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Destaque do Mês
Lítio A caminho da prevenção da doença de Alzheimer
Branca Ferrari
Jornalista
Ago 11 V 68 Especial Neuropsiquiatria 6

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642011014300002

Numeração de páginas na revista impressa: 4 à 7

Uma pesquisa realizada no Laboratório de Neurociências LIM 27, do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, sob a coordenação dos psiquiatras Orestes Forlenza e Wagner Gattaz, mostrou resultados encorajadores sobre o uso de lítio na doença de Alzheimer. Dados desta pesquisa, recentemente divulgados, indicam ter o lítio atuado na interrupção do processo de declínio mental dos pacientes, comprovando seu potencial na prevenção da demência.
Para o estudo foram recrutadas 80 pessoas com idade acima de 60 anos e com Comprometimento Cognitivo Leve, condição que pode resultar na doença de Alzheimer no período de um a cinco anos depois da manifestação dos primeiros sinais de perda de memória. Dessas pessoas, 45 foram selecionadas e 42 concluíram um ano de estudo. As 42 pessoas foram divididas em dois grupos. Um deles, 21 indivíduos, recebeu baixa dosagem de lítio diariamente durante um ano. O outro, 21 indivíduos, recebeu placebo. Neste período, todos os participantes foram submetidos a testes de memória e atenção e tiveram analisadas amostras de concentração da proteína Tau no líquor. Após um ano, o grupo que tomou lítio, diariamente, apresentou preservação da capacidade cognitiva inicial, comparado ao grupo que recebeu placebo, que apresentou um declínio progressivo.

Na opinião do psiquiatra Orestes Forlenza, o estudo confirma a idéia de que administrar lítio a pessoas em risco de desenvolver a doença de Alzheimer pode proteger e diminuir a progressão da perda de memória, evitando sua evolução para a demência. "Embora nosso estudo compreenda amostra relativamente pequena, diz, acreditamos que os resultados promissores obtidos apontam para a necessidade de prosseguir as pesquisas, abrangendo maior número de participantes".
A importância deste estudo pode ser avaliada ao se analisar o crescimento da população de idosos no Brasil. Segundo dados do IBGE, entre 1998-2008 a proporção de idosos na população em geral cresceu de 8,8% para 11,1%, chegando a 21 milhões de pessoas com mais de 60 anos, com destaque para a população feminina. Há em média 100 mulheres acima desta faixa etária para 81 homens. Os dados do IBGE indicam, também, que 62,4% dos idosos brasileiros são chefes de família, responsáveis por seus domicílios, com idades variando em torno de 68 anos entre os homens e 70 anos entre as mulheres. A maioria deles vive em grandes centros urbanos com maior concentração nas cidades do Rio de Janeiro, Porto Alegre, Recife, São Paulo.

Se analisarmos outros dados que envolvem a incidência da doença de Alzheimer no país, seu mérito se amplia. Atualmente, 1 milhão e 200 mil brasileiros acima de 60 anos estão com doença de Alzheimer, dependendo basicamente de cuidados diuturnos da família. Por se tratar de doença que atinge quase que exclusivamente idosos, o Brasil ainda não conta com planos específicos para enfrentar esta questão. Até agora era visto como um país de população predominantemente jovem. Só recentemente percebeu-se que este quadro está mudando. Projeções estatísticas sobre a expectativa de vida no país apontam para uma idade de 81 anos em 2050.

Tudo isto permite avaliar o impacto social que teria um tratamento para prevenção da demência. Estudos como o realizado no Laboratório de Neurociências LIM 27, do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, torna mais próxima essa possibilidade.

Busca incessante

Em entrevista à Revista Brasileira de Medicina - Neuropsiquiatria, o psiquiatra Orestes Forlenza historiou a trajetória dos seus estudos com lítio até chegar aos resultados atuais. Foi um processo cuidadoso e progressivo, comprovando a oportunidade desta escolha em um país que caminha a passos largos para o envelhecimento de sua população. A seguir seus comentários.

Sobre a Doença de Alzheimer

"Existem duas teorias prevalentes sobre as causas da Doença de Alzheimer. Uma delas é o excesso da produção do peptídeo beta-amilóide, um peptídeo que é originado pela clivagem de uma proteína presente no cérebro chamada Proteína Precursora do Amilóide (PPA). Onde ocorre essa clivagem anormal gera-se um acúmulo de fragmentos do peptídeo beta-amilóide (placas senis) que leva à perda neuronal, ou à neurodegeneração na doença de Alzheimer.

Outro mecanismo que leva à doença tem a ver com um outro processo que causa a desestabilização do citoesqueleto neuronal, ou seja, danifica a estrutura do neurônio. Este processo envolve outra proteína muito expressa nos neurônios, chamada proteína Tau. Quando a proteína Tau se encontra no estado hiperfosforilado ocorre uma perda de estabilidade do citoesqueleto, causando sua disfunção e morte. A proteína Tau em estado hiperfosforilado é a principal componente dos emaranhados neurofibrilares na doença.

Além das placas senis, os emaranhados neurofibrilares são marcadores histopatológicos da doença, fato conhecido desde a época de Alzheimer por meio de estudos anatomopatológicos. O diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer é dado pela comprovação no cérebro do paciente que morre.

Existem formulações probabilísticas que permitem definir a doença como provável ou possível em vida, através de critérios clínicos. O grau de certeza deste diagnóstico pode ser aumentado por meio da pesquisa de biomarcadores. Nos últimos 10 anos tecnologias de identificação de indícios do amilóide e da proteína Tau em fluídos corporais como o líquido cefalorraquideano (líquor) ou por imagens PET (Tomografia por Emissão de Pósitrons) tornaram possível determinar, in vivo, indícios do beta-amilóide e da proteína Tau. O método PET utiliza traçadores radioativos que tem afinidade molecular pelo peptídeo beta-amilóide que se encontra depositado no cérebro dos pacientes, indicando a sua presença em estágios iniciais da doença de Alzheimer. Já o exame do líquor permite determinar as concentrações do peptídeo beta-amilóide e da proteína Tau diretamente no líquido que banha o sistema nervoso central. Estas informações são importantes porque refletem a presença do processo patológico da doença de Alzheimer em pessoas vivas - o que, de outra maneira, só seria possível detectar por meio do exame anatomopatológico (isto é, post-mortem)."

Sobre o Lítio

"O lítio, entre outras funções, inibe a enzima principal envolvida na fosforilação da proteína Tau. É a enzima GSK 3-Beta (Glicogênio sintase-quinase 3). Esta enzima também participa do processo de regulação da clivagem da Proteína Precursora do Amilóide (PPA). Então, tem dupla ação nas cascatas patogênicas. Por isso, decidimos estudar mais profundamente e iniciar uma pesquisa.

Em experimentos prévios realizados no Laboratório de Neurociências do IPq, utilizando um modelo in vitro baseado em culturas neuronais, mostramos que a inibição dessa enzima pelo lítio impedia a fosforilação da proteína Tau. Era conhecido o fato de que o lítio é um potente inibidor dessa enzima. Investigamos em seguida se pessoas que tomavam lítio cronicamente ao longo da vida apresentavam menos demência em idades avançadas. Este trabalho foi a tese de doutorado de uma aluna do Prof. Gattaz, a Dra. Paula Nunes, psiquiatra. E comprovamos isso clinicamente. Foi o primeiro estudo clínico a mostrar que pessoas que usaram o lítio ao longo da vida tiveram menos demência e doença de Alzheimer.

Estudo semelhante foi feito depois na Dinamarca, com outro modelo, até muito elegante, por Lars Kessing, que chegou às mesmas conclusões que havíamos chegado. Ou seja, de fato, aqueles que tomaram lítio ao longo da vida apresentaram menos demência."

Sobre a Pesquisa

"Com base nos dados disponíveis e nos dados pré-clínicos sobre lítio e neuroproteção já havia sustentação para uma hipótese a de que, se ministrássemos lítio a pessoas com alto risco de doença de Alzheimer, poderíamos protegê-las desse desfecho. Decidimos comprovar.

Resolvemos, então, que a melhor forma seria tratar indivíduos com Comprometimento Cognitivo Leve - CCL. Optamos por este modelo e decidimos fazer um estudo duplo-cego controlado por placebo. Os dois grupos selecionados receberam em algum momento o mesmo tratamento de treino de memória, um tratamento que se pode prescrever para quem tem queixas de memória e não tem doença de Alzheimer. Mas, a um dos dois grupos foi ministrado lítio, em dosagens de 150 a 600 mg, sempre definidas pela concentração de lítio no sangue (litemia). O outro grupo recebeu placebo.

Acompanhamos esses indivíduos por um longo período. O estudo, recentemente publicado no Brittish Journal of Psychiatry, mostra os resultados de um ano de seguimento. Estamos já com três anos de estudo completados e o quarto a ser completado em dezembro. Neste primeiro desfecho de um ano mostramos que aqueles que tomaram lítio tiveram uma atenuação das perdas cognitivas, comparado ao grupo que recebeu placebo. Obtivemos assim um bom desfecho clínico, esperado por se tratar de indivíduos com condição pré-demencial.

Além disso, obtivemos um desfecho biológico. Houve uma atenuação do processo patogênico, o que pôde ser evidenciado pela diminuição da concentração da proteína Tau fosforilada no líquor. Podemos considerar isto como um evento biologicamente importante.

Acompanhamos, também, o desfecho de segurança. Em mais de 3 anos de estudo nenhum paciente teve prejuízos pelo uso do lítio nas doses que utilizamos. Elas se mostraram doses seguras. Como trabalhamos com idosos optamos pelo uso de dosagens baixas, mas suficientes para inibir a enzima. Com doses baixas os pacientes apresentaram tolerabilidade melhor, tornando o tratamento mais seguro. Tanto que tivemos uma taxa de 91% de pacientes que permaneceram no estudo. Uma taxa excepcional.

Por enquanto temos a evidência de um estudo metodologicamente consistente, o primeiro estudo, realizado em âmbito mundial, com este foco, com este formato. Achamos, porém, que precisa ser replicado em outros centros em casuísticas maiores.

O que fizemos foi dar uma comprovação clínica de que o lítio apresenta propriedades neuroprotetoras, atenua a progressão da perda cognitiva na Doença de Alzheimer e modifica a patogenia. Se isto for comprovado por outras pesquisas poderemos dizer que o lítio, um medicamento barato e disponível, tem potencial para a prevenção da doença de Alzheimer. É claro que ainda é cedo para indicar o uso de lítio com esta finalidade. Para que o médico possa prescrever lítio para pacientes com queixas de memória, tendo como objetivo a prevenção da doença de Alzheimer, ainda são necessários estudos adicionais, ou seja, mais alguns anos de pesquisa."