson CG et al. Tissue concentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel releasing IUD.Clin.Endocrinol. 1982; 17:529-36.
31. Maia H jr Haddad C, Casoy J et al. Effect of a levonorgestrel releasing intrauterine system insertion on bleeding patterns and endometrial markers in perimenopausal patients. In Menopause State of Art, CIC Edizioni Internazzionali. 2011; 366-68.
32. Crow J. Pathology of uterine fibroids. Baillieres Clin Obstet Gynecol 1998; 12:197-211.
33. Orsini G, Laricchia L, Fanelli M. Low dose combination oral contraceptive use in women with uterine leiomyomas. Minerva Ginecol 2002; 54:253-61.
34. Jensen JT, Speroff L. Health Benefits of Oral Contraceptives. Obstet Gynecol Clinic of North America 2000; 27:705-22.
35. Brosens J, Verhoeven H, Campo R, Gianaroli L, Gordts S, Hazekamp J, Hägglund L, Mardesic T, Varila E, Zech J, Brosens I. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome. Hum Reprod. 2004 Feb; 19(2):352-6.
36. Aghajanova L, Hamilton A, Kwintkiewicz J, Vo KC, Giudice LC. Steroidogenic enzyme and key decidualization marker dysregulation in endometrial stromal cells from women with versus without endometriosis. Biol Reprod. 2009 Jan; 80(1):105-14.
37. Dicker D, Ashkenazi J, Feldberg D, Farhi J, Shalev J, Ben-Rafael Z. The value of repeat hysteroscopic evaluation in patients with failed in vitro fertilization transfer cycles. Fertil Steril. 1992 Oct; 58(4):833-5.
38. Pal L, Niklaus AL, Kim M, Pollack S, Santoro N. Heterogeneity in endometrial expression of aromatase in polyp-bearing uteri. Hum Reprod. 2008 Jan; 23(1):80-4. Epub 2007, Nov 7.
39. Igarashi M, Izuka M, Abe Y, Ibulki Y. Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis in patients with deeply infiltrating endometriosis. Hum Reprod 1998; 13(7):1952-6.
40. Tei C, Mivazaki T et al. Effect of danazol on pregnancy rate in patients with in vitro fertilization-embryo transfer. J. Repro. Med 1998; 43:541-6.
41. Christodoulakos GE, Botsis DS, Lambrinoudaki IV, Papagianni VD, Panoulis CP, Creatsa MG, Alexandrou AP, Augoulea AD, Dendrinos SG, Creatsas GC. A 5-year study on the effect of hormone therapy, tibolone and raloxifene on vaginal bleeding and endometrial thickness. Maturitas. 2006 Mar 20; 53(4):413-23.
42. Perez-Medina T, Bajo-Arenas J, Haya J, Sanfrutos L, Iniesta S, Bueno B, Castelo-Branco C. Tibolone and risk of endometrial polyps: a prospective, comparative study with hormone therapy. Menopause. 2003 Nov-Dec; 10(6):534-7.
43. Christodoulakos GE, Botsis DS, Lambrinoudaki IV, Papagianni VD, Panoulis CP, Creatsa MG, Alexandrou AP, Augoulea AD, Dendrinos SG, Creatsas GC. A 5-year study on the effect of hormone therapy, tibolone and raloxifene on vaginal bleeding and endometrial thickness. Maturitas. 2006 Mar 20; 53(4):413-23.
44. Perez-Medina T, Bajo-Arenas J, Haya J, Sanfrutos L, Iniesta S, Bueno B, Castelo-Branco C. Tibolone and risk of endometrial polyps: a prospective, comparative study with hormone therapy. Menopause. 2003 Nov-Dec; 10(6):534-7.
45. Ginsburg J, Prelevic GM. Cause of vaginal bleeding in postmenopausal women taking tibolone. Maturitas. 1996 May; 24(1-2):107-10.
46. Maia H Jr,, Casoy J, Valente J. Testosterone replacement therapy in menopause. Benefits beyond sexuality. Gynecologic Endocrinol 2009; 25(1):12-20.
47. Maia H Jr., Pimentel K, Silva TM, Freitas LA, Zausner B, Athayde C, Coutinho EM. Aromatase and cox-2 expression in endometrial polyps during the menstrual cycle. Gynecol Endocrinol. 2006 Apr; 22(4):219-24.