Home CopyRight
Grupo Editorial Moreira Jr
Assinaturas Normas de Publicação Busca Avançada Fale Conosco
Contact Us
 

 


Proibida a reprodução
sem autorização expressa
 

 

 


Artigo Original
Estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de duas formulações de cloridrato de donepezila em voluntários sadios de ambos os sexos
Study of relative bioavailability/bioequivalence of two formulations of donepezil hydrochloride in healthy volunteers for both sexes


Eduardo Abib Júnior
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - CEP 13083-970 - Campinas - SP, Brasil. Tel: (19) 3521-7098. Scentryphar Pesquisa Clínica - CEP 13020-420 - Campinas - SP - Brasil. Tel.: (19) 3232-6350. Dermaceive Research Institute - CEP 13041-315 - Campinas - SP - Brasil. Tel.: (19) 2513-1680.
Luciana Fernandes Duarte
Scentryphar Pesquisa Clínica - CEP 13020-420 - Campinas - SP - Brasil. Tel.: (19) 3232-6350. Dermaceive Research Institute - CEP 13041-315 - Campinas - SP - Brasil. Tel.: (19) 2513-1680.
Renata Pereira, Anderson Belli Lemes
Scentryphar Pesquisa Clínica - CEP 13020-420 - Campinas - SP - Brasil. Tel.: (19) 3232-6350.
Douglas Costa Morais, Leila Gonçalves Lima
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. - CEP 07034-0904 - Guarulhos - SP - Brasi. Tel.: (11) 2608-6415.
Daniele Savio, Sérgio Pengo
R&D Labs s.r.l., 21047 Saronno - VA - Itália. Tel (39) 02 9670-0802.
Endereço para correspondência:
Eduardo Abib Júnior
Scentryphar Pesquisa Clínica
Av. Barão de Itapura, 885
CEP 13020-420 - Campinas - SP - Brasil.
Tel: (19) 3232-6350 - Fax: (19) 3231-6715
E-mail: eabib@scentryphar.com

Recebido para publicação em 12/2012.
Aceito em 12/2012.

© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

RBM Jan/Fev 13 V 70 N 1/2

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013010900004

Numeração de páginas na revista impressa: 31 à 35

Resumo


O estudo foi realizado para comparar a biodisponibilidade de duas formulações de cloridrato de donepezila 10 mg comprimido revestido (cloridrato de donepezila do Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A formulação teste e Eranz® da Wyeth Whitehall Ltda. formulação referência, Brasil) em 30 voluntários de ambos os sexos. O estudo foi aberto, aleatorizado, 2-sequências, 2-períodos, cruzado, dose única com 2 tratamentos, nos quais um grupo de voluntários receberam a formulação teste e outro a formulação referência. As amostras de sangue foram obtidas ao longo de um intervalo de 96 horas. As concentrações de donepezila foram determinadas através de espectrometria de massa (UPLC-MS-MS), utilizando loratadina como padrão interno. A partir dos dados obtidos se calcularam os seguintes parâmetros farmacocinéticos: ASC0-t, ASC0-¥ e Cmax. A média geométrica de cloridrato de donepezila/Eranz® 10 mg foi de 99,79 % para ASC0-t, 101,44 % para ASC0-¥ e 91,19% para Cmax. Os intervalos de confiança de 90% foram de 94,91% - 104,9%, 94,12% - 109,31% e 84,03% - 98,97%, respectivamente. Uma vez que os intervalos de confiança de 90% para Cmax e ASC0-t estiveram dentro da faixa de 80%-125% proposta pelo FDA e pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil), conclui-se que a comprimido revestido de cloridrato de donepezila de 10 mg foi bioequivalente ao comprimido revestido de Eranz® de 10 mg e, dessa forma, o produto teste pode ser considerado intercambiável na prática médica.

Introdução

A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência no idoso (após os 65 anos). É uma doença degenerativa que afeta o cérebro, provocando atrofia progressiva das estruturas neurológicas, com início mais frequente na idade avançada. No entanto, existem algumas formas de início precoce da doença que se caracteriza por um declínio rápido das funções cognitivas. Esses casos são mais raros e se observa um acometimento familiar em sucessivas gerações diretamente relacionado a um padrão de transmissão autossômico dominante ligado aos cromossomos 1, 14 e 21 (Seni et al., 1996; Engelhardt et al., 1998, Berchtold et al., 1998; Brookmeyer et al., 1998; Brookmeyer et al., 2007; Tabert et al., 2005; Mölsä et al., 1986; Mölsä et al., 1995).

A doença de Alzheimer não possui uma única causa, sendo provavelmente decorrente de uma combinação de fatores genéticos e ambientais. A idade é o fator de risco mais conhecido na doença de Alzheimer. Outros possíveis fatores de risco têm sido estudados, exemplo: exposição à radiação, trauma craniano, sexo, estilo de vida, estresse, infecções, doenças imunológicas, câncer, colesterol, obesidade, diabetes e tabagismo. O sintoma primário mais comum da doença é a perda de memória para fatos recentes. Com o avançar da doença vão aparecendo outros sintomas como desorientação, ansiedade, agitação, alucinação, desconfiança, alteração da personalidade e do senso crítico, dificuldades com as atividades da vida diária, dificuldade em reconhecer familiares e amigos, dificuldade em tomar decisões, perda em ambientes conhecidos, inapetência, perda de peso, incontinência urinária e fecal, dificuldades com a fala e a comunicação, movimentos e fala repetitiva e distúrbios do sono (Berchtold et al., 1998; Brookmeyer et al., 1998; Brookmeyer et al., 2007; Tabert et al., 2005; Mölsä et al., 1986; Mölsä et al., 1995; Wolozin et al., 2004).

As causas da doença de Alzheimer ainda não estão conhecidas, mas sabe-se que existem relações com certas mudanças degenerativas nas terminações nervosas e nas células cerebrais que interferem nas funções cognitivas. A hipótese mais difundida para o desenvolvimento da doença de Alzheimer propõe que o quadro clínico da doença é causado pela reduzida síntese do neurotransmissor acetilcolina. Muitas das teorias atuais sobre a fisiopatogenia do declínio cognitivo e a manifestação sintomática da doença são relacionadas a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica. A pesquisa indica que a doença está associada a placas amiloides e emaranhados neurofibrilares no cérebro. Os investigadores não sabem se placas amiloides e emaranhados neurofibrilares são prejudiciais ou se são meramente efeitos colaterais do processo de doença que danifica os neurônios e leva aos sintomas da doença (Tiraboschi et al., 2004; Francis et al., 1999; Hardy et al., 1991; Mudher et al., 2002; Nistor et al., 2007; Lott et al., 2005; Polvikoski et al., 1995; Games et al., 1995; Masliah et al., 1996; Hsiao et al., 1996).

Atualmente os inibidores das colinesterases são as principais drogas licenciadas para o tratamento específico da doença de Alzheimer. O cloridrato de donepezila pertence a um grupo de medicamentos designados por inibidores da acetilcolinesterase que exerce sua ação terapêutica incrementando a função colinérgica através do aumento da concentração de acetilcolina inibindo sua metabolização na fenda sináptica. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit colinérgico que ocorre na doença e visa o aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das suas principais enzimas catalíticas (Wilkinson et al., 2003; Steele et al., 1999; Rojas et al., 2001; Sugimoto et al., 2002).

O cloridrato de donepezila é bem absorvido com uma biodisponibilidade oral relativa de 100%. Alcança os picos máximos de concentração plasmática num período que varia 3 a 4 horas. Os dados farmacocinéticos são lineares na faixa de dosagem de 1 a 10 mg. A alimentação não influencia a velocidade ou a quantidade de donepezila absorvido. Liga-se, em aproximamente 96%, às proteínas plasmáticas, principalmente às albuminas e à alfa-glicoproteína ácida. O perfil farmacocinético de donepezila em voluntários saudáveis apresenta meia-vida de eliminação de cerca de 70 horas e depuração aparente média no plasma de 0,13 l/h/kg. É metabolizado principalmente pela isoenzima P-450 CYP-3A4, e em menor extensão por 2D6 (Dooley et al., 2000; Goldsmith et al., 2003; Tiseo et al., 1998; Rogers et al., 1998).

O objetivo deste estudo foi comparar em voluntários saudáveis de ambos os sexos os perfis farmacocinéticos e avaliar a bioequivalência de uma formulação teste de cloridrato de donepezila 10 mg comprimido revestido, fabricado por Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A, Brasil (formulação teste) quando comparado a uma formulação comercial de 10 mg de cloridrato de donepezila (Eranz®) produzida por Wyeth Whitehall Ltda., Brasil (formulação referência).

Métodos

Protocolo do estudo

O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinki e com as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado foi obtido de todos os participantes antes do início do estudo. A etapa clínica do estudo foi realizada em Scentryphar Pesquisa Clínica (na cidade de Campinas, São Paulo, Brasil) e a etapa bioanalítica na R&D Labs (Saronno, VA, Itália).

Voluntários
Foram incluídos neste estudo 30 voluntários saudáveis de ambos os sexos com idades entre 18 e 48 anos (DPM ± média: 7,94 ± 28,70 anos), com alturas entre 152,00 cm e 184,00 cm (DPM ± média: 0,08 ± 167 cm) e que pesavam entre 52,00 kg e 82,00 kg (DPM ± média: 7,74 ± 66,02 kg) e dentro de 15% do peso corporal adequado. Os indivíduos foram considerados elegíveis para participarem deste estudo se eles estivessem em conformidade com todos os critérios de inclusão e exclusão descritos no protocolo.

Após explicar a natureza e a finalidade do estudo todos os voluntários forneceram seus consentimentos informados por escrito para participarem. O protocolo de estudo foi aprovado pela Universidade de Campinas/Unicamp, de acordo com os princípios éticos descritos na Declaração de Helsinki e em conformidade com as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas (BPC) da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) (CPMP/ICH/135/95).

De acordo com o protocolo de estudo, todos os voluntários eram saudáveis. Seu bem-estar foi avaliado através de exame clínico, ECG e pelos seguintes testes laboratoriais: glicose sanguínea, ureia, creatinina, AST, ALT, fosfatase alcalina, Gama GT, bilirrubina total, albumina e proteínas totais, triglicérides, colesterol total, hemoglobina, hematócrito, contagem total e diferencial de células brancas e urina rotina. Todos os indivíduos foram negativos para HIV, HBV (exceto para pesquisa plasmalógica) e HCV. Foi realizado teste de gravidez para todas as mulheres participantes do estudo (b-HCG no sangue).

Medicamentos
A formulação teste utilizada foi o cloridrato de donepezila 10 mg comprimido revestido (número de lote 0903802A) e a formulação de referência foi o Eranz® 10 mg comprimido revestido (número de lote 53949).

Desenho de estudo
O estudo foi realizado objetivando a comparação da biodisponibilidade de duas formulações de cloridrato de donepezila 10 mg comprimido revestido (cloridrato de donepezila do Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A, formulação teste e Eranz® da Wyeth Whitehall Ltda., formulação referência) em jejum. O estudo foi aberto, aleatorizado, 2-sequências, 2-períodos, cruzado, dose única com 2 tratamentos, nos quais um grupo de voluntários recebeu a formulação teste e outro a formulação referência. Durante cada período os voluntários foram hospitalizados e receberam uma refeição noturna normal e após um período de jejum (de pelo menos 10 horas), eles receberam uma dose única de 10 mg de cloridrato de donepezila sob a forma de comprimido revestido de uma das duas formulações; 200 mL de água não gasosa foram dados imediatamente após a administração do medicamento. Todos os voluntários foram mantidos em jejum entre 4 e 5 horas após a administração do medicamento, após este período eles consumiram um almoço padronizado. Entre 07 e 08 horas após a administração da medicação foi servido um lanche da tarde padronizado. Uma refeição noturna padronizada foi fornecida entre 10 e 12 horas após a administração da medicação. Com o objetivo de se manter a padronização dos grupos de tratamento, a dieta (alimentos e líquidos) seguiu um mesmo padrão para todos os voluntários. Todos os alimentos e bebidas servidos durante o 1º período de confinamento apresentavam a mesma quantidade e foram programadas do mesmo modo para o 2º período de confinamento. O consumo de líquidos foi autorizado ad libitum após 2 horas da administração do medicamento, porém evitou-se o consumo de bebidas contendo xantina, incluindo chá, café e bebidas à base de cola. A pressão arterial sistólica e diastólica, a frequência cardíaca e a temperatura foram registradas antes e em horários específicos (relatados no protocolo de estudo) após a administração do medicamento.

As amostras de sangue (8 mL) foram coletadas de uma veia adequada da fossa antecubital antes (pré-dose) e em 01:00, 02:00, 02:30, 03:00, 03:20, 03:40, 04:00, 04:30, 05:00, 05:30, 06:00, 08:00, 10:00, 12:00, 18:00, 24:00, 36:00, 48:00, 72:00, 96:00 horas após a administração de cada comprimido revestido de cloridrato de donepezila de 10 mg.

Análise do medicamento
Após a coleta, por aproximadamente 30 minutos, as amostras de sangue ficaram em repouso. Logo após as amostras foram centrifugadas a 3.000 rpm por 10 minutos a 4°C. Imediatamente após a centrifugação um mínimo de 2,0 mL de plasma foram dispensados em tubos criogênicos. Os tubos das amostras foram congelados a -20oC e foram mantidos nesta temperatura até o momento da análise.

Para evitar variações interensaio, todas as amostras de um mesmo voluntário foram analisadas na mesma corrida analítica.

As concentrações plasmáticas de donepezila foram determinadas por espectrometria de massa, utilizando loratadina como padrão interno (PI). Os analitos foram extraídos do plasma utilizando extração líquido-líquido. O método validado mostrou um limite inferior de quantificação de 0,102 e 51,000 ng/mL e uma linearidade > 0,99.

A coluna analítica utilizada foi a Acquity UPLC® BEH Phenyl, 2,1 x 50 mm, 1,7 mm (Waters). As fases móveis utilizadas foram: Fase A: acetonitrila - metanol - água (10:20:70 v/v), Fase B: acetonitrila - metanol - água (30:50:20 v/v) ambas contendo 0,1% de amônia e 0,2% de ácido fórmico.

Análise farmacocinética e análise estatística
A constante de eliminação (Ke) foi estimada através de regressão linear dos pontos descrevendo a fase de eliminação em um gráfico log-linear, utilizando o software SAS® Institute (Versão 9.2). A meia-vida de eliminação (T1/2) foi obtida a partir desta constante (T1/2 = ln (2)/Ke). A concentração plasmática máxima observada (Cmax) e o tempo necessário para alcançar esta concentração (Tmax) foram obtidos diretamente a partir das curvas. As áreas sob a curva de concentração plasmática de donepezila versus tempo de 0 a 96 horas (ASC0-12h) foram calculadas aplicando-se a regra dos trapézios. A extrapolação destas áreas para infinito (ASC0-¥) foi realizada através da adição do valor de C12/Ke ao AUC0-12h calculado (onde C12 = concentração plasmática calculada a partir de uma equação de regressão log-linear obtida para a estimativa de Ke de 96 horas após a dose).

A bioequivalência entre ambas as formulações foi avaliada através dos cálculos individuais das razões de Cmax, ASC0-96h, ASC0-¥ e Cmax/ASC0-96h (teste/referência) juntamente com suas médias e intervalos de confiança (IC) de 90% após a transformação logarítmica dos dados. A inclusão do IC de 90% para a razão no intervalo de 80% a 125% foi analisada através de métodos paramétricos (SAS® Institute Versão 9.2) e não paramétricos (ANOVA).

Resultados

Análise de tolerabilidade

O cloridrato de donepezila foi bem tolerado na dose administrada. Todos os parâmetros bioquímicos não demonstraram nenhuma alteração clinicamente relevante. Nenhum evento adverso sério relacionado à droga em estudo foi reportado ou observado.

Análise farmacocinética e estatística
A média (± DP) dos perfis das concentrações versus tempo das duas formulações, apresentado na Figura 1, foram semelhantes e sobrepostas.

As medidas centrais e de dispersão para todos os parâmetros farmacocinéticos de ambas as formulações são mostradas nas Tabelas 1 e 2. A partir disso, obteve-se o valor médio de Cmax de 24,98 (± 5,15) ng/mL para o produto referência e 23,19 (± 5,46) ng/mL para o produto teste. Para Tmax (h) se observou que os valores médios eram semelhantes tanto para o produto referência quanto para o teste (2,00h). Os valores médios de ASC0-96 encontrados foram de 575,23 (± 131,94) ng.h/mL para o produto referência e 573,05 (± 125,03) ng.h/mL para o produto teste. Obteve-se uma ASC0-¥ média de 757,14 (± 223,28) ng.h/mL e 773,96 (± 253,04) ng.h/mL para o produto referência e para o produto teste, respectivamente.

A Tabela 3 apresenta as razões e os respectivos intervalos de confiança para a análise da bioequivalência.


Figura 1 - Curva média da concentração plasmática versus tempo do cloridrato de donepezila 96 horas após a administração oral da formulação teste e referência.







Discussão

O envelhecimento da população é uma realidade que requer ações nas áreas social, econômica, familiar e a saúde pública, principalmente pelo aumento das doenças crônicas degenerativas. A doença de Alzheimer é o tipo de demência mais comum em pessoas de idade avançada. Uma das estratégias terapêuticas destinadas ao melhoramento das manifestações clínicas da doença é aumentar a neurotransmissão colinérgica em partes relevantes do cérebro através da utilização de donepezila, um dos inibidores de colinesterase. Muitos ensaios clínicos têm demonstrado que os inibidores da colinesterase beneficiam os pacientes com a doença, reduzindo os sintomas cognitivos, funcionais e comportamentais em longo prazo, diminuindo a dependência e a necessidade de cuidados. Devido às suas características de maior ação seletiva, boa tolerabilidade e facilidade de administração, além da eficácia terapêutica, o cloridrato de donepezila é considerado um tratamento de primeira linha para a doença de Alzheimer leve a moderada (Sugimoto et al., 2002; Wilkinson et al., 2004; Jackson et al., 2004; Moraes et al., 2008).

Um método simples foi desenvolvido para realizar a determinação quantitativa do cloridrato de donepezila. O método desenvolvido foi validado obedecendo a exatidão, linearidade, precisão e robustez requeridas em métodos bioanalíticos. O tempo de corrida foi o suficiente para a análise de rotina e utilização comercial em estudos farmacocinéticos. Não se encontrou nenhuma interferência de componentes endógenos do plasma ou de outras fontes. O método desenvolvido para plasma humano se comprovou útil para a investigação das características farmacocinéticas no estudo do cloridrato de donepezila.

A biodisponibilidade de uma forma farmacêutica refere-se à extensão e velocidade de absorção do princípio ativo. Duas formas farmacêuticas são consideradas bioequivalentes quando não há diferenças significativas em relação à sua biodisponibilidade. Neste estudo duas formulações de cloridrato de donepezila foram avaliadas. A razão média dos parâmetros de Cmax e ASC0-t e dos intervalos de confiança de 90% dos medicamentos foi calculada para se determinar a bioequivalência. As ASC0-t médias para as formulações teste e referência foram 573,05 ng.h/mL e 575,23 ng.h/mL, para ASC0-¥ foram 773,96 ng.h/mL e 757,14 ng.h/mL e para Cmax foram 23,19 ng/mL e 24,98 ng/mL, respectivamente. As razões foram de 99,79% para ASC0-t, 101,44% para ASC0-¥ e 91,19 % para Cmax. Os intervalos de confiança de 90% foram 94,91% - 104,9% para ASC0-t, 94,12% - 109,31% para ASC0-¥ e 84,03% - 98,97% para Cmax.

A ASC0-t e ASC0-¥ são ambas reconhecidas como medidas não contaminadas pela extensão da absorção. Este estudo demonstrou que o IC de 90% de ASC0-t e ASC0-¥ (após transformação logarítmica dos valores individuais) foram incluídos dentro da faixa de bioequivalência (80%-125%), dessa forma, as duas formulações de cloridrato de donepezila são equivalentes para a extensão da absorção. A comparação estatística de Cmax, ASC0-t e ASC0-¥ indica claramente que não existe uma diferença significante entre as duas formulações de comprimido revestido de cloridrato de donepezila de 10 mg. Os intervalos de confiança de 90% para a relação média (T/R) de Cmax e AUC0-t estão completamente dentro da faixa de aceitação do FDA (EUA) e ANVISA. Com base nos resultados farmacocinéticos e estatísticos deste estudo, podemos concluir que o cloridrato de donepezila comprimido revestido de 10 mg (Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A, Brasil) é bioequivalente ao Eranz® comprimido revestido de 10 mg (Wyeth Whitehall Ltda., Brasil), tanto em relação à velocidade quanto à extensão da absorção e que, portanto, o produto testado pode ser considerado intercambiável na prática médica.

Agradecimentos

Este trabalho de pesquisa é cientificamente apoiado por Scentryphar Pesquisa Clínica, Brasil.




Bibliografia
1. Seni L. Genética molecular de la enfermidad de Alzheimer. Psiq Biol 1996; 4:35-50.
2. Engelhardt E et al. Quantas demências degenerativas? Doença de Alzheimer e outras demências: considerações diagnósticas. Inform Psiq 1998; 17:10-20.
3. Berchtold NC, Cotman CW. Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1998; 19:173-189.
4. Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Projections of Alzheimer’s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset. American Journal of Public Health 1998; 88:1337-1342.
5. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi MH. Waldemar G. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur J Neurol 2007; 14:1-26.
6. Tabert MH, Liu X, Doty RL, Serby M, Zamora D, Pelton GH, Marder K, Albers MW, Stern Y, Devanand DP. A 10-item smell identification scale related to risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2005; 58:155-160.
7. Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK. Survival and cause of death in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. Acta Neurol Scand 1986; 74:103-107.
8. Mölsä PK, Marttila RJ, Rinne UK. Long-term survival and predictors of mortality in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. Acta Neurol Scand 1995; 91:159-164.
9. Wolozin B. Cholesterol statins and dementia. Curr Opin Lipidol 2004; 15:667-672.
10. Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD. Neurology 2004; 62:1984-1989.
11. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1999; 66:137-147.
12. Hardy J, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 1991; 12:383-388.
13. Mudher A, Lovestone S. Alzheimer’s disease-do tauists and baptists finally shake hands. Trends Neurosci 2002; 25:22-26.
14. Nistor M. Alpha- and beta-secretase activity as a function of age and beta-amyloid in Down syndrome and normal brain. Neurobiol Aging 2007; 28:1493-1506.
15. Lott IT, Head E. Alzheimer disease and Down syndrome: factors in pathogenesis. Neurobiol Aging 2005; 26:383-389.
16. Polvikoski T. Apolipoprotein E. Dementia, and cortical deposition of beta-amyloid protein. N Engl J Med 1995; 333:1242-1247.
17. Games D. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein. Nature 1995; 373:523-527.
18. Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D. Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer’s disease. J Neurosci 1996; 16:5795-5811.
19. Hsiao K. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science 1996; 274:99-102.
20. Wilkinson D, Doody R, R Helme, et al. Donepezil na demência vascular: Arandomized, placebo-controlled study. Neurology 2003; 61:479-486.
21. Steele LS, Glazier RH. Is Donepezil effective for treating Alzheimer’s disease? Can Fam Physician 1999; 45:917-919.
22. Rojas FCH. Successful use of Donepezil for the treatment of dementia with Lewy bodies. Ann Pharmacother 2001; 35:202-205.
23. Sugimoto H, Ogura H, Arai Y, Iimura Y, Yamanishi Y. Research and Development of Donepezil Hydrochloride, a New Type of Acetylcholinesterase Inhibitor. The Japanese Journal of Pharmacology 2002; 89:7-20.
24. Dooley M, Lamb HM. Donepezil a Review of its Use in Alzheimer’s Disease. Drugs & Aging. 2000 March; 16: 199-226.
25. Goldsmith DR, Scott LJ. Donepezil - In Vascular Dementia. Drugs & Aging 2003; 20:1127-1136.
26. Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT. Metabolism and elimination of 14C-donepezil in healthy volunteers: a single-dose study. Br J Clin Pharmacol 1998; 46:19-24.
27. Rogers SL, Cooper NM, Sukovaty R, Pederson JE, Lee JN, Friedhoff LT. Pharmacokinetic and pharmaco